侍 羽，趙 麗

(1.連云港市第四人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 連云港 222000； 2.連云港市第四人民醫(yī)院結(jié)核科，江蘇 連云港 222000)

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抗結(jié)核藥致肝損害85例

侍 羽1*，趙 麗2

(1.連云港市第四人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 連云港 222000； 2.連云港市第四人民醫(yī)院結(jié)核科，江蘇 連云港 222000)

目的：探討抗結(jié)核藥致肝損害的危險因素及臨床特點。方法：回顧性統(tǒng)計分析2014年1月—2015年5月在連云港市第四人民醫(yī)院進(jìn)行抗結(jié)核治療患者的肝功能情況。結(jié)果：符合本調(diào)查標(biāo)準(zhǔn)的患者共1 333例，其中85例發(fā)生不同程度的肝損害，肝損害發(fā)生率為6.38%。其中，男性患者肝損害發(fā)生率為7.46%(59/791)，女性為4.80%(26/542)，兩者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；14～<60歲患者肝損害發(fā)生率為5.56%(61/1 097)，≥60歲患者為10.17%(24/236)，兩者的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。85例發(fā)生肝損害患者中，61例(占71.76%)發(fā)生于用藥60 d內(nèi)；57例(占67.06%)出現(xiàn)典型肝炎臨床癥狀，28例(占32.94%)無癥狀；經(jīng)治療，78例(占91.76%)患者痊愈或好轉(zhuǎn)，7例(占8.24%)未愈。結(jié)論：抗結(jié)核藥致肝損害發(fā)生率高，尤其是老年患者。因此，抗結(jié)核治療時應(yīng)注意預(yù)防藥物性肝損害，密切監(jiān)測，早期診斷，合理治療。

抗結(jié)核藥； 肝損害； 回顧性分析

我國是結(jié)核病多發(fā)國家之一，近年來其發(fā)病率有所上升，而目前公認(rèn)的抗結(jié)核治療方案為幾種抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用以達(dá)到相應(yīng)的治療效果，但需多藥聯(lián)合應(yīng)用、劑量大、療程長，因此在治療過程中易出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，尤以藥物性肝損害最為常見[1]。現(xiàn)對連云港市第四人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)抗結(jié)核藥致肝損害患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以期了解抗結(jié)核藥致肝損害的臨床表現(xiàn)、程度及出現(xiàn)時間等特點，為抗結(jié)核藥致肝損害的防治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2014年1月—2015年5月在我院進(jìn)行抗結(jié)核治療的患者共1 333例，男性791例，女性542例；年齡14～78歲，平均(38.58±16.86)歲，其中<60歲的非老年患者1 097例，≥60歲的老年患者236例；初治患者1 138例(占85.37%)，復(fù)治患者195例(占14.63%)，其中肺結(jié)核1 062例，結(jié)核性胸膜炎128例，肺外結(jié)核58例。排除標(biāo)準(zhǔn)：用藥依從性差(服藥率<應(yīng)服藥總量的90%等)的患者；抗結(jié)核治療前肝功能異常的患者；因其他原因影響繼續(xù)抗結(jié)核治療的患者(如白細(xì)胞減少癥、急性腎衰竭等)；未完成6個月觀察時間的患者。

1.2 方法

采用回顧性調(diào)查的方式，查閱住院病歷，逐一記錄患者姓名、性別、年齡、服藥史、癥狀、肝功能及相應(yīng)治療與轉(zhuǎn)歸。

1.3 結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案

結(jié)核病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2005年中華醫(yī)學(xué)會編著的《臨床診療指南·結(jié)核病分冊》。治療方案選擇：初治方案2HRZS(E)/4HR；復(fù)治方案：2HRZES /6HRE，間歇或每日療法；或由 H、R、Z、S、E、阿米卡星組成其他相應(yīng)演變的治療方案，但至少應(yīng)含H、R、Z這3種藥物(H為異煙肼，R為利福平，Z為吡嗪酰胺，S為鏈霉素，E為乙胺丁醇)。在抗結(jié)核治療前均進(jìn)行過肝功能檢查且結(jié)果顯示正常，開始抗結(jié)核治療后至少每2周復(fù)查過1次肝功能。

