趙 貝，李光慧，張曉丹，趙永紅，王 斌，2#（.上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院/復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院靜安分院，上海 200040；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海 200040）

二甲雙胍用于治療胰腺癌的研究進(jìn)展

趙 貝1＊，李光慧1，張曉丹1，趙永紅1，王 斌1，2#（1.上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院/復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院靜安分院，上海 200040；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海 200040）

目的：為將二甲雙胍用于治療胰腺癌提供參考。方法：通過查閱近十余年國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究文獻(xiàn)，就二甲雙胍對(duì)胰腺癌的治療作用及作用機(jī)制等進(jìn)行歸納和綜述。結(jié)果與結(jié)論：二甲雙胍能降低糖尿病患者胰腺癌的發(fā)病率，延長(zhǎng)胰腺癌患者的生存時(shí)間，增加癌細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性。其抗胰腺癌的主要作用機(jī)制包括激活A(yù)MPK、抑制炎癥因子、抑制特異蛋白轉(zhuǎn)錄因子、抑制腫瘤干細(xì)胞等。雖然二甲雙胍抗胰腺癌作用的臨床前研究較為樂觀，但其相關(guān)臨床研究結(jié)果還存在差異，還需設(shè)計(jì)更嚴(yán)密的臨床試驗(yàn)以獲取更充分的證據(jù)，從而為治療胰腺癌開辟新的途徑。

二甲雙胍；糖尿病；胰腺癌；抗腫瘤

胰腺癌是一種生長(zhǎng)迅速、侵襲性強(qiáng)、惡化程度高的消化道惡性腫瘤。由于胰腺癌缺乏有效的早期診斷方法，確診時(shí)大多已是晚期或者轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致手術(shù)切除率低，所以藥物治療（化療）在其綜合治療中占有非常重要的地位。但由于治療過程中形成的獲得性耐藥，一線藥物吉西他濱的藥效已經(jīng)降低，目前還沒有效果明確的二線藥物，所以發(fā)現(xiàn)治療胰腺癌的新藥物具有重大意義。

二甲雙胍應(yīng)用于臨床已經(jīng)有50年的歷史，目前是治療2型糖尿病的一線藥物。該藥能增加周圍組織對(duì)葡萄糖的利用，減少胃腸道對(duì)葡萄糖的吸收，抑制肝、腎的糖異生，進(jìn)而降低血糖水平。自從2005年蘇格蘭研究人員提出二甲雙胍可降低糖尿病患者癌癥的發(fā)病率[1]，該藥的抗腫瘤作用就開始引起廣泛關(guān)注。流行病學(xué)資料和體內(nèi)外試（實(shí)）驗(yàn)表明，二甲雙胍能降低糖尿病患者的癌癥發(fā)病率，對(duì)代謝相關(guān)腫瘤具有較好的抗腫瘤作用，尤其是肝癌、結(jié)腸癌和胰腺癌等[2]。

胰腺癌被認(rèn)為是跟糖尿病密切相關(guān)的惡性腫瘤。糖尿病可通過上調(diào)晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）和活性氧自由基（ROS）系統(tǒng)，下調(diào)抗氧化酶和一些其他酶，從而增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移能力[3-5]；胰腺癌可通過引起胰腺增生、高胰島素血癥和胰島素抵抗以及使糖原合成和儲(chǔ)存功能受損，從而促進(jìn)糖尿病的發(fā)生和發(fā)展[6-7]。可見，胰腺癌與糖尿病是互為因果關(guān)系的，二甲雙胍抗胰腺癌的作用值得重視和深入研究。本文中，筆者通過查閱近十余年國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究文獻(xiàn)，就二甲雙胍對(duì)胰腺癌的治療作用及作用機(jī)制等進(jìn)行歸納和綜述，旨在為將該藥用于治療胰腺癌提供參考。

1 二甲雙胍對(duì)胰腺癌的治療作用

1.1 降低糖尿病患者胰腺癌的發(fā)病率

眾多研究結(jié)果表明，降糖藥能獨(dú)立影響胰腺癌的發(fā)病率，不過各研究之間存在很大的異質(zhì)性。Zhang P等[8]的Meta分析結(jié)果表明，使用二甲雙胍的患者比不使用二甲雙胍的患者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低46%[合并相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（SRR）為0.54，95%置信區(qū)間（CI）為0.35～0.83]。Wang Z等[9]的Meta分析結(jié)果表明，使用二甲雙胍的患者比不使用二甲雙胍的患者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）為0.63，95%CI為0.46～0.86，P＝0.003]。Li D等[10]的病例對(duì)照研究不但表明使用二甲雙胍與未使用相比，胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[比值比（OR）為0.38，95%CI為0.22～0.69，P＝0.001]，而且表明使用胰島素使胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。

