蔡曉婧，張華

（山東中醫(yī)藥大學藥學院，濟南250355）

中藥自微乳化釋藥系統(tǒng)的研究進展

蔡曉婧＊，張華#

（山東中醫(yī)藥大學藥學院，濟南250355）

目的：為進一步深入開展中藥自微乳化釋藥系統(tǒng)（SMEDDS）的研究提供參考。方法：以“自微乳化釋藥系統(tǒng)”“中藥成分”“制劑”“應用”等為

，組合查詢2008年1月－2017年5月在中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻，對SMEDDS處方設計要點及其自身特點、SMEDDS在中藥中的應用研究、中藥自微乳研究中存在的問題等方面進行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻306篇，其中有效文獻22篇。在設計SMEDDS處方時應注意篩選出最優(yōu)處方。SMEDDS具有體內(nèi)自微乳化、改善藥物的生物利用度、增加脂溶性藥物經(jīng)淋巴途徑的吸收等特點。SMEDDS在葫蘆素、穿心蓮內(nèi)酯、姜黃素、銀杏葉總黃酮、水飛薊賓、山楂葉總黃酮、葛根素、丹參酮、苦參堿、夏天無總堿、牡丹酚、β-欖香烯、川芎油等中藥成分中均有應用。目前所報道的中藥自微乳都是中藥成分，不能反映中藥的全部成分組成及原有功效；對中藥SMEDDS的研究主要集中在處方的優(yōu)化、篩選與體外釋藥的研究，而對于增強SMEDDS在體內(nèi)吸收和生物利用度等問題的研究相對較少。

自微乳化釋藥系統(tǒng)；中藥成分；制劑；應用

中藥的有效性已被并且正在被數(shù)以億萬計的病患無數(shù)次地證明著。口服給藥是中藥制劑最常見的給藥途徑，但是許多中藥制劑中的有效成分因口服吸收較差、生物利用度低，影響了其臨床藥效的發(fā)揮。因此，如何在深入研究中藥有效成分口服吸收機制的基礎上，針對性地選擇適宜的制劑技術(shù)，提高中藥制劑口服生物利用度是當前中藥藥劑學研究的首要任務。自微乳化釋藥系統(tǒng)（Self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS）[1]作為一種新的給藥形式，是由藥物和油相、表面活性劑、助乳化劑形成的液體劑型或固體劑型[2]。SMEDDS不僅可增加難溶性藥物在水中的溶解度，改善藥物的口服吸收，提高藥物的生物利用度，還可降低藥物的刺激性與毒副作用[3-4]。筆者以“自微乳化釋藥系統(tǒng)”“中藥成分”“制劑”“應用”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2008年1月－2017年5月在中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻306篇，其中有效文獻22篇?，F(xiàn)對SMEDDS處方設計中需要注意的問題及其自身特點、SMEDDS在中藥中的應用研究、中藥自微乳研究中存在的問題等方面進行綜述，以期為進一步深入開展中藥SMEDDS研究提供參考。

1 SMEDDS處方設計要點及其自身特點

SMEDDS的處方組成基本包括油相、表面活性劑、助乳化劑和藥物等。助乳化劑可調(diào)節(jié)乳化劑的親水疏水平衡值，并與乳化劑形成復合界面膜，從而形成穩(wěn)定性的微乳[5]。不同的藥物對SMEDDS的影響是不一樣的，這取決于藥物/自乳化系統(tǒng)的物理化學相容性。這一點可通過改變油相與表面活性劑、助乳化劑的比例和進行優(yōu)化來解決，因此，篩選出最優(yōu)處方極其重要。在選定油相、表面活性劑和助乳化劑后，通常采用藥物的溶解度試驗和偽三元相圖進行處方優(yōu)化，以確定自微乳區(qū)域和最佳比例[6]。通過觀察三相圖發(fā)現(xiàn)，黏度與乳化時間、表面活性劑的比例成正比，而與助乳化劑的量成反比。另外，藥物的極性也影響自微乳的形成，疏水性較強的藥物對SMEDDS的影響較小。

