李冰潔，樊青霞

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

伊立替康聯合替吉奧治療晚期食管癌的療效評價

李冰潔，樊青霞

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

目的 觀察伊立替康聯合替吉奧治療晚期食管癌的療效及不良反應。方法 經組織學證實的43例晚期食管癌患者接受化療：伊立替康80 mg·m-2，持續(xù)靜脈滴注90～120 min，d1,8；替吉奧80 mg·m-2，bid，d1～14，21 d為1周期，每2周期化療后進行療效評價。結果 43例患者共完成169周期化療，在可評價療效的41例患者中，CR 1例，PR 10例，SD 14例，PD 16例，有效率為26.8%(11/41)，疾病控制率為61.0%(25/41)。中位疾病進展時間為5.6個月，中位總生存時間為9.8個月。化療主要不良反應為胃腸道反應和血液學毒性。結論 伊立替康聯合替吉奧治療晚期食管癌療效顯著、不良反應輕、患者依從性好，可作為晚期食管癌的治療方案。

伊立替康；替吉奧；晚期食管癌

食管癌是發(fā)病率和致死率均較高的惡性腫瘤。食管癌的病理類型主要為腺癌和鱗癌，其中鱗癌約占87%，主要發(fā)生在發(fā)展中國家，腺癌主要發(fā)生在西方國家(北美洲、歐洲)，且食管腺癌的發(fā)病率逐年增高[1-2]。我國食管癌的發(fā)病率僅次于胃癌，居第2位。早期食管癌癥狀不典型，易被忽略，疾病確診時，約有50%的患者出現遠處轉移[3]，失去了手術切除的機會，預后較差。食管癌的5 a生存率僅為15%～25%[4]。化療作為晚期食管癌的重要治療手段，對食管癌患者生活質量的提高、疾病無進展時間的延長起著至關重要的作用。但目前進展期食管癌的治療并沒有標準的化療方案，鉑類藥物和氟尿嘧啶是聯合化療的基礎，在順鉑和氟尿嘧啶基礎上聯合紫杉醇類藥物或伊立替康等新藥能夠提高有效率，并且能夠延長患者生存時間[5]。多項研究表明替吉奧聯合其他抗腫瘤藥物如順鉑[6]、伊立替康[7]、多西他賽[8]等在治療胃腸道腫瘤方面取得了不錯的臨床效果。本研究采用伊立替康聯合替吉奧治療43例晚期食管癌患者，并觀察治療的效果和不良反應，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 入組標準 患者年齡≥20歲，組織活檢或細胞學檢查診斷為食管癌；既往化療方案中不含有伊立替康的復發(fā)或轉移患者；入組前1個月內未進行放療和(或)化療；有CT或MRI可測量的病灶，并可按照實體瘤的療效評價標準進行療效評價；ECOG評分0～2分；預計生存時間≥2個月；中性粒細胞≥1.5×109·L-1，血紅蛋白≥90 g·L-1，血小板≥100×109·L-1，肌酐≤1.5×參考值上限，總膽紅素≤1.5×參考值上限，丙氨酸轉氨酶≤3×參考值上限?；熐案嬷颊呦嚓P風險并簽署化療知情同意書。

1.2 臨床資料 共納入鄭州大學第一附屬醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院和林州市中心醫(yī)院2012年6月至2014年5月收治的晚期食管鱗癌患者43例，其中男24例，女19例；年齡(55.2±6.2)歲。見表1。

表1 43例晚期食管癌患者的一般資料

一般資料n百分率/%性別 男2455．8 女1944．2ECOG評分/分 01227．9 12148．8 21023．3疾病狀態(tài) 局部進展1841．9 遠處轉移2558．1病理類型 鱗癌43100．0 腺癌00．0分化程度 高分化614．0 中分化1944．2 低分化1432．6 未知49．3放療 有1534．9 無2865．1

