趙麗楠 王洪武 夏海波 王翠英 綦會(huì)霞 張俊毅 王玉敏

(赤峰學(xué)院醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室,內(nèi)蒙古 赤峰 024005)

經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制因子NKD1在腫瘤中的表達(dá)

趙麗楠 王洪武1夏海波2王翠英3綦會(huì)霞3張俊毅4王玉敏3

(赤峰學(xué)院醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室,內(nèi)蒙古 赤峰 024005)

NKD1;Wnt/β-catenin信號(hào)通路

裸角質(zhì)膜同源蛋白(dNKD)最早是在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，其基因突變是引起果蠅分節(jié)運(yùn)動(dòng)缺失的主要誘因〔1〕。隨后，dNKD的兩個(gè)同系物NKD1及NKD2在哺乳動(dòng)物體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)〔2〕，二者分別位于人染色體16q12.1和5p15.3，具有43.8%的高度同源性。NKD1的生物學(xué)作用使其可以參與經(jīng)典Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，另外，它還是評(píng)估腫瘤患者預(yù)后的輔助指標(biāo)之一。

1 NKD1 的分子特征和組織表達(dá)特異性

Wnt信號(hào)通路是體內(nèi)重要的信號(hào)通路之一，在多細(xì)胞生物體軸分化過(guò)程中承擔(dān)著非常重要的作用，還參與大腦及脊椎動(dòng)物的肢體起始和頂端外胚層脊的形成，調(diào)控干細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育。研究顯示，許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展都與Wnt信號(hào)通路異常表達(dá)有關(guān)〔3〕。研究〔4,5〕認(rèn)為NKD1是Wnt通路的拮抗劑，廣泛表達(dá)于多種正常組織中，NKD1在胞質(zhì)中通過(guò)其EF手型結(jié)構(gòu)域(EF-Hand)與蓬亂蛋白(Dvl)的盤狀同源區(qū)域(PDZ)區(qū)域結(jié)合后，阻滯經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異常激活，并通過(guò)活化c-Jun氨基末端激酶(c-JNK)基因調(diào)控上皮細(xì)胞的極性，間接抑制腫瘤的發(fā)生。

