李 磊

(國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京 100081)

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7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ的合成路線綜述

李 磊

(國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京 100081)

卡巴他賽由FDA審核批準(zhǔn)上市，臨床上用于治療激素難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌。從結(jié)構(gòu)上看，卡巴他賽是多西他賽7、10-OH甲醚化的衍生物，所以對(duì)7、10-OH進(jìn)行選擇性的甲醚化是卡巴他賽合成的關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)。7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ是卡巴他賽合成的關(guān)鍵中間體，本文對(duì)此中間體的合成路線進(jìn)行綜述，以期清晰地展示其合成研究現(xiàn)狀，為卡巴他賽的合成研究及工業(yè)生產(chǎn)提供參考和借鑒。

卡巴他賽；7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ；中間體合成

卡巴他賽(cabazitaxel)，商品名Jevtana，化學(xué)名稱為：(2R,3S)-3-叔丁基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4α-乙?；?2α-苯甲酰基-5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α-酯(圖1)，結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是將多西他賽的7、10-OH雙甲醚化修飾。卡巴他賽由法國Sanofi-Aventis公司研發(fā)，2010年6月因其療效卓越順利通過Ⅲ期臨床研究獲FDA優(yōu)先審核批準(zhǔn)上市；是臨床上治療晚期、抗激素型前列腺癌的藥物的首選藥物，也用于對(duì)多西他賽無效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，研究表明其可明顯延長腫瘤患者的存活時(shí)間?？ò退愂荘-gp弱的底物，與紫杉醇和多西他賽相比，更容易穿越血腦屏障，藥物耐受性的機(jī)率低，可用于治療多藥耐受性腫瘤[1-2]。

卡巴他賽與多西他賽相比，結(jié)構(gòu)上的區(qū)別只在于其7、10-OH被甲醚化，而多西他賽自94年上市以來，已有多條成熟的適合大批量的合成路線，所以7、10-OH的甲醚化是卡巴他賽合成的關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)。本文對(duì)卡巴他賽合成的關(guān)鍵中間體7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ的合成路線進(jìn)行綜述。

圖1 卡巴他賽、多西他賽、10-DABⅢ、7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1 7、10位同時(shí)甲醚化

1.1 無保護(hù)，7、10位直接同時(shí)甲醚化

制備7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ最直接、簡便的方法是不對(duì)7、10、13-OH進(jìn)行任何保護(hù)，以中間體10-DABⅢ為原料，使用堿/甲基化試劑直接進(jìn)行雙甲醚化，其中堿可以使用堿金屬氫化物、堿金屬氫氧化物、烷基堿金屬、堿金屬醇鹽、堿金屬氨基化物、堿金屬碳酸鹽、六甲基二胺基硅基堿金屬、1,8-雙二甲氨基萘等；甲基化試劑可以使用碘甲烷、硫酸二甲酯、三甲基氧鎓四氟硼酸鹽、三氟甲磺酸甲酯、碳酸二甲酯、甲磺酸甲酯等[3-13]。直接甲醚化方法雖然簡便，但是反應(yīng)一般使用強(qiáng)堿在低溫下進(jìn)行；而且強(qiáng)堿條件下7β-OH容易發(fā)生差向異構(gòu)化，類似結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)較多，不易純化，一般需要柱層析進(jìn)行純化。不少研究者對(duì)直接甲醚化的方法進(jìn)行了改進(jìn)，蔡強(qiáng)等[14]使用相轉(zhuǎn)移催化劑季銨鹽，可擴(kuò)大反應(yīng)量，達(dá)到100 g級(jí)，產(chǎn)率89%，純度99.5%。Liang-Rern Kung等[15]在反應(yīng)中加入路易斯酸，使反應(yīng)在弱堿下進(jìn)行，提高了反應(yīng)選擇性、反應(yīng)速率、產(chǎn)率。