1.3 治療方案 伊立替康80 mg·m-2，持續(xù)靜脈滴注90～120 min，第1、8天，替吉奧80 mg·m-2，bid，d1～14，21 d為1周期?；熐?0 min常規(guī)輸注托烷司瓊針預防惡心、嘔吐等，及伊立替康前常規(guī)給予阿托品0.25 mg肌肉注射，預防類膽堿能綜合征，化療后如有延遲性腹瀉給予洛哌丁胺治療，治療過程中，不允許預防性使用集落刺激因子，如患者白細胞≤2×109·L-1，血小板≤50×109·L-1，給予升白細胞、血小板治療。如患者化療期間出現Ⅳ度不良反應，下周期藥物劑量減至原劑量的80%?；颊呒膊∵M展(PD)、不良反應不能耐受時終止化療。

1.4 療效和化療不良反應評價 采用實體瘤的療效評價標準進行療效評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、PD，以CR+PR計算總有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。不良反應評價依據化療不良反應分度標準NCI CTC3.0版進行?；熎陂g每天記錄化療不良反應，每周期化療前進行血常規(guī)及肝、腎功能等相關檢查，每2周期化療后進行影像學檢查，評價腫瘤變化。疾病進展時間和總生存時間均從治療第1天開始計算。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0進行統(tǒng)計分析，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 近期療效 入組的43例患者中,1例患者1周期化療后出現重度骨髓抑制并出現肺部感染，終止化療；1例患者出現嚴重腹瀉不能耐受，停止治療。43例患者共完成169周期化療，41例可評價療效的患者共完成167周期化療，中位化療周期數為4。近期療效評價結果顯示，CR 1例，PR 10例，SD 14例，PD 16例，有效率為26.8%(11/41)，疾病控制率為61.0%(25/41)。

2.2 生存情況 本組41例患者的疾病進展時間為2～12個月，中位疾病進展時間為5.6個月[95%CI(3.8～6.2)]；總生存時間為3～23個月，中位總生存時間為9.8個月[95%CI(7.4～10.6)]。見圖1、2。

2.3 不良反應 伊立替康聯合替吉奧治療晚期食管癌期間出現較為常見的惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應，其中7例患者出現Ⅲ、Ⅳ度腹瀉。粒細胞和血小板減少也較為常見，其中2例患者出現Ⅳ度粒細胞減少，1例出現消化道感染，給予抗感染治療后，癥狀緩解。1例患者出現Ⅳ度血小板減少，給予輸注血小板一個治療量和白介素-11治療后血小板回升至正常。治療期間患者出現的不良反應給予對癥支持治療后均可緩解，未見化療不良反應致死性病例。見表2。

圖2 41例患者的總生存時間曲線 表2 不良反應

n

3 討論

食管癌在我國高發(fā)，且具有發(fā)病隱匿、侵襲性高、預后差等特性。順鉑聯合氟尿嘧啶為基礎的化療有效率低，生存時間短[9]。對一線治療失敗的晚期患者，目前沒有統(tǒng)一的治療方案。有研究[10]顯示多西他賽、奧沙利鉑、吉西他濱等對晚期食管癌有一定的療效。伊立替康是拓撲異構酶I的抑制劑，主要用于肺癌、宮頸癌、結直腸癌的治療。近年來在食管癌的治療方面?zhèn)涫荜P注，伊立替康單藥對進展期或轉移性食管癌的治療有效率僅為10%～20%[11]。故伊立替康聯合其他抗腫瘤藥物是研究的主要方向。研究[12]顯示伊立替康與順鉑、多西他賽、奈達鉑等抗腫瘤藥物治療進展期食管癌，可以進一步提高治療效果，延長患者的生存時間，并且不良反應可以耐受。

替吉奧是新型的口服抗腫瘤藥物，主要由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀3種成分構成。替加氟在體內轉變?yōu)榉蜞奏て鹂鼓[瘤作用，吉美嘧啶起到延長藥物半衰期的作用，奧替拉西鉀能夠減輕藥物所致胃腸道反應。有研究[13]顯示替吉奧單藥治療胃腺癌的有效率與氟尿嘧啶+順鉑和氟尿嘧啶+亞葉酸鈣相比差別不大。替吉奧較氟尿嘧啶血藥濃度高，不良反應輕，口服制劑依從性好。有研究[14]顯示伊立替康能夠上調腫瘤組織中的胸腺嘧啶膦酸化酶的表達，可以提高替吉奧的抗腫瘤效果。