2 NKD1與Wnt/β-catenin信號(hào)通路的關(guān)系

研究〔6〕證實(shí)，許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展都涉及Wnt通路。Wnt信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)有兩條通路〔7〕，即經(jīng)典Wnt/β-catenin通路和非經(jīng)典Wnt/β-catenin通路。在經(jīng)典Wnt/β-catenin通路中，配體分子Wnt 與七次跨膜受體(Fz) 和其輔助受體低密度脂蛋白相關(guān)受體(LRP)5/6結(jié)合。Wnt-Fz-LRP6復(fù)合體募集支架蛋白(Axin)和Dvl，引起LRP6磷酸化，然后將Axin聚集到受體復(fù)合體，阻止Axin介導(dǎo)的β-catenin的磷酸化，穩(wěn)定β-catenin活性，使β-catenin聚集在胞質(zhì)內(nèi)并進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子(TCF/LEF)形成復(fù)合體，激活受Wnt通路調(diào)控的一些目標(biāo)基因的表達(dá)〔8〕。當(dāng)Wnt不存在時(shí)，β-catenin會(huì)與抑癌基因(APC)、Axin、酪蛋白激酶(CK)1和糖原合成酶激酶(GSK)3 形成復(fù)合體，然后被CK1 和GSK3相繼磷酸化。磷酸化的β-catenin被E3泛素連接酶識(shí)別β-轉(zhuǎn)導(dǎo)重復(fù)相溶蛋白(Trcp)并降解，進(jìn)而TCF-LEF/Groucho和組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制受Wnt調(diào)控的靶基因表達(dá)〔9〕。非經(jīng)典Wnt/β-catenin有兩條細(xì)胞內(nèi)途徑：①平面細(xì)胞極性通路(PCP)，在PCP通路中，F(xiàn)z與配體結(jié)合后，通過(guò)Dvl將信號(hào)傳導(dǎo)至小分子G蛋白R(shí)ac和Rho，激活下游靶基因，通過(guò)調(diào)控肌動(dòng)蛋白的活性影響細(xì)胞骨架重新排列。②Wnt/Ca2+通路，Wnt信號(hào)能夠通過(guò)Dvl、Fz和G-蛋白的傳導(dǎo)，釋放細(xì)胞內(nèi)的Ca2+，Ca2+可以提高蛋白激酶(PK)C、磷酸酶(PL)C和鈣調(diào)蛋白激酶(CamK)2等酶的活性，影響細(xì)胞的生物學(xué)功能。這兩條途徑在細(xì)胞的增殖與分化、神經(jīng)發(fā)育及體軸形成等生物學(xué)過(guò)程中起至關(guān)重要的作用。Dvl是Wnt信號(hào)通路上游的一個(gè)效應(yīng)分子，是PCP通路、經(jīng)典Wnt/β-catenin通路及Wnt/Ca2+通路的重要調(diào)控因子。一些能夠與Dvl結(jié)合的蛋白可以改變Dvl的蛋白水平，這其中就有NKD1蛋白。研究表明，NKD1 對(duì)存在于細(xì)胞不同部位的β-catenin有著不同的作用，如NKD1是細(xì)胞質(zhì)中β-catenin蛋白的下游調(diào)節(jié)因子，主要維持穩(wěn)定β-catenin蛋白的水平，阻止β-catenin向胞核聚集;而細(xì)胞核內(nèi)的β-catenin，NKD1是其上游調(diào)控基因，對(duì)β-catenin的核內(nèi)累積有著負(fù)調(diào)控作用。

NKD1在細(xì)胞質(zhì)中可以通過(guò)其EF-Hand與Dvl的PDZ結(jié)構(gòu)域相結(jié)合后，作為Wnt/β-catenin通路的負(fù)調(diào)控因子發(fā)揮作用〔4,5,10,11〕，抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路的功能。NKD1可作為引導(dǎo)開關(guān)，使Dvl由Wnt/β-catenin通路向JNK/PCP通路轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制經(jīng)典通路。Wnt途徑控制脊椎動(dòng)物細(xì)胞極性及細(xì)胞遷移，可被用來(lái)辨別瘤形成情況，因此Wnt途徑的抑制物NKD1同樣能夠調(diào)節(jié)腫瘤的形成和發(fā)展，具有重要意義。

3 NKD1在各種腫瘤中的表達(dá)和作用

關(guān)于 NKD1 與腫瘤的關(guān)系鮮有報(bào)道，目前的研究〔3〕證明，NKD1在胃癌、直腸腺瘤、結(jié)直腸癌及乳腺癌中的蛋白表達(dá)水平是下降的，而且它的表達(dá)水平與腫瘤的分化程度、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)。其他研究〔6〕顯示，在肝母細(xì)胞瘤和直腸癌中NKD1的mRNA水平是上升的，奇怪的是，在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中卻存在NKD1 mRNA 高表達(dá)而蛋白低表達(dá)的現(xiàn)象，且造成該蛋白低表達(dá)的原因與臨床病理因素有密切的關(guān)系。即NKD1在不同來(lái)源的腫瘤中其蛋白及mRNA的表達(dá)情況尚存在較大爭(zhēng)議〔12,13〕。

3.1 NKD1在結(jié)直腸癌中的表達(dá) 消化道腫瘤的發(fā)生與Wnt信號(hào)通路的異常激活有著密不可分的關(guān)系。統(tǒng)計(jì)表明，90%以上的人類結(jié)直腸癌中都存在Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異常激活及胞內(nèi)β-catenin的累積[14，15]。因此，作為Wnt通路中最關(guān)鍵的因素之一，NKD1受到越來(lái)越多研究者們的重視。

