董文靜，宮滿成，蕭劍軍，張俊凱，彭杰文

(1.中山市人民醫(yī)院化療科，廣東 中山 528403；2.中山市人民醫(yī)院泌尿外科，廣東 中山 528403)

低劑量氟尿嘧啶長期持續(xù)靜脈滴注治療晚期結(jié)腸癌48例

董文靜1，宮滿成2，蕭劍軍1，張俊凱1，彭杰文1

(1.中山市人民醫(yī)院化療科，廣東 中山 528403；2.中山市人民醫(yī)院泌尿外科，廣東 中山 528403)

目的 觀察低劑量氟尿嘧啶(5-Fu)長期持續(xù)靜脈滴注治療晚期結(jié)腸癌的臨床療效和不良反應(yīng)。方法 48例經(jīng)病理確診的Ⅳ期結(jié)腸癌患者給予5-Fu 300 mg·d-1經(jīng)便攜式微量輸液泵持續(xù)靜脈滴注10 d，28 d為1周期，治療2～4周期，每2周期后以評價療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 CR 0例，PR 4例，SD 21例，PD 23例，有效率為8.33%，臨床獲益率為52.08%。不良反應(yīng)主要為Ⅰ、Ⅱ度消化道反應(yīng)及骨髓抑制。結(jié)論 低劑量5-Fu長期持續(xù)靜脈滴注治療晚期結(jié)腸癌，安全性高，耐受性好，費用低，值得臨床推廣。

氟尿嘧啶；晚期結(jié)腸癌；化療；持續(xù)靜脈滴注

結(jié)腸癌是常見的惡性腫瘤之一，近年來我國的結(jié)腸癌發(fā)病率呈上升趨勢[1]，居全部惡性腫瘤的第3位，而其病死率則居第5位[2]。由于結(jié)腸癌的早期癥狀不明顯，大部分患者確診時已為疾病中晚期，其中部分患者因此失去了手術(shù)機會，不能手術(shù)切除的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的預(yù)期壽命僅為8個月[3]。對于能手術(shù)的結(jié)腸癌，也有約50%的患者于術(shù)后5 a內(nèi)復(fù)發(fā)[4-5]。晚期結(jié)腸癌的治療手段以化療為主，化療可以緩解患者癥狀、控制腫瘤進展、延長患者的無進展生存時間。在身體狀態(tài)允許的條件下，采用一、二線標(biāo)準(zhǔn)方案化療失敗后再進展的晚期結(jié)腸癌患者常需要接受新的補救治療方案。因此，開發(fā)新的化療方案或通過改變給藥方式降低藥物不良反應(yīng)對于晚期結(jié)腸癌姑息性化療非常必要。氟尿嘧啶(5- fluorouracil，5-Fu)是消化道腫瘤常用的化療藥物，目前，使用含5-Fu類聯(lián)合化療方案失敗后再予以低劑量5-Fu長期持續(xù)靜脈滴注治療晚期結(jié)腸癌的臨床報道較少。我科于2010年1月至2014年1月應(yīng)用低劑量5-Fu長期持續(xù)靜脈滴注治療48例晚期結(jié)腸癌患者，取得了良好的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組我科2010年1月至2014年1月收治的48例經(jīng)病理確診的Ⅳ期結(jié)腸癌患者，治療前經(jīng)CT、MRI、PET-CT等檢查證實均有客觀可測量病灶存在，可評價療效。男28例，女20例。年齡42～72(51.2±4.7)歲。病理類型：中分化腺癌28例，低分化腺癌17例，黏膜腺癌3例。48例均為復(fù)治患者，治療前血常規(guī)、肝功能、腎功能基本正常，KPS評分50～70分，預(yù)計生存期≥3個月。曾給予5-Fu、奧沙利鉑、亞葉酸鈣、伊立替康、希羅達等藥物化療，本次化療與末次化療至少間隔1個月。