SMEDDS基本特征是在胃腸道內(nèi)或在環(huán)境溫度（一般指體溫37℃）及溫和攪拌的條件下能自發(fā)形成水包油（O/W）型微乳，藥物被包裹成細小油滴并快速分布于整個胃腸道。其應用特點可總結(jié)為：（1）體內(nèi)自微乳化。釋藥后在體液中可自發(fā)形成性能良好的O/W型微乳，藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中形成粒徑為1～40 μm的微小球狀實體，易滲透進入血液循環(huán)。（2）改善藥物的生物利用度。制成SMEDDS后，藥物在胃腸道內(nèi)的溶出、吸收增加，從而改善疏水性或脂溶性藥物的口服生物利用度[7]。（3）增加脂溶性藥物經(jīng)淋巴途徑的吸收。（4）提高藥物穩(wěn)定性，掩蓋不良氣味，毒副作用少。SMEDDS自發(fā)形成微小乳滴，增強了藥物在胃腸的吸收，且避免在水中不穩(wěn)定性藥物的水解和一些藥物對胃腸道的刺激[8]。（5）SMEDDS具有劑量準確、服用方便、制備簡單、性質(zhì)穩(wěn)定、適合于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點。

2 SMEDDS在中藥中的應用研究

2.1 SMEDDS在含萜類成分中藥中的應用

葫蘆素是從自甜瓜蒂提取的四環(huán)三萜類化合物，主要藥理作用是輔助治療慢性肝炎和原發(fā)性肝癌。葫蘆素水溶性差而導致生物利用度不佳，而生物利用度低是藥理活性物質(zhì)不能成為治療藥物的主要原因。將葫蘆素B制成自微乳化注射劑[9]，提高了藥物的溶解度。

穿心蓮內(nèi)酯具有祛熱解毒、消炎止痛之功效。但由于穿心蓮內(nèi)酯在水中的溶解度極小，導致其常規(guī)制劑的口服吸收效果差、生物利用度低，臨床應用受到很大的限制。劉丹霞等[10]制備了穿心蓮內(nèi)酯-SMEDDS，以粒徑、Zeta電位和自微乳化時間為指標，通過溶解度試驗、相容性試驗、三相圖的繪制及星點設計-效應面法進行優(yōu)化。對優(yōu)化的穿心蓮內(nèi)酯-SMEDDS的理化性質(zhì)和體外溶出度進行測定，結(jié)果顯示，穿心蓮內(nèi)酯-SMEDDS的1 h累積溶出度為市售滴丸的2.14倍。這表明所制備的穿心蓮內(nèi)酯-SMEDDS可顯著提高穿心蓮內(nèi)酯的體外溶出度，提高其口服生物利用度。

姜黃素具有廣泛的預防和治療腫瘤的作用，但水溶性差。藍苑元等[11]研制了姜黃素-SMEDDS，并用溶解性試驗、初步篩選試驗和偽三元相圖法進行姜黃素-SMEDDS制備工藝研究。通過評價自微乳化效果和乳滴粒徑大小，繪制出姜黃素-SMEDDS的成乳區(qū)域。制得的姜黃素-SMEDDS乳化效果良好，且在弱堿性條件下其穩(wěn)定性大大提高，體內(nèi)吸收和利用度也較高。

2.2 SMEDDS在含黃酮類成分中藥中的應用

總黃酮是銀杏葉中主要的活性成分之一，以脂溶性成分為主，對循環(huán)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)均具有很好的保護作用。但銀杏葉口服固體制劑普通存在的溶出速率慢、起效慢等缺點，會降低患者用藥依從性。肖璐等[12]采用溶解度法和偽三元相圖法篩選確定銀杏葉總黃酮-SMEDDS處方。制備的銀杏葉總黃酮-SMEDDS崩解時間為（9.94±0.26）s，體外釋放度在5 min時即可達到（70.98±0.31）%，顯著快于市售片。