免疫組化檢測(cè)顯示，結(jié)直腸癌患者術(shù)后癌癥組織中NKD1表達(dá)的陽(yáng)性率明顯低于正常組織，NKD1的表達(dá)水平還和腫瘤的杜克(Dukes)分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及細(xì)胞增殖抗原標(biāo)記物(Ki67)的表達(dá)有關(guān)，生存分析顯示若NKD1表達(dá)水平較低，則患者的預(yù)后較差。因此，結(jié)直腸癌中NKD1的表達(dá)水平對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展起著關(guān)鍵作用，其表達(dá)水平的高低可能對(duì)判斷患者預(yù)后會(huì)有一定的價(jià)值〔14〕。最近研究表明，NKD1 在正常組織中的陽(yáng)性率明顯高于結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸癌，其表達(dá)水平與腫瘤的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及Dukes分期密切相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔15〕。研究證明，結(jié)直腸腫瘤中β-catenin的蛋白表達(dá)水平下降是由NKD1所調(diào)控的〔5〕。Guo等〔16〕通過(guò)對(duì)NKD1缺陷的結(jié)直腸癌細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)NKD1的缺失能加強(qiáng)細(xì)胞中β-catenin的穩(wěn)定性且促進(jìn)細(xì)胞增殖，這暗示著NKD1可能在對(duì)β-catenin的調(diào)控上發(fā)揮作用，即Wnt信號(hào)通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)是通過(guò)NKD1對(duì)β-catenin核聚集的負(fù)向調(diào)控來(lái)完成的。因此，NKD1可能與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。同時(shí)，聯(lián)合檢測(cè)β-catenin和NKD1的表達(dá)水平，可能為結(jié)直腸腫瘤的臨床診斷及預(yù)后評(píng)估提供一定幫助。

3.2 NKD1在肺癌中的表達(dá) NKD1在不同來(lái)源的腫瘤中的表達(dá)尚存在較大爭(zhēng)議，在同一來(lái)源的腫瘤中其蛋白及mRNA的表達(dá)也存在不同情況。在NSCLC中NKD1蛋白的表達(dá)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于癌旁肺組織，但mRNA的表達(dá)卻顯著高于癌旁肺組織，這個(gè)結(jié)果與已經(jīng)證實(shí)的在不同來(lái)源腫瘤中表達(dá)的報(bào)道相同，但同時(shí)也顯示即使在相同腫瘤中，NKD1的蛋白水平與mRNA表達(dá)水平也可能不同〔17〕。其原因可能由于NKD1蛋白表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致其失去了對(duì)Wnt信號(hào)通路活性的抑制作用，所以在肺癌組織中，NKD1蛋白表達(dá)水平明顯低于周邊肺組織，但其mRNA水平為什么高于周圍正常肺組織呢，有報(bào)道認(rèn)為NKD1本身也是經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的下游靶基因之一〔18〕，其mRNA表達(dá)上升，可能與肺癌組織中Wnt信號(hào)通路的高度激活狀態(tài)相關(guān)，經(jīng)典Wnt通路的高活性，可以使NKD1轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)，導(dǎo)致mRNA出現(xiàn)高度表達(dá)狀態(tài)。然而mRNA高表達(dá)，其蛋白水平卻又明顯下降，這可能與翻譯后修飾及NKD1蛋白的降解增強(qiáng)有關(guān)。Yan等〔5〕則認(rèn)為，在生物體內(nèi)存在著調(diào)節(jié)NKD1表達(dá)的一種負(fù)反饋機(jī)制，因此如果NKD1蛋白高表達(dá)，Wnt信號(hào)通路的活性就會(huì)受到抑制，于是NKD1的轉(zhuǎn)錄活性下調(diào);然而如果NKD1蛋白表達(dá)下降，Wnt信號(hào)通路的活性就會(huì)增加，進(jìn)而加快了NKD1的轉(zhuǎn)錄及翻譯，導(dǎo)致NKD1的mRNA水平上升。但目前只是推測(cè)，具體的原因和生物學(xué)機(jī)制還需要更深入的研究。趙月等〔17〕研究表明在NSCLC里，NKD1的蛋白低表達(dá)與NSCLC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、低分化、高腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(TNM)分期及不良預(yù)后等有密切關(guān)聯(lián)。研究表明79%的NSCLC新鮮組織標(biāo)本中NKD1的蛋白表達(dá)水平顯著低于相應(yīng)的癌旁正常肺組織，而 mRNA 表達(dá)水平則顯然高于正常的肺組織。免疫組織化學(xué)數(shù)據(jù)顯示在 78% 的 NSCLC標(biāo)本中NKD1的表達(dá)明顯低于正常肺組織〔19〕。這個(gè)發(fā)現(xiàn)雖然和已有的在不同來(lái)源腫瘤中存在表達(dá)的結(jié)果相一致，但也顯示了在同一腫瘤中，NKD1的蛋白表達(dá)與mRNA的表達(dá)水平并不完全相同。其研究結(jié)果還證實(shí)在NSCLC 中腺癌NKD1 的表達(dá)高于鱗癌，與分化程度正相關(guān)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和 TNM 分期負(fù)相關(guān)，并且NKD1表達(dá)較低的患者術(shù)后生存時(shí)間明顯低于正常表達(dá)者?？傊?，在 NSCLC 里NKD1的蛋白表達(dá)水平是下調(diào)的，而mRNA 的表達(dá)水平卻是上調(diào)的，而且患者的臨床病理因素和不良預(yù)后都與NKD1的蛋白水平下調(diào)程度有關(guān)。肺腺癌研究顯示，40例肺腺癌中有8例NKD1的表達(dá)下調(diào)，15例NKD1正常表達(dá)，15 例NKD1高表達(dá)。而NKD1的低表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定的關(guān)聯(lián)性〔20〕，所以，NKD1可作為肺腺癌預(yù)后的標(biāo)志因素。