1.2 保護(hù)13-OH后，7、10位同時(shí)甲醚化

明方永等[16]以吡啶為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下使用三乙基氯硅烷對(duì)7、13-OH進(jìn)行保護(hù)，后使用1～2當(dāng)量的三乙胺氫氟酸鹽選擇性地脫除7位保護(hù)基；接著使用碘甲烷/叔丁醇鉀0 ℃對(duì)7、10-OH進(jìn)行甲醚化，最后使用四丁基氟化銨脫除13-位的硅醚保護(hù)基得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。此方法后處理簡單，無需柱層析步驟，在甲基化步驟中未使用危險(xiǎn)的強(qiáng)堿氫化鈉/鉀，但是收率較低，總收率21%。

劉平等[17]認(rèn)為10-DABⅢ中7、10-OH比13-OH更易與羥基保護(hù)試劑反應(yīng)，所以先保護(hù)7、10-OH再保護(hù)13-OH以避免13-OH保護(hù)反應(yīng)不完全的問題，解決原料浪費(fèi)導(dǎo)致的成本升高問題。其使用三氯乙氧羰基(Troc)或甲氧乙氧甲基保護(hù)7、10-OH；之后使用芐氧基甲基或三乙基硅基、三甲基硅基保護(hù)13-OH；然后使用鋅粉/酸脫除7、10位保護(hù)基；使用氫化鈉/碘甲烷對(duì)7、10-OH進(jìn)行甲醚化，最后在HCl或氟化氫-三乙胺配合物作用下脫除13位保護(hù)基得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。此方法每步收率都較高，但是步驟較多。趙俊等[18]公開了類似的反應(yīng)，其使用乙酰氯或苯甲酰氯為原料對(duì)13-OH進(jìn)行酰化保護(hù)，最后使用碳酸鉀或氫氧化鈉進(jìn)行脫除。夏彪等使用氯甲酸芐酯對(duì)7、10-OH進(jìn)行芐氧甲?；Ｗo(hù)，之后在DMAP下使用三甲基硅基保護(hù)13-OH；鈀碳脫除7、10位保護(hù)基之后使用碘甲烷/氫化鈉進(jìn)行甲基化；最后使用四丁基氟化銨脫除13位保護(hù)基，得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ；該方法條件溫和，副反應(yīng)少，收率高[19]。

2 7、10位分步甲醚化

2.1 保護(hù)7、13-OH，先進(jìn)行10-OH甲醚化

H·伯查德等[20]以10-DABⅢ為起始原料，吡啶為溶劑，使用過量的三乙基氯硅烷對(duì)7、13-OH進(jìn)行保護(hù)，接著使用碘甲烷為甲基化試劑和溶劑，氫化鈉為堿，完成10-OH的甲醚化；之后使用氟化氫-三乙胺配合物脫除7、13-位的硅醚保護(hù)基，再使用碘甲烷和氫化鈉完成7-OH的甲醚化得到產(chǎn)物7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。此方法每步均需要柱層析純化，收率低于20%，且仍使用了危險(xiǎn)的強(qiáng)堿氫化鈉。

薩瓦特·拉西等[21]以咪唑溶劑，使用三乙基氯硅烷在DMAP存在下對(duì)7、13-OH進(jìn)行保護(hù)，接著使用碘甲烷和氫化鈉對(duì)10-OH進(jìn)行甲醚化；之后使用四丁基氟化銨脫除7-位的硅醚保護(hù)基，再使用碘甲烷和氫化鈉對(duì)7-OH進(jìn)行甲醚化，最后使用四丁基氟化銨脫除13-硅醚保護(hù)基得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。此方法保護(hù)脫保護(hù)步驟更多，多步需柱層析純化，最后一步收率很低，但是避免了使用有害試劑：甲硅烷基化中的吡啶和去保護(hù)步驟的氟化氫-三乙胺絡(luò)合物，而且只使用了化學(xué)計(jì)量的碘甲烷。

2.2 保護(hù)7-OH，先進(jìn)行10-OH甲醚化

蕭宗育等[22]發(fā)現(xiàn)在低溫下(≤0 ℃)時(shí)，僅需要一個(gè)甲硅烷基來保護(hù)10-DABⅢ的7-OH，也可以完成反應(yīng)，保護(hù)后使用碘甲烷和雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰對(duì)10-OH進(jìn)行甲醚化，再使用四丁基氟化銨室溫脫除硅醚保護(hù)基；最后對(duì)7-OH進(jìn)行甲醚化得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ，總收率達(dá)到40%。研究還發(fā)現(xiàn)在7-OH的甲醚化反應(yīng)中，當(dāng)使用叔丁醇鉀/硫酸二甲酯時(shí)，添加碳酸銫、碘化銫、甲磺酰銫可以顯著提高反應(yīng)的收率。薩瓦特·拉西等[21]也報(bào)道了類似的反應(yīng)，其以咪唑?yàn)槿軇褂萌一裙柰槭覝胤磻?yīng)4～5 h也可實(shí)現(xiàn)只對(duì)7-OH進(jìn)行甲硅烷基保護(hù)。