1.4 抗結(jié)核藥致肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型標(biāo)準(zhǔn)、程度分級、預(yù)后判定標(biāo)準(zhǔn)

(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2010年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心《常見嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評價標(biāo)準(zhǔn)》，在給予患者正常藥物劑量治療前提下，出現(xiàn)以下情況之一即可定義為藥物性肝損害：連續(xù)2次檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>1倍正常值上限(upper normal of limit，ULN)(ULN為40 U/L)，和(或)總膽紅素(TBIL)>1倍ULN(ULN為20.5 μmol/L)；或單次檢測血清ALT>2倍ULN(ULN為40 U/L)或TBIL>2倍ULN(ULN為20.5 μmol/L)。(2)分型標(biāo)準(zhǔn)：①肝細(xì)胞損害型，R≥5(R=ALT超過ULN倍數(shù)/ALP超過ULN倍數(shù))；②膽汁淤積型，R≤2；③混合型，R為2～5[2]。若ALT>2倍ULN，而堿性磷酸酶(ALP)水平正常，提示為肝細(xì)胞損害型；ALP≥2倍ULN(ULN為140 U/L)而ALT水平正常，提示為膽汁淤積型；ALT和ALP均>2倍ULN，提示為混合型，均無需再計算上述比值[2]。(3)程度分級：①輕度，ALT≤3倍ULN，或TBIL≤2倍ULN；②中度，ALT為3～10倍ULN，或TBIL為2～5倍ULN；③重度，ALT>10倍ULN，或TBIL>5倍ULN。(4)預(yù)后判定標(biāo)準(zhǔn)：①治愈，臨床癥狀體征完全消失或明顯改善，TBIL、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)及ALT、ALP等指標(biāo)恢復(fù)至正常范圍；②好轉(zhuǎn)：臨床癥狀體征好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)較治療前下降50%；③未愈：臨床癥狀體征無改善，肝功能指標(biāo)未見明顯改善或病情加重；④死亡?？傆行?(治愈病例數(shù)+好轉(zhuǎn)病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel錄入數(shù)據(jù)，采用SPSS 15.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，患者年齡、性別與抗結(jié)核藥致肝損害的關(guān)系采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抗結(jié)核藥致肝損害與患者性別、年齡的關(guān)系

1 333例確診為肺結(jié)核的患者中，發(fā)生抗結(jié)核藥致肝損害的患者85例，抗結(jié)核藥致肝損害發(fā)生率為6.38%。男性患者肝損害發(fā)生率為7.46%，女性為4.80%，兩者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1；14～<60歲患者肝損害發(fā)生率為5.56%，≥60歲患者為10.17%，兩者的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，老年患者肝損害發(fā)生率明顯高于非老年患者，見表2。

表1 不同性別患者出現(xiàn)肝損害情況比較
Tab 1 Comparison of liver damage in different sex-group

性別發(fā)生肝損害/例未發(fā)生肝損害/例合計/例肝損害發(fā)生率/%男性597327917 46女性265165424 81合計85124813336 38

表2 不同年齡患者出現(xiàn)肝損害情況比較
Tab 2 Comparison of liver damage in different age-group

年齡/歲發(fā)生肝損害/例未發(fā)生肝損害/例合計/例肝損害發(fā)生率/%14～<6061103610975 56≥602421223610 17合計85124813336 38