3.3 NKD1在乳腺癌中的表達(dá) 陳巍等〔21〕用免疫組化方法檢測(cè)了人乳腺癌細(xì)胞中β-catenin蛋白與NKD1的表達(dá)關(guān)系。其結(jié)果顯示，對(duì)照組中NKD1和β-catenin蛋白的表達(dá)水平顯著高于實(shí)驗(yàn)組，且實(shí)驗(yàn)組中NKD1和β-catenin蛋白的表達(dá)與腫瘤的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤(rùn)的表達(dá)關(guān)系密切;實(shí)驗(yàn)組中β-catenin和NKD1的表達(dá)正相關(guān)，生存分析結(jié)果顯示β-catenin和NKD1表達(dá)水平較低的患者預(yù)后較差。表明這兩種蛋白均與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)聯(lián)，也可以說(shuō)二者在腫瘤的脈管散播過(guò)程有重要作用，Wnt/β-catenin通路可能是介導(dǎo)NKD1蛋白發(fā)揮其生物學(xué)作用的途徑?；蛘呤峭ㄟ^(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的調(diào)控發(fā)揮作用。β-catenin和NKD1之間可能存在通路作用，參與了腫瘤細(xì)胞外細(xì)胞連接的改變，協(xié)同加快腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移。由于腫瘤中NKD1的異常表達(dá)導(dǎo)致Wnt/β-catenin經(jīng)典通路產(chǎn)生障礙，促使胞質(zhì)內(nèi)還沒(méi)有被磷酸化降解的β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)合TCF/LEF形成復(fù)合體，進(jìn)而啟動(dòng)下游相應(yīng)目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄，加快腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。此機(jī)制可能與癌基因的作用有關(guān)，同時(shí)也是腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移過(guò)程中的生物學(xué)行為特征之一。乳腺癌中β-catenin蛋白和NKD1具有協(xié)同作用，二者的共同低表達(dá)加快了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