張國寧等[23]報(bào)道，13α-OH可穩(wěn)定7-epi-OH，強(qiáng)堿條件下7β-OH容易發(fā)生差向異構(gòu)化導(dǎo)致7-OH甲醚化反應(yīng)收率低，為克服此問題，其使用更活潑的甲基化試劑三甲基氧鎓四氟硼酸鹽、弱堿質(zhì)子海綿對(duì)10β-甲氧基-10-DABⅢ進(jìn)行7-OH甲醚化反應(yīng)，以66%的收率得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。

2.3 保護(hù)10-OH，先進(jìn)行7-OH甲醚化

沈鑫等[24]公開了首先使用烷基硅烷試劑或在路易斯酸存在下使用烷氧(或芐氧)羰基保護(hù)基保護(hù)10-DABⅢ，之后進(jìn)行7-OH甲醚化；然后使用氟化氫吡啶脫除硅醚保護(hù)基或使用三氟乙酸(或Pd/C)脫除烷氧(或芐氧)羰基保護(hù)；最后進(jìn)行10-OH甲醚化得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。此方法總收率可達(dá)60%，且前三步使用結(jié)晶操作，操作簡便。

周國春等[25]直接使用巴卡?、鬄樵?，在相轉(zhuǎn)移催化劑季銨鹽存在下對(duì)7-OH進(jìn)行甲醚化；之后水合肼或雙氧水/碳酸氫鈉脫除10-乙?；玫?β-甲氧基-10-DABⅢ；最后在相轉(zhuǎn)移催化劑季銨鹽存在下進(jìn)行10-OH甲醚化得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。此方法在兩步甲基化中使用重結(jié)晶操作，脫乙?；襟E使用柱層析純化，總收率只有21%。

3 間接甲醚化

3.1 使用硫化試劑

3.1.1 雙MTM(甲基硫基甲基)醚路線

O·斯莫等[9]報(bào)道，以10-DABⅢ為原料，使用二甲亞砜/乙酸酐進(jìn)行Pummerer重排反應(yīng)，得到7β,10β-甲基硫甲基-10-DABⅢ；使用Ranney-Ni/H2脫甲硫基得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ(61%)。李英霞等[2,26]報(bào)道進(jìn)行Pummerer重排反應(yīng)時(shí)，13-OH會(huì)同步發(fā)生Swern氧化反應(yīng)，所得粗品不經(jīng)純化可在Ranney-Ni/H2下一鍋法完成C-13位羰基的還原和C-7、C-13位的脫甲硫基得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ，二步總收率51%，后處理比較簡單；粗品也可在Ranney-Ni/H2下先脫甲硫基再在硼氫化鈉下還原C-13位羰基得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ(76%)，也可先還原C-13位羰基再脫甲硫基(84%)。

O·斯莫等[9]為了避免Pummerer重排反應(yīng)中13-OH的同步氧化，先在乙酸酐/DMAP/吡啶下將10-DABⅢ的7、10、13-位羥基乙?；?，水合肼解脫除7、10-位乙酰基得到13-乙?；?10-DABⅢ，再進(jìn)行雙甲硫甲基化得到13-乙?；?7β,10β-甲基硫甲基-10-DABⅢ，后經(jīng)水合肼解脫除13-位乙?；?、Ranney-Ni/H2還原脫甲硫基得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ；或先Ranney-Ni/H2還原再水合肼解脫除13-位乙?；?。陳磊等[27]以7、10-三氯乙氧羰基-10-DABⅢ為原料，使用烷基硅基保護(hù)13-OH，后經(jīng)鋅粉/醋酸脫除7、10-三氯乙氧羰基；再經(jīng)雙甲硫醚路線得到13-硅基保護(hù)-7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ，最后脫除13-位保護(hù)基得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。上述方法涉及到7、10、13-位的保護(hù)以及脫保護(hù)，反應(yīng)步驟較多且每步反應(yīng)時(shí)間都較長。