1.2 給藥方法 48例患者均留置了PICC管或輸液港，經(jīng)便攜式微量輸液泵持續(xù)靜脈滴注5-Fu(300 mg·d-1)10 d，每28 d為1周期，治療2～4周期。每2周期后根據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)，前三者繼續(xù)上述方案治療或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)而停用該方案化療。化療前30 min均給予托烷司瓊6 mg靜脈滴注，每天常規(guī)給予護肝藥物及口腔護理。

1.3 觀察項目 所有患者均于每周期化療前后檢查血、尿、糞便及生化常規(guī)。化療前和每化療2周期后行必要的影像學(xué)檢查，包括CT、MRI等，以評價療效。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價近期療效，分為CR、PR、SD和PD，以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算臨床獲益率。根據(jù)KPS評分來評估生活質(zhì)量：明顯改善為治療后KPS評分提高≥20分，改善為提高10～19分，穩(wěn)定為提高<10分，降低為下降≥10分。不良反應(yīng)評價參照WHO(1981年)抗腫瘤藥物急性及亞急性不良反應(yīng)分度評價標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 48例患者均完成2周期以上化療，共計150周期。CR 0例，PR 4例，SD 21例，PD 23例，有效率為8.33%，臨床獲益率為52.08%。

2.2 生活質(zhì)量 所有患者治療2周期后評估生活質(zhì)量，2例明顯改善，15例改善，28例穩(wěn)定，3例降低，生活質(zhì)量改善率為35.42%(17/48)。

2.3 不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)、骨髓抑制，絕大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ度。其中常見的消化道反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎。上述不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均能很快緩解，無一例因不良反應(yīng)而中止治療或死亡。見表1。

表1 低劑量5-Fu持續(xù)靜脈滴注

2.4 隨訪情況 全組可獲隨訪患者共45例，3例失訪患者均化療2周期及以上。隨訪時間從治療開始起計算，至隨訪終點(12個月)或死亡截止。所有患者的1 a生存率為64.58%。見圖1。

圖1 48例晚期結(jié)腸癌患者的生存曲線

3 討論

晚期腫瘤患者大多數(shù)已經(jīng)過多次化療，對于常規(guī)強度的化療方案不易耐受，故臨床獲益多和不良反應(yīng)少是評價一個姑息化療方案是否理想的主要標(biāo)準(zhǔn)。5-Fu屬于抗代謝類抗腫瘤藥物，是消化道腫瘤最常用的藥物之一。其作用機制是在體內(nèi)先轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，后者可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，從而抑制DNA及RNA的合成[6]。5-Fu屬于細胞周期特異性藥物，主要作用于細胞周期的DNA合成期(S期)，已有研究證實這類藥物的治療效果與其在體內(nèi)穩(wěn)定的血藥濃度有關(guān)，而5-Fu的血漿半衰期較短，僅15～30 min。目前臨床上5-Fu的使用方式主要有3種：每天滴注法(1次/d，共5 d)、Mayo方案(1次/d，共5 d)、DeGrammont方案(持續(xù)滴注48 h)。體外實驗[7]已證實5-Fu殺傷腫瘤細胞的效果與其持續(xù)作用時間關(guān)系密切，作用時間越長，效果越好。用低劑量5-Fu長期持續(xù)靜脈滴注避免了其血漿半衰期短的缺點，同時使腫瘤細胞能長時間暴露于5-Fu中，增加了藥物療效。陳紅濤等[8]應(yīng)用5-Fu長期持續(xù)靜脈滴注治療晚期惡性腫瘤19例，臨床獲益率為52.6%。不良反應(yīng)主要為Ⅰ、Ⅱ度消化道反應(yīng)及骨髓抑制，Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)少見，無一例患者因不良反應(yīng)中斷治療。