3.4 NKD1與骨肉瘤(OS)轉(zhuǎn)移 OS是兒童和青少年易患的疾病，是臨床上常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤之一。其惡性程度較高、血行轉(zhuǎn)移發(fā)生早、容易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移、病情發(fā)展快速且死亡率特別高，因此，精確地對(duì)OS做出早期診斷和有效抑制或者阻斷OS的轉(zhuǎn)移，已經(jīng)成為治療OS的重中之重。閆康〔22〕研究發(fā)現(xiàn)，Wnt 信號(hào)通路中的NKD1 在具有高轉(zhuǎn)移性的OS細(xì)胞系 F5M2 中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，提示NKD1 可能促進(jìn)OS的轉(zhuǎn)移。若改變OS細(xì)胞中miR-195 的表達(dá)水平可以相應(yīng)改變NKD1 的表達(dá)量。研究顯示，骨樣骨瘤組織和骨軟骨瘤組織中NKD1 蛋白表達(dá)陽(yáng)性率顯著低于OS組織;但是骨軟骨瘤NKD1 蛋白表達(dá)陽(yáng)性率與骨樣骨瘤組織 NKD1 蛋白表達(dá)的陽(yáng)性率無(wú)明顯差異。同時(shí)，NKD1 的表達(dá)還與OS是否發(fā)生轉(zhuǎn)移及患者 3 年生存率顯著相關(guān)，而與年齡、性別、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤發(fā)生部位、腫瘤大小及組織學(xué)分型等臨床表型無(wú)明顯相關(guān)性。

綜上，腫瘤發(fā)生與NKD1表達(dá)具有重要關(guān)系，其發(fā)揮作用的途徑主要依賴于Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路，NKD1能抑制該通路的激活作用，抑制癌癥發(fā)生。當(dāng)NKD1表達(dá)水平下降時(shí)，Wnt信號(hào)通路被激活，引起β-catenin進(jìn)入胞質(zhì)及細(xì)胞核，促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。因此，NKD1對(duì)β-catenin的調(diào)控有極為重要的作用，但是對(duì)于分布在細(xì)胞不同部位的β-catenin，NKD1對(duì)其有著不同的作用。同時(shí)，NKD1還與不同腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)。總之，NKD1可作為臨床上治療腫瘤的作用靶點(diǎn)，具有一定的臨床意義。

1 Zeng W,Wharton KA Jr,Mack JA,etal.Naked cuticle encodes an inducible antagonist of Wnt signalling〔J〕.Nature,2000;403(6771):789-95.

2 Katoh M.Molecular cloning,gene structure,and expression analyses of NKD1 and NKD2〔J〕.Int J Oncol,2001;19(5):963-9.

3 Anastas JN,Moon RT.WNT signalling pathways as therapeutic targets in cancer〔J〕.Nat Rev Cancer,2013;13(1):11-26.

4 Wharton KA Jr,Zimmermann G,Rousset R,etal.Vertebrate proteins related to Drosophila Naked Cuticle bind Dishevelled and antagonize Wnt signaling〔J〕.Dev Biol,2001;234(1):93-106.

5 Yan D,Wallingford JB,Sun TQ,etal.Cell autonomous regulation of multiple Dishevelled-dependent pathways by mammalian Nkd〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2001;98(7):3802-7.

6 Yao H,Ashihara E,Maekawa T.Targeting the Wnt/beta-catenin signaling pathway in human cancers〔J〕.Expert Opin Ther Targets,2011;15(7):873-87.

7 Veeck J,Dahl E.Targeting the Wnt pathway in cancer: the emerging role of Dickkopf-3〔J〕.Biochim Biophys Acta,2012;1825(1):18-28.

