劉 娛 王蒙蒙 卜麗梅

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院干部病房，吉林 長(zhǎng)春 130021)

新型抗血小板藥物替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的研究進(jìn)展

劉 娛 王蒙蒙 卜麗梅

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院干部病房，吉林 長(zhǎng)春 130021)

替格瑞洛；急性冠脈綜合征

急性冠脈綜合征(ACS)包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死以及ST段抬高型心肌梗死?？寡“逯委熓茿CS治療的主要策略。P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的抗血小板治療是目前臨床指南所推薦的標(biāo)準(zhǔn)療法，但存在一定局限性。替格瑞洛是一種新型的環(huán)戊基三唑嘧啶類的非噻吩并吡啶類腺苷二磷酸(ADP)受體拮抗劑類藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與腺苷類似。

1 替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)

1.1 吸收、分布、代謝、排泄 目前針對(duì)替格瑞洛藥代學(xué)的研究已在健康人、ACS患者、穩(wěn)定型心絞痛和動(dòng)脈粥樣硬化患者中開展。在健康人的研究中，單劑量給藥(1～400 mg)后，中位達(dá)峰(tmax)時(shí)間約為2.5 h，其吸收后，可在體內(nèi)迅速代謝成活性代謝物，AR-C124910XX tmax中位數(shù)為1.5～3.0 h〔1〕，AR-C124910XX的平均tmax為4 h〔2〕。應(yīng)用替格瑞洛(90 mg，2次/d) 治療第4、8、12周后，母藥和其活性代謝產(chǎn)物的穩(wěn)態(tài)tmax 均為3 h。

在健康人群以及動(dòng)脈粥樣硬化患者的臨床研究中表明，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物的平均血藥濃度和峰濃度(cmax)與服藥劑量量線性相關(guān)〔3〕。高脂飲食并不會(huì)影響健康人的替格瑞洛平均血藥濃度及 其活性代謝產(chǎn)物的藥時(shí)曲線面積 。

1.2 分布 多項(xiàng)研究表明，替格瑞洛及AR-C124910XX吸收后主要分布在血液中，該藥物穩(wěn)態(tài)分布容積約為87.5 L，其分布不受患者性別和年齡影響，其與人血漿蛋白結(jié)合率超過99%〔4〕。

1.3 代謝 Teng等〔5〕研究表明，替格瑞洛可在肝臟中代謝多種代謝產(chǎn)物，主要為AC124910XX以及少數(shù)的AR-C133913XX等，在這些代謝產(chǎn)物中主要為AR-C124910XX。研究還發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛主要經(jīng)過肝臟CYP3A4和CYP3A5系統(tǒng)代謝，可能因?yàn)镃YP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑之間存在著一定的相互作用，所以患者接受替格瑞洛治療的過程中盡量避免同時(shí)應(yīng)用CYP3A強(qiáng)抑制劑及CYP3A強(qiáng)誘導(dǎo)劑。

1.4 排泄 Teng等〔5〕研究還顯示，當(dāng)給受試者服用14C標(biāo)記的替格瑞洛后，可在其尿液與糞便中檢測(cè)出放射性物質(zhì)，這些放射性物質(zhì)占總放射性物質(zhì)的比例分別為 22.70% 和 54.80%。以上結(jié)果說明替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出量較少，故輕度腎損傷的患者無需調(diào)整劑量〔6〕。

Teng等〔7〕研究顯示，在服用替格瑞洛的ACS老年患者 (年齡>75歲) 和年輕患者 (年齡<45歲)中，替格瑞洛原藥及代謝產(chǎn)物AR-C124910XX的曲線下面積(AUC)和cmax 約增加20%，同時(shí)男性患者藥時(shí)AUC和cmax分別比女性患者低37%和52%。但上述的這些性別差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以無需考慮患者的年齡和與性別調(diào)整給藥劑量。

2 藥效學(xué)

替格瑞洛的藥效學(xué)特點(diǎn)主要是具有迅速的、可逆性的抑制血小板作用。該藥是通過非競(jìng)爭(zhēng)方式抑制P2Y12受體，幾乎不需要G蛋白耦聯(lián)受體參與〔8〕，它的代謝不需要通過肝酶代謝轉(zhuǎn)化，且其代謝產(chǎn)物同時(shí)對(duì)P2Y12受體具有抑制功能。Komosa等〔9〕的一項(xiàng)通過比較替格瑞洛和氯吡格雷的藥效學(xué)的研究比較分析證實(shí)：氯吡格雷600 mg的負(fù)荷劑量與替格瑞洛180 mg負(fù)荷劑量相比，替格瑞洛給藥后較氯吡格雷起效更快，在給藥2 h后，ADP 20Ixmol/L誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率可高達(dá)88%，而氯吡格雷誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率則為38%；在維持階段，90 mg，2次/d口服劑量的替格瑞洛療效仍高于75 mg 1次/d劑量的氯吡格雷。此外，替格瑞洛除抗血小板聚集作用外，該藥還能夠抑制腺苷攝取進(jìn)而產(chǎn)生ADP效應(yīng)。他能夠抑制ADP誘導(dǎo)的血管收縮，故而在冠脈痙攣導(dǎo)致的變異性心絞痛的患者中發(fā)揮有益作用。

3 不良反應(yīng)

3.1 出血 與傳統(tǒng)的抗血小板聚集藥物一樣，替格瑞洛常見的不良反應(yīng)為出血，包括皮下、鼻腔、口腔黏膜等，多為輕至中度，引起消化道及重要臟器出血情況較少，多數(shù)患者可以耐受〔10〕。研究證實(shí)，替格瑞洛與氯吡格雷相比，它們的出血發(fā)生率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與氯吡格雷組相比，應(yīng)用替格瑞洛組顱內(nèi)出血發(fā)生率要高〔11〕。