本研究納入的研究對象均為復(fù)治的結(jié)腸癌Ⅳ期患者，對于復(fù)發(fā)的晚期腫瘤患者，其化療方案的選擇應(yīng)遵循一個原則，即除非腫瘤進展時間大于6個月(敏感復(fù)發(fā))，否則一般不再選擇已用過的化療藥物。在本研究中，對于既往使用過5-Fu、奧沙利鉑、亞葉酸鈣、伊立替康、希羅達等藥物化療失敗的晚期結(jié)腸癌患者，采用低劑量5-Fu長期持續(xù)靜滴治療，仍取得了較好的臨床效果。本研究的有效率為8.33%，臨床獲益率為52.08%，全組僅4例患者分別出現(xiàn)Ⅲ度惡心、嘔吐及口腔黏膜炎，其余不良反應(yīng)均為Ⅰ、Ⅱ度，對癥治療后患者均能繼續(xù)耐受化療，35.42%的患者生活質(zhì)量獲得了提高。顯然，5-Fu在此方案中的作用機制已不能用其抑制DNA或RNA合成來解釋。Folkman[9]首次提出腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān)，通過抑制血管生成可以控制腫瘤生長。近年來研究發(fā)現(xiàn)了抗血管生成化療藥物，主要為某些化療藥物在低劑量且長時間接觸中可選擇性地抑制血管內(nèi)皮細胞的功能，從而達到抑制血管生成的目的[10]。Ooyama等[11]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用卡培他濱和替吉奧可使動物腫瘤中的微血管數(shù)目減少，并使血管內(nèi)皮細胞調(diào)亡增加。同時，研究檢測到凝血酶敏感蛋白1表達明顯上調(diào)，表明這2種藥物是通過誘發(fā)凝血酶敏感蛋白1而產(chǎn)生抗血管生成作用，從而達到其抑瘤效果。因為卡培他濱和替吉奧在體內(nèi)的最終代謝產(chǎn)物為5-Fu，因此，上述研究表明低劑量5-Fu持續(xù)靜滴可能是通過誘發(fā)凝血酶敏感蛋白1上調(diào)或血管內(nèi)皮生長因子水平降低而產(chǎn)生抗血管生成的作用，進而抑制腫瘤的生長。

對于晚期結(jié)腸癌患者，治療的主要目的為提高生活質(zhì)量、改善癥狀和延長腫瘤無進展生存時間。低劑量5-Fu長期持續(xù)靜滴安全性高，耐受性好，費用低，不失為晚期結(jié)腸癌患者的一項有效治療措施，值得臨床推廣。

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Long Term Continuous Intravenous Drip Infusion of Low Dos Fluorouracil for Forty-eight Patients with Advanced Colon Cancer

Dong Wenjing1,Gong Mancheng2,Xiao Jianjun1,Zhang Junkai1,Peng Jiewen1

(1.DepartmentofOncology,thePeople’sHospitalofZhongshan,Zhongshan528403,China;2.DepartmentofUrology,thePeople’sHospitalofZhongshan,Zhongshan528403,China)

Objective To investigate the clinical outcome and toxicities of long term continuous intravenous drip infusion of low dose fluorouracil (5-Fu) for patients with advanced colon cancer.Methods Forty-eight patients with colon cancer diagnosed by pathology were treated with long term continuous intravenous drip infusion of 5-Fu (300 mg·d-1) through portable pumps for ten days.Every 28 days was one cycle,and each patient was treated for 2～4 cycles.The effect evaluation was conducted after every 2 cycles.The toxicities evaluation was performed.Results Zero case was CR,4 cases were PR,21 cases were SD,and 23 cases were PD.The response rate was 8.33%,the clinical benefit rate was 52.08%.The most common toxicities were mainly Ⅰ and Ⅱ level of gastrointestinal reaction and bone marrow suppression.Conclusion Long term continuous intravenous drip infusion of low dose 5-Fu is safe and effect for advanced colon cancer.

fluorouracil; advanced colon cancer; chemotherapy; continuous intravenous drip infusion

董文靜(1985-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事常見腫瘤的化療及靶向治療工作。E-mail：valerie0067@163.com

彭杰文(1963-)，男，主任醫(yī)師，主要從事腫瘤的系統(tǒng)化、個體化療治療及靶向治療工作。E-mail：medicinegd@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.06.008

R730.3+5；R730.53

A

1673-5412(2016)06-0483-03

2016-10-18)