8 MacDonald BT,Tamai K,He X.Wnt/beta-catenin signaling: components,mechanisms,and diseases〔J〕.Dev Cell,2009;17(1):9-26.

9 Voronkov A,Krauss S.Wnt/beta-catenin signaling and small molecule inhibitors〔J〕.Curr Pharm Des,2013;19(4):634-64.

10 Rousset R,Wharton KA Jr,Zimmermann G,etal.Zinc-dependent interaction between dishevelled and the Drosophila Wnt antagonist naked cuticle〔J〕.J Biol Chem,2002;277(50):49019-26.

11 Rousset R,Mack JA,Wharton KA Jr,etal.Naked cuticle targets dishevelled to antagonize Wnt signal transduction〔J〕.Genes Dev,2001;15(6):658-71.

12 Caldwell GM,Jones CE,Soon Y,etal.Reorganisation of Wnt-response pathways in colorectal tumorigenesis〔J〕.Br J Cancer,2008;98(8):1437-42.

13 Koch A,Waha A,Hartmann W,etal.Elevated expression of Wnt antagonists is a common event in hepatoblastomas〔J〕.Clin Cancer Res,2005;11(12):4295-304.

14 烏力吉白乙.結(jié)直腸癌患者術(shù)后組織中NKD1和E-cadherin的表達(dá)及意義〔J〕.重慶醫(yī)學(xué),2013;42(14):1644-6.

15 李蓓蓓,李亞玲,王學(xué)斌,等.結(jié)直腸癌中NKD1和β-catenin的表達(dá)及意義〔J〕.臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2013;29(4):381-4.

16 Guo J,Cagatay T,Zhou G,etal.Mutations in the human naked cuticle homolog NKD1 found in colorectal cancer alter Wnt/Dvl/beta-catenin signaling〔J〕.PLoS One,2009;4(11):e7982.

17 趙 月,孫 波,張 盛,等.非小細(xì)胞肺癌中Naked1的表達(dá)及意義〔J〕.臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2012;28(3):257-60.

18 Gómez del Pulgar T,Bandrés E,Espina C,etal.Differential expression of Rac1 identifies its target genes and its contribution to progression of colorectal cancer〔J〕.Int J Biochem Cell Biol,2007;39(12):2289-302.

19 Zhang S,Wang Y,Dai SD,etal.Down-regulation of NKD1 increases the invasive potential of non-small-cell lung cancer and correlates with a poor prognosis〔J〕.BMC Cancer,2011;11:186.

20 Ahn S,Hwangbo W,Kim H,etal.Naked cuticle Drosophila 1 expression in histologic subtypes of small adenocarcinoma of the lung〔J〕.Korean J Pathol,2013;47(3):211-8.

21 陳 巍,王成盛,章 蔚.乳腺癌組織中NKD1和β-catenin蛋白的表達(dá)及對(duì)預(yù)后判斷價(jià)值的研究〔J〕.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2012;50(31):62-3,66.

22 閆 康.NKD1 參與介導(dǎo) miR-195 對(duì)骨肉瘤轉(zhuǎn)移的抑制作用〔D〕.西安：第四軍醫(yī)大學(xué)，2013.

〔2016-01-04修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81260196)；國(guó)家社科基金項(xiàng)目(No.13CRK009);內(nèi)蒙古自治區(qū)高等學(xué)校青年科技英才支持計(jì)劃(No.NJYT-13-B20)；內(nèi)蒙古自治區(qū)高等學(xué)?？茖W(xué)研究項(xiàng)目(No.NJZZ12306，NJZZ14271)；內(nèi)蒙古自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.2014MS0892,2014BS0814，2013MS1176)

1 乳腺外科 2 泌尿外科 3 腫瘤內(nèi)科 4 病理科

王玉敏(1981-)，女，副教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事氧化損傷與疾病研究。

趙麗楠(1988-)，女，初級(jí)檢驗(yàn)師，碩士，主要從事腫瘤機(jī)制研究。

R73

A

1005-9202(2017)07-1786-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.095