2.2 抗結(jié)核藥致肝損害患者的臨床表現(xiàn)及肝功能檢查結(jié)果

85例抗結(jié)核藥致肝損害患者的臨床表現(xiàn)以納差、乏力、黃疸、厭油、惡心、嘔吐、白細(xì)胞計數(shù)降低為主，共51例(占60.00%)；其次為肝腫大及右上腹痛6例(占7.06%)；無癥狀者28例(占32.94%)，但其肝功能檢查發(fā)現(xiàn)異常。85例患者實驗室檢查指標(biāo)均出現(xiàn)異常，其中ALT升高65例次，AST升高44例次，ALP升高53例次，TBIL升高27例次，ALT、AST、ALP、TBIL等多項指標(biāo)同時升高18例次。85例患者中，肝細(xì)胞 損害型15例(占17.65%)，膽汁淤積型33例(占38.82%)，混合型37例(占43.53%)。

2.3 抗結(jié)核藥致肝損害發(fā)生時間分布

85例抗結(jié)核藥致肝損害中，63例(占74.12%)發(fā)生在用藥60 d內(nèi)，22例(占25.88%)發(fā)生在>用藥60 d。

2.4 抗結(jié)核藥致肝損害的治療與轉(zhuǎn)歸

85例抗結(jié)核藥致肝損害患者中，輕度60例，中度21例，重度4例，無死亡病例。輕度肝損害患者未停用抗結(jié)核藥，同時給予保肝藥(護(hù)肝片、還原型谷胱甘肽或多烯磷脂酰膽堿等)護(hù)肝治療，患者癥狀、體征和肝功能均逐漸恢復(fù)正?；蚝棉D(zhuǎn)；中、重度肝損害患者停用利福噴丁、利福平、吡嗪酰胺或停用全部抗結(jié)核藥，同時給予保肝治療和營養(yǎng)支持治療。經(jīng)治療，85例患者中，治愈67例，好轉(zhuǎn)13例，遷延未愈5例，總有效率為94.12%。

3 討論

藥物性肝損害是抗結(jié)核規(guī)范化治療過程中最為常見的不良反應(yīng)，其發(fā)病機制可分為中毒性和過敏性。中毒性肝損害往往與給藥劑量有關(guān)，呈現(xiàn)劑量依賴性，且會出現(xiàn)蓄積效應(yīng)[3]。這主要是由于某些患者肝細(xì)胞微粒體代謝系統(tǒng)存在先天性缺陷、活性低下，藥物或藥物代謝產(chǎn)物容易對肝膽細(xì)胞產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致細(xì)胞受損甚至死亡。過敏性肝損害與藥物劑量無關(guān),主要受機體的致敏狀態(tài)、個體遺傳差異等影響，并且常伴有全身或局部的超敏表現(xiàn)[4]。

本研究結(jié)果顯示，抗結(jié)核藥致肝損害的發(fā)生率為6.38%，遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國家(2%～3%)[5-6]。本研究過程中還發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核藥致肝損害在性別方面發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但老年患者肝損害發(fā)生率明顯高于中青年患者，與蔡冬格等[7]研究結(jié)果相似，表明年齡是抗結(jié)核藥致肝損害的高危因素之一。老年人隨著年齡增長，組織、器官呈生理退行性變化，生理自動調(diào)節(jié)能力顯著降低，肝細(xì)胞的活性以及肝藥酶活性均下降，肝臟血流量減少，肝臟對抗結(jié)核藥代謝產(chǎn)物的處理能力減弱，使藥物半衰期延長、清除率降低，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積增多。另外，由于老年人血漿蛋白含量也隨年齡的增長而降低，藥物與血漿蛋白的結(jié)合率也相應(yīng)降低，血液中的游離型藥物濃度明顯增加，導(dǎo)致藥物作用增強，因此，老年患者發(fā)生肝損害的風(fēng)險增加[8-10]。近年來也有研究結(jié)果顯示，抗結(jié)核藥致肝損害存在年輕化趨勢，這可能與現(xiàn)代社會工作節(jié)奏快、競爭壓力大、不良生活習(xí)慣(如飲酒)及自我保健不夠等因素有關(guān)[11]，應(yīng)引起重視。