3.2 呼吸困難 多項(xiàng)研究證實(shí)，治療劑量替格瑞洛可引起呼吸困難，但程度多為輕、中度的困難，且約30%的患者可在1 w內(nèi)緩解〔12〕。相比于氯吡格雷，應(yīng)用替格瑞洛的患者呼吸困難發(fā)生率更高。對(duì)于原有肺部基礎(chǔ)疾病(如哮喘及慢性阻塞性肺病)的患者，應(yīng)用替格瑞洛治療后呼吸困難發(fā)生率更高，所以該藥應(yīng)慎用于上述患者〔4〕。

3.3 心律失常 應(yīng)用替格瑞洛治療的患者偶可發(fā)生緩慢性心律失常，但多為癥狀較輕的心律失常，且持續(xù)時(shí)間短，常在夜間發(fā)作。Scirica等〔13〕以2 908例ACS患者為研究對(duì)象，通過對(duì)心電圖的分析，患者在用藥1 w內(nèi)，替格瑞洛組和氯吡格雷組治療的患者竇性心律超過3 s的發(fā)生率存在差異；但用藥1個(gè)月后，兩組心律失常發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 其他 Cheng〔14〕研究表明，少數(shù)患者應(yīng)用替格瑞洛治療后會(huì)出現(xiàn)頭痛、 惡心等癥狀，但發(fā)生率一般較低，均不超過6.5%；研究還表明，對(duì)于導(dǎo)致男性乳腺增生發(fā)生率，氯吡格雷導(dǎo)致發(fā)生率低于替格瑞洛。替格瑞洛還可使患者肌酐及血尿酸水平升高，但發(fā)生率同樣較低。

4 經(jīng)濟(jì)學(xué)效益

對(duì)于通過來源于多國(guó)的替格瑞洛經(jīng)濟(jì)學(xué)研究分析表明，在治療ACS方面，每延長(zhǎng)一個(gè)生活質(zhì)量調(diào)整年(QALY)，與氯吡格雷相比，替格瑞洛的花費(fèi)明顯低于傳統(tǒng)成本-效果閾值〔15〕。何江江等〔16〕的結(jié)論與之相符，因此替格瑞洛具有長(zhǎng)期的成本-效果優(yōu)勢(shì)。

5 指南推薦

在多國(guó)臨床指南推薦中，已將新型P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛提升為Ⅰ類推薦。2014 ACC/AHA非ST段抬高型ACS管理指南〔17〕：對(duì)于接受早期侵入性治療或缺血指導(dǎo)策略治療，若無禁忌證的患者，推薦應(yīng)用P2Y12抑制劑(氯吡格雷或替格瑞洛)，替格瑞洛應(yīng)用負(fù)荷劑量180 mg 1次/d或90 mg 2次/d維持(ⅠB類)；對(duì)接受早期侵入性或缺血指導(dǎo)策略治療，且無禁忌證患者，應(yīng)用P2Y12抑制劑時(shí)，優(yōu)先選擇替格瑞洛是合理的(Ⅱa B類)。2014ESC血運(yùn)重建指南〔18〕：NSTE-ACS抗栓治療中無論最初治療策略如何，若無禁忌證時(shí)，替格瑞洛適用于中高危缺血事件風(fēng)險(xiǎn)的患者(ⅠB類)，STEMI抗栓治療中除非有明確禁忌證(如大出血)，P2Y12抑制劑應(yīng)聯(lián)用阿司匹林至12個(gè)月，可選藥物(ⅠB類)包括普拉格雷60 mg后10 mg 1次/d維持或替格瑞洛180 mg后90 mg 2次/d或氯吡格雷600 mg后75 mg 1次/d(僅在普拉格雷或替格瑞洛有禁忌證時(shí)應(yīng)用)。

6 結(jié) 論

替格瑞洛作為一種新型的抗血小板聚集藥物，具有良好的耐受性以及合理的安全性，并且有很大的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。在臨床工作中，需根據(jù)個(gè)體差異來選擇應(yīng)用氯吡格雷或替格瑞洛，來使患者最大獲益。根據(jù)目前研究，除存在明確的禁忌證，如顱內(nèi)出血史、較重不能耐受的呼吸困難、顯著竇性心動(dòng)過緩等，均可考慮使用替格瑞洛。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于該藥的研究仍存在一定局限性：(1)對(duì)于該藥物的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)以及臨床使用研究較多，而對(duì)于其可產(chǎn)生的不良反應(yīng)的分析較少，更少見的是對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制的研究以及詳細(xì)說明；(2) 近幾年，雖有多項(xiàng)關(guān)于該藥物的臨床研究報(bào)道，但更多是對(duì)已有研究進(jìn)行綜述和分析，新型的藥物臨床研究較少；(3) 該藥物在亞洲人群中所開展的臨床研究較少 。因此醫(yī)務(wù)工作者還應(yīng)繼續(xù)對(duì)其臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)進(jìn)行更深一步的研究和系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為治療ACS、有效抗血小板聚集治療奠定理論基礎(chǔ)。

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〔2016-11-15修回〕

(編輯 袁左鳴)

卜麗梅(1963-)，女，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事心血管疾病研究。

劉 娛(1990-)，女，在讀碩士，主要從事心血管疾病研究。

R543.3

A

1005-9202(2017)07-1797-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.099