伊立替康和替吉奧在體內的抗腫瘤作用具有協同性。本研究采用伊立替康聯合替吉奧治療43例晚期食管鱗癌患者，其中41例完成治療，CR 1例，PR 10例，SD 14例，有效率為26.8%，疾病控制率為61.0%。較單藥伊立替康治療進展期食管癌的有效率明顯增高。患者的中位疾病進展時間為5.6個月，中位總生存時間為9.8個月，與Dank等[15]采用伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案治療食管癌的結果相近；與Ajani等[16]采用多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶方案治療食管癌的結果也非常接近。本研究中常見的胃腸道反應為惡心、嘔吐、腹瀉等，常見的血液學毒性為粒細胞減少和血小板減少。不良反應Ⅰ、Ⅱ度較為常見，Ⅲ、Ⅳ度發(fā)生率較低。所有不良反應給予對癥支持治療后均能夠緩解，患者耐受性可。有研究[17]發(fā)現，伊立替康聯合多西他賽治療食管癌的中位疾病進展時間為11個月，中位總生存時間為24個月，但是患者出現較為嚴重的不良反應，耐受性差。

Nakajima等[18]采用替吉奧聯合伊立替康治療食管腺癌患者，CR 1例，PR 4例，有效率為62.5%(5/8)。所有患者的中位疾病進展時間為8.4個月，中位總生存時間為19.1個月，但是，復發(fā)轉移患者的中位疾病進展時間為5.9個月，中位總生存時間為16.3個月。上述研究的有效率和復發(fā)轉移患者的中位疾病進展時間與本研究相似，但是其復發(fā)轉移患者的總生存時間較本研究延長約6.5個月，提示伊立替康聯合替吉奧對食管腺癌的遠期生存較食管鱗癌更有優(yōu)勢。替吉奧聯合伊立替康治療食管腺癌較食管鱗癌療效更好，但尚需要更進一步的研究證實。

總之，伊立替康聯合替吉奧治療晚期食管鱗癌患者療效確切、不良反應輕、住院時間短、依從性好，可作為晚期食管鱗癌治療新的選擇。但本研究樣本量有限，未設置對照組，結果存在一定的局限性，需要大樣本、多中心的研究進一步證實。

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Efficacy of Irinotecan Combined with S-1 in the Treatment of Advanced Esophageal Carcinoma

Li Bingjie,Fan Qingxia

(DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

Objective To investigated the clinical efficacy and toxicities of the combination chemotherapy of S-1 plus irinotecan for esophageal carcinoma.Methods A total of 43 patients with histopathologically confirmed advanced esophageal carcinoma received the combination chemotherapy of S-1 plus irinotecan. S-1 was administered orally at a dose of 80 mg·m-2from day 1 to 14,and irinotecan was given intravenously on day 1 and 8 at a dose of 80 mg·m-2. The effect was evaluated at least after 2 cycles.Results The 43 patients completed altogether 169 cycles. In the 41 patients whose effects were evaluable,1 patient experienced CR,10 patients PR,14 patients SD,and 16 patients PD. The overall response rate was 26.8%,and the disease control rate was 61.0%. The median time to disease progression was 5.6 months,the median overall survival time was 9.8 months. The main toxicities of chemotherapy were gastrointestinal reaction and hematological toxicities.Conclusion The combination chemotherapy of S-1 plus irinotecan is effective and safe for advanced esophageal carcinoma.

irinotecan; S-1; advanced esophageal carcinoma

李冰潔(1991-),男，碩士在讀，主要從事食管癌的基礎與臨床研究。E-mail：bingjieli1991@outlook.com

樊青霞(1952-)，女，教授，博士生導師，主要從事腫瘤基礎與臨床研究。E-mail: fqx1003@126.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.06.007

R735.1；R730.53

A

1673-5412(2016)06-0479-04

2016-07-21)