本研究發(fā)現(xiàn)，并非所有抗結(jié)核藥致肝損害的臨床表現(xiàn)都符合肝炎的特征，85例肝損害患者中共51例的臨床表現(xiàn)以納差、乏力、白細(xì)胞計數(shù)降低、厭油、惡心、嘔吐、黃疸、肝腫大及右上腹痛等肝損害典型癥狀為主，但仍有28例無任何臨床表現(xiàn)，僅在復(fù)查肝功能時發(fā)現(xiàn)異常，這一發(fā)現(xiàn)也提示，在抗結(jié)核藥治療期間定期監(jiān)測肝功能是十分必要的，與國內(nèi)文獻(xiàn)報道相似[12]。本研究結(jié)果顯示，74.12%的患者在用藥60 d內(nèi)發(fā)生肝損害，出現(xiàn)這一結(jié)果的主要原因考慮可能與治療前2個月采用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇聯(lián)合用藥增加了肝損害風(fēng)險有關(guān)[13]。異煙肼經(jīng)肝內(nèi)乙?；蟮拇x產(chǎn)物乙酰肼和肼對肝臟的毒性最大；而利福平通過肝微粒體酶的誘導(dǎo)作用可以增強異煙肼的肝臟毒性，同時對膽紅素的代謝產(chǎn)生競爭性抑制，還易產(chǎn)生膽汁淤積；吡嗪酰胺則是由于增加藥物在肝內(nèi)淤積而加重肝損害。

發(fā)生抗結(jié)核藥致肝損害后，后續(xù)治療方案的選擇將直接影響到患者的預(yù)后情況。結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)指南和文獻(xiàn)[14]，建議如果血清ALT>5倍ULN，或ALT>3倍ULN，并伴明顯的肝炎癥狀如納差、惡心嘔吐、黃疸、右上腹不適、肝腫大等，均應(yīng)立即停藥。停用原抗結(jié)核藥后，至少應(yīng)選擇3種無肝損害或肝損害輕的藥物，如氨基糖苷類、氟喹諾酮類等藥物繼續(xù)抗結(jié)核治療，同時進(jìn)行保肝治療。Marra等[15]研究結(jié)果顯示，對于抗結(jié)核藥致肝損害者，采用包括左氧氟沙星治療方案的肝損害發(fā)生率較異煙肼、利福平和吡嗪酰胺聯(lián)合應(yīng)用方案低。當(dāng)ALT<2倍ULN，可首先恢復(fù)乙胺丁醇和(或)利福平的治療，3～7 d后若ALT水平?jīng)]有進(jìn)一步升高，可繼續(xù)加用異煙肼，以此類推，逐漸恢復(fù)聯(lián)合治療；如ALT再次升高或出現(xiàn)肝炎癥狀，則停用最后加入的藥物；能夠耐受異煙肼和利福平再次治療的患者，不建議再次給予吡嗪酰胺。

綜上所述，在抗結(jié)核治療過程中，要密切監(jiān)測患者肝功能的變化，警惕藥物性肝損害的發(fā)生，最初的強化期應(yīng)每周復(fù)查1次肝功能，維持期每2或4周復(fù)查1次肝功能，對于高齡患者、乙型肝炎病毒攜帶者、存在既往肝病史的患者，應(yīng)每1～2周復(fù)查肝功能。另外，積極的營養(yǎng)支持和充分的休息對于患者的預(yù)后也極其重要。

[1]夏愔愔，詹思延.國內(nèi)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的綜合分析[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(6)：419-423.

[2]楊瑩.肺結(jié)核病患者抗結(jié)核藥物肝損害92例臨床分析[J].中國熱帶醫(yī)學(xué)，2014，14(7)：862-865.

[3]李鋒，盧水華.抗結(jié)核藥所致藥物性肝損害[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2014，8(23)：4173-4176.

[4]Rangnekar AS，F(xiàn)ontana RJ.An update on drug induced liver injury[J].Minerva Gastroenterol Dietol，2011，57(2)：213-229.