3.1.2 1,3-二硫戊(己)環(huán)衍生物或1,3-二噻烷衍生物路線

J·P·亨史克等[28]使用烷基硅基保護(hù)10-DABⅢ的7-OH，再對(duì)10-OH進(jìn)行甲醚化，然后脫除7-位的保護(hù)基得到10β-甲氧基-10-DABⅢ；之后在弱堿如吡啶下使用1,3-二噻烷衍生物、1,3-二硫戊烷、1,3-二硫己烷衍生物對(duì)7-OH進(jìn)行衍生化，最后使用Ranney-Ni/H2等進(jìn)行加氫脫硫得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。此方法在7-OH的甲醚化中避免了使用強(qiáng)堿造成的7位手性中心的差向異構(gòu)化問題，但是步驟較多，總產(chǎn)率約為20%多，而且7-OH的保護(hù)以及10-OH的甲醚化仍在低溫進(jìn)行。J·P·亨史等還報(bào)道了直接以10-DABⅢ為原料，在弱堿吡啶使用1,3-二噻烷衍生物、1,3-二硫戊烷、1,3-二硫己烷衍生物對(duì)7、10-OH同時(shí)進(jìn)行衍生化，之后進(jìn)行加氫脫硫得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。此方法比較簡單，但總產(chǎn)率只有約32%，且每步均需要柱層析進(jìn)行純化。

3.2 使用格氏試劑

周微等[29]以10-DABⅢ為起始原料，使用吡啶/對(duì)甲苯磺酰氯對(duì)7、10-OH進(jìn)行對(duì)甲苯磺?；蝗缓笫覝叵屡c甲基溴化鎂反應(yīng)得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。

4 結(jié) 語

可以看出，在7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ的合成路線中，無需保護(hù)，直接甲醚化的方法最為簡便，但是一般使用強(qiáng)堿，在低溫下進(jìn)行，類似結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)較多，不易純化，一般需要柱層析進(jìn)行純化；通過對(duì)OH進(jìn)行保護(hù)而選擇性進(jìn)行甲醚化的路線，涉及到復(fù)雜的保護(hù)和脫保護(hù)步驟，路線都比較長。盡管使用硫試劑的路線相對(duì)比較簡便，但是雙甲硫甲基醚路線可能涉及13-OH的氧化及還原，或?qū)?3-OH的保護(hù)脫保護(hù)步驟，會(huì)造成反應(yīng)路線的加長；1,3-二硫戊(己)環(huán)衍生物或1,3-二噻烷衍生物路線產(chǎn)率不高，每步都需柱層析純化?；谏鲜雎肪€，目前還沒有既簡便安全、高收率又適宜工業(yè)化的7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ的合成方法，因此為了降低卡巴他賽的成本，便于其推廣應(yīng)用，急需研發(fā)簡便、選擇性高、適于工業(yè)生產(chǎn)的新方法。

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Graphical Synthesis Routes of 7β,10β-dimethoxy-10-DABⅢ

LILei

(Patent Examination Cooperation Center of The Patent Office，SIPO，Beijing 100081，China)

Cabazitaxel is a FDA approved drug clinically used for treatment of hormone-refractory metastatic prostate cancer. Structurally, cabazitaxel is considered as a 7、10-OH methylated derivative of docetaxel. However, the selective methylation of 7、10-OH in docetaxel is the most challenging technology of the preparation of cabazitaxel. A summary on the reported synthetic protocols of 7β,10β-dimethoxy-10-DABⅢ was provided, which was the key for intermediating the synthesis of Cabazitaxel. It may provide a useful reference for the industrial production of this drug.

cabazitaxel; 7β,10β-dimethoxy-10-DABⅢ; intermediate synthesis

李磊(1980-)，女，博士，助理研究員，主要從事藥物化合物的專利審查。

R914

A

1001-9677(2016)024-0021-03