水飛薊素已成為世界性的保肝藥，療效確切，以其為主藥的制劑被廣泛應用。而水飛薊賓是水飛薊素類黃酮混合物中含量最多、活性最高、藥理作用最強的成分。但水飛薊賓難溶于水，口服后生物利用度低，影響了其臨床療效。丁沐淦等[13]研制水飛薊賓-SMEDDS。通過大鼠體內(nèi)藥動學實驗表明，水飛薊賓-SMEDDS平均粒徑小，cmax和AUC均高于自制水飛薊賓顆粒，顯著提高了有效成分的生物利用度。

山楂葉總黃酮主要用于防治心血管疾病。有關(guān)研究顯示，山楂葉總黃酮-SMEDDS的平均粒徑小、自乳化時間短，溶出程度和速率明顯高于市售益心酮片[14]。

2.3 SMEDDS在含其他類成分中藥中的應用

葛根素是中藥葛根中治療心腦血管類疾病的有效成分。由于葛根素水中溶解度非常低、口服吸收差，從而達不到藥效。陳小新等[15]通過溶解度試驗、油與表面活性劑的配伍試驗以及偽三元相圖的繪制，篩選了適宜的葛根素-SMEDDS處方。制備的葛根素-SMEDDS粒徑變小，自微乳化時間明顯縮短，室溫下不易發(fā)生成分的質(zhì)變，相對穩(wěn)定。

丹參酮中的丹參酮ⅡA是從唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根和根莖中提取的脂溶性有效成分，具有多種生物活性，如抗菌、抗氧化、擴張冠狀動脈等。尤其在抗腫瘤方面，丹參酮備受關(guān)注。但由于丹參酮ⅡA在水中溶解度低、在胃腸道中不被吸收，較難開發(fā)適宜的臨床劑型，而影響其應用。熊陽等[16]利用偽三元相圖考察藥物與不同乳化劑、油相形成乳劑的能力和區(qū)域，確定丹參酮ⅡA-SMEDDS的適宜處方。制備的丹參酮ⅡA-SMEDDS具備良好的自乳化性能，促進了丹參酮ⅡA的溶出，顯著提高了其生物利用度。

苦參堿是豆科植物苦參中主要的四環(huán)喹嗪啶類生物堿之一。近年來學者研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿有多種藥理作用，如抗肝纖維化、抗心律失常、抗腫瘤等。苦參堿t1/2較短，難溶于水，且溶解度隨著溫度的升高而降低。李洪松等[17]通過溶解度試驗、偽三元相圖篩選出苦參堿-SMEDDS最佳處方。制備的苦參堿-SMEDDS為澄明液體，流動性、穩(wěn)定性好，遇水形成O/W型微乳，平均粒徑、平均載藥量相比于普通片劑、膠囊等劑型均有溶出速率快、吸收強、生物利用度高等顯著優(yōu)勢。

夏天無為罌粟科植物伏生紫堇[Corydalis decumbens（Thunb.）Pers.]的干燥塊莖，具有活血祛瘀作用，其主要藥效成分原阿片堿的水溶性和溶出度均差，使其生物利用度低。馬宏達[18]制備的夏天無總堿-SMEDDS，使其中的原阿片堿溶出度明顯高于市售的夏天無總堿片劑。此外，對腸吸收的研究結(jié)果也顯示夏天無總堿-SMEDDS能促進原阿片堿在各腸段的充分吸收，提高了其生物利用度。