[5]鄧雪莉，全鳳瓊，陳杰，等.南充地區(qū)抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損害的調(diào)查分析[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2014，14(3)：350-352.

[6]Devarbhavi H，Dierkhising R，Kremers WK，et al.Single-center experience with drug-induced liver injury from india:causes,outcome,prognosis,and predictors of mortality[J].Am J Gastroenterol，2010，105(11)：2396-2404.

[7]蔡冬格.分析臨床應(yīng)用一線抗結(jié)核藥物引起的肝損害狀況[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2014，8(9)：152-153.

[8]譚守勇，林兆原，關(guān)玉華，等.蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良對抗結(jié)核藥物肝損害的影響[J].中國防癆雜志，2006，28(2)：83-86.

[9]安慧茹，王仲元，吳雪瓊，等.老年肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物性肝損害的預(yù)防探討[J].四川醫(yī)學(xué)，2012，33(11)：1875-1876.

[10] 馬凌搖，楊芳玲，楊奇帥.抗結(jié)核藥物致肝損害80例臨床分析[J].臨床肺科雜志，2012，17(11)：2092-2093.

[11] 王芳，楊永峰.抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷的危險因素分析[J].實用藥物與臨床，2014，17(10)：1326-1328.

[12] 于俊，許金華.高危人群抗結(jié)核藥物性肝損害分析[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2010，26(22)：3396-3397.

[13] 安慧茹，吳雪瓊.抗結(jié)核藥物性肝損害研究進(jìn)展[J].中國抗生素雜志，2010，35(10)：727-733.

[14] Saukkonen JJ，Cohn DL，Jasmer RM，et al.An official ATS state-ment: hepatotoxicity of antituberculosis therapy[J].Am J Respir Crit Care Med，2006，174(8)：935-952.

[15] Marra F，Marra CA，Moadebi S，et al.Levofloxacin treatment of active tuberculosis and the risk of adverse events[J].Chest，2010，128(3)：1406-1413.

Analysis on 85 Cases of Liver Damage Induced by Anti-tuberculosis Drugs

SHI Yu1, ZHAO Li2
(1.Dept.of Pharmacy, the Fourth People’s Hospital of Lianyungang, Jiangsu Lianyungang 222000, China; 2.Dept.of Tuberculosis, the Fourth People’s Hospital of Lianyungang, Jiangsu Lianyungang 222000, China)

OBJECTIVE：To probe into the risk factors and clinical characteristics of liver damage induced by anti-tuberculosis drugs. METHODS: Retrospective statistical analysis was conducted on liver function of patients with liver damage admitted into the Fourth People’s Hospital of Lianyungang from Jan. 2014 to May 2015. RESULTS: There were 1 333 patients accorded with the investigation standard, 85 cases had different degree of liver damage with the incidence of 6.38%; and among which 7.46%(59/791) in male, 4.80% (26/542) in female, the difference was not statistically significant(P>0.05). The incidence of liver damage in patients with 14-<60 years old was 5.56%(61/1 097), ≥60 years old was 10.17%(24/236), the difference was statistically significant(P<0.01). Of the 85 patients with liver damage, 61 cases(71.76%) occurred within administration of 60 d; 57 cases(67.06%) had typical hepatitis symptoms, and 28 cases(32.94%) had no symptoms. After treatment, 78 cases(91.76%) were cured or improved, 7 cases(8.24%) did not healed. CONCLUSIONS: The incidence of liver damage induced by anti-tuberculosis drugs is relatively high, especially in the elderly. Therefore, strict monitoring, early diagnosis and rational treatment should be taken to prevent the liver damage induced by anti-tuberculosis drugs.

Anti-tuberculosis drugs; Liver injury; Retrospective analysis

R969.3

A

1672-2124(2016)12-1712-03

2016-10-24)

*副主任藥師。研究方向：治療藥物監(jiān)測與實驗研究、臨床合理用藥。E-mail： wsjyzbsy@163.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.12.046