牡丹酚是中藥牡丹皮中的主要活性成分，有止痛、抗炎的作用，臨床上用于治療濕疹、過敏等疾病。而冰片有開竅醒神、清熱止痛的功效，臨床上常作為開竅藥和佐使藥。呂鳳芹等[19]制備了牡丹酚和冰片混合物的SMEDDS，通過測定溶解度、三元相圖法和單純形網(wǎng)格法篩選和優(yōu)化其處方。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丹冰SMEDDS形成的微乳區(qū)域大、微乳液粒徑小。自微乳劑能改善藥物的溶解性和溶出效果，大大提高藥物的生物利用度，為中藥醒鼻方的制劑開發(fā)奠定了基礎，也為丹皮酚相關(guān)制劑的研發(fā)提供了參考。

β-欖香烯屬于揮發(fā)油類，脂溶性大，對血管有較大刺激性。王超等[20]通過溶解度試驗、偽三元相圖確定油相、乳化劑和助乳化劑以及自微乳區(qū)的面積、被測粒徑的大小和載藥量，篩選出最優(yōu)處方。制備的含皂苷的β-欖香烯自微乳，與普通的欖香烯劑型相比，口服后乳化吸收好，生物利用度高。結(jié)果顯示，含皂苷的β-欖香烯自微乳制備工藝合理，解決了臨床應用其注射劑時對血管和組織有刺激以及用藥時出現(xiàn)疼痛、發(fā)熱等問題，提高了口服生物利用度。

具有解痙、鎮(zhèn)痛作用的川芎油穩(wěn)定性差，因而影響了其臨床使用。通過制備川芎油-SMEDDS，以藁本內(nèi)酯[21]為指標，體外溶出結(jié)果顯示藥物的溶出度可達80%，光照和高溫條件下穩(wěn)定性良好。

3 中藥自微乳研究中存在的問題

由于中藥SMEDDS的研究尚處于起步階段，仍有不少問題和難點需要解決[22]。筆者將其歸納為以下幾方面：（1）從中藥的整體性方面，目前所報道的中藥自微乳都是中藥成分，不能反映中藥的全部成分組成及原有功效，這對中藥整體藥效的發(fā)揮是不利的。（2）自微乳的載藥量問題。因為中藥粗提物出膏率高，而自微乳的載藥量小，加之輔料的占比大，復雜的成分組成對乳化劑和助乳化劑的要求高。（3）藥物穩(wěn)定性問題。由于穩(wěn)定性差的藥物在高濃度表面活性劑下會引發(fā)胃腸毒性，對胃腸道黏膜的刺激會使得潛在有胃腸道疾病的人群病情加劇，甚至引發(fā)更嚴重的胃腸出血、破裂等，降低臨床效果。（4）處方篩選較為復雜，增加了自微乳的研究難度和推廣使用。

4 結(jié)語

綜上所述，在設計SMEDDS處方時應注意篩選出最優(yōu)處方。SMEDDS具有體內(nèi)自微乳化、改善藥物的生物利用度、增加脂溶性藥物經(jīng)淋巴途徑的吸收等特點。SMEDDS在葫蘆素、穿心蓮內(nèi)酯、姜黃素、銀杏葉總黃酮、水飛薊賓、山楂葉總黃酮、葛根素、丹參酮、苦參堿、夏天無總堿、牡丹酚、β-欖香烯、川芎油等中藥成分中均有應用。目前所報道的中藥自微乳都是中藥成分，不能反映中藥的全部成分組成及原有功效；對中藥SMEDDS的研究主要集中在處方的優(yōu)化、篩選與體外釋藥的研究，而對于增強SMEDDS在體內(nèi)吸收和生物利用度等問題的研究相對較少。

[1] 張曉峰，韋瑋，陸皞?cè)唬?自微乳化釋藥系統(tǒng)（SMEDDS）的研究進展[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2009，24（5）：261-264.

[2] 楊麗雄.自微乳化釋藥系統(tǒng)在藥物制劑中的應用[J].海峽藥學，2011，23（12）：5-7.

[3] 毛厭草，謝新，黃秋霜.SMEDDS在中藥制劑中的應用研究進展[J].中醫(yī)藥導報，2010，16（1）：88-89.

[4] 何琳，廖巍，盧秀霞，等.吲哚美辛自微乳腸溶膠囊的處方設計及體外溶出度評價[J].廣東藥學院學報，2013，29（4）：351-356.

[5] 姜萍，曲志娜，張鑫鑫，等.自微乳化釋藥系統(tǒng)的研究進展[J].中國動物檢疫，2011，28（11）：66-68.

[6] 董文雪，何軍，楊亞妮.自微乳釋藥系統(tǒng)研究進展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2011，42（12）：948-954.

[7] 李蔚，王春洪.自微乳及其在中藥制劑中的應用[J].中國藥業(yè)，2012，21（6）：94-96.

[8] 王傳邦，劉亭亭，牟麗秋，等.新型微乳載藥系統(tǒng)的研究進展和應用前景[J].中國藥業(yè)，2016，25（1）：5-10.

[9] 李墨，趙秀麗，陳大為，等.注射用葫蘆素B自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)的處方優(yōu)化[J].沈陽藥科大學學報，2008，25（1）：15-19.

[10] 劉丹霞，張煥濱，廖華衛(wèi)，等.穿心蓮內(nèi)酯自微乳化釋藥系統(tǒng)的處方優(yōu)化與評價[J].廣東藥學院學報，2015，31（5）：561-565.

[11] 藍苑元，羅戀，呂亞麗，等.姜黃素自微乳化制劑制備及其穩(wěn)定性研究[J].中國藥師，2012，15（2）：173-177.

[12] 肖璐，易濤，劉穎，等.銀杏葉總黃酮自微乳化口腔速溶膜的制備及其性質(zhì)研究[J].中草藥，2011，42（8）：1517-1522.

[13] 丁沐淦，龍曉英，陳莉，等.水飛薊賓自微乳化膠囊劑的制備及大鼠體內(nèi)藥動學[J].中成藥，2012，34（2）：242-247.

[14] 崔升淼，胡柏信，廖曉慧.山楂葉總黃酮自微乳化釋藥系統(tǒng)的研究[J].中草藥，2008，39（6）：834-837.

[15] 陳小新，原素，謝稱石，等.葛根素自微乳給藥系統(tǒng)的制備及其質(zhì)量評價[J].中草藥，2011，42（8）：1512-1516.

[16] 熊陽，張悅.丹參酮ⅡA自微乳化給藥系統(tǒng)的研究[J].中草藥，2010，41（4）：559-564.

[17] 李洪松，張學順，傅春升，等.苦參堿自微乳化制劑的制備工藝研究[J].中草藥，2013，44（4）：414-419.

[18] 馬宏達.夏天無總堿提取物自微乳化給藥系統(tǒng)的研究[D].沈陽：沈陽藥科大學，2009.

[19] 呂鳳芹，李煌，徐偉，等.基于中藥醒鼻方的丹冰自微乳化給藥系統(tǒng)的制備[J].藥學學報，2013，48（10）：1602-1610.

[20] 王超，李兆明，苗建武，等.含皂苷的β-欖香烯自微乳制備工藝的研究[J].中成藥，2011，33（3）：435-438.

[21] 蔡勤，李燕，黃燕萍.川芎油自微乳化軟膠囊大鼠在體腸吸收研究[J].藥學學報，2009，44（4）：425-429.

[22] 袁海建，陳彥，賈曉斌，等.自微乳藥物傳遞系統(tǒng)及其在中藥制劑研究中的應用[J].中國藥房，2008，19（6）：456-459.

（編輯：余慶華）

R283；R945

A

1001-0408（2017）25-3586-04

2016-10-31

2017-07-14）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.34

＊碩士研究生。研究方向：中藥新制劑與新技術(shù)。電話：0531-89628081。E-mail：1193519191@qq.com

#通信作者：副教授，碩士生導師，博士。研究方向：中藥新制劑與新技術(shù)。電話：0531-89628081。E-mail：815899249@qq.com