但是Walker EJ等[11]的病例對(duì)照研究表明，二甲雙胍不顯著降低糖尿病患者胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[從未使用組：OR＝1.44，95%CI（0.78，2.67）；使用組：OR＝1.19，95%CI（0.72，1.99）]。Singh S等[12]的Meta分析結(jié)果也表明，使用二甲雙胍雖然可降低胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是與未使用二甲雙胍相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[n＝9，OR＝0.76，95%CI（0.57，1.03），P＝0.073]；使用磺脲類降糖藥與未使用相比胰腺癌的發(fā)病率增加70%[n＝8，OR＝1.7，95%CI（1.27，2.28），P＜0.001]；使用噻唑烷二酮類降糖藥與未使用相比，對(duì)胰腺癌發(fā)病率的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.02，95%CI（0.81，1.30），P＝0.844]；使用胰島素與未使用相比不顯著增加胰腺癌的發(fā)病率[n＝7，OR＝1.59，95%CI（0.85，2.96），P＝0.144]。

總結(jié)以上研究可知，二甲雙胍可一定程度降低胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而磺脲類降糖藥和胰島素的使用可能增加胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，上述各研究之間方法學(xué)和患者所服用藥物的確定方面存在很大的差異，如：有的按用過藥/沒用過藥分組，有的按用藥品種分組，卻未考慮劑量差異等；有的是靠患者回憶，有的是根據(jù)醫(yī)療記錄，則可能受患者記憶模糊和醫(yī)療記錄缺失的影響。

1.2 延長(zhǎng)胰腺癌患者的生存時(shí)間

二甲雙弧能否延長(zhǎng)胰腺癌患者的生存時(shí)間還存在一定爭(zhēng)議。有研究表明，二甲雙胍能延長(zhǎng)胰腺癌手術(shù)患者的生存時(shí)間[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）＝0.79，95%CI（0.67，0.93），P＝0.005][13-14]。Jo A等[15]研究表明，同時(shí)患有胰腺癌和糖尿病的患者使用二甲雙胍與未使用相比，胰腺癌死亡率顯著下降[HR＝0.73，95%CI（0.61，0.87），P＜0.001]。在晚期胰腺癌患者中的一項(xiàng)回顧性研究表明，使用二甲雙胍相比使用其他降糖藥能延長(zhǎng)晚期胰腺癌患者的生存時(shí)間[HR＝0.697，95%CI（0.491，1.990），P＝0.044][16]。一項(xiàng)逆傾向加權(quán)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型研究表明，二甲雙胍使患有胰腺癌的糖尿病患者的死亡率下降12%[HR＝0.88，95%CI（0.81，0.96），P＜0.01][17]，尤其是晚期胰腺癌患者獲益更多[18]。

但另一項(xiàng)傳統(tǒng)的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型研究表明，確診為胰腺癌的糖尿病患者沒有從二甲雙胍使用上獲益[HR＝0.93，95%CI（0.81，1.07），P＝0.28][19]。Ambe CM等[20]的研究顯示，二甲雙胍未顯著延長(zhǎng)胰腺癌手術(shù)患者的生存時(shí)間。

上述流行病學(xué)研究結(jié)果的差異可能是由不同研究采用不同病例選擇和分析方法導(dǎo)致的，對(duì)于二甲雙胍延長(zhǎng)胰腺癌患者生存時(shí)間的作用還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.3 增加癌細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性

多項(xiàng)臨床前研究結(jié)果表明，二甲雙胍與化療藥物聯(lián)用，能提高化療藥物的抗腫瘤作用。二甲雙胍與白藜蘆醇聯(lián)用可增強(qiáng)白藜蘆醇對(duì)胰腺癌細(xì)胞MiaPaCa-2、Panc-1和Capan-2生長(zhǎng)的抑制作用并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，且在裸鼠模型中也顯示出對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用[21]；二甲雙胍與吉西他濱聯(lián)用，在體內(nèi)外均能增強(qiáng)后者對(duì)胰腺癌細(xì)胞CFPAC-1的抑制作用并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[22]。另有研究表明，二甲雙胍還能增加胰腺癌細(xì)胞MiaPaCa-2和Panc-1對(duì)放療的敏感性[23]。

然而，有臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，二甲雙胍聯(lián)合紫杉醇對(duì)吉西他濱耐受的晚期胰腺癌患者無效[24]。這提示，二甲雙胍雖然在臨床前研究中的放化療增敏作用較為樂觀，但仍有待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)結(jié)果來證實(shí)。

2 二甲雙胍抗胰腺癌的作用機(jī)制

2.1 激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）

AMPK的失活在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，并導(dǎo)致相關(guān)預(yù)后差和密集的間質(zhì)反應(yīng)，而二甲雙胍作為AMPK的活化劑，通過直接或間接激活A(yù)MPK發(fā)揮抗胰腺癌作用。如Karnevi E等[25]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過直接激活A(yù)MPKThr172和抑制胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子受體（IR/IGF-IR）間接激活A(yù)MPKThr172抑制胰腺癌細(xì)胞Bxpc-3和MiaPaCa-2的生長(zhǎng)。Duan W等[26]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過直接激活A(yù)MPK減少CFPAC-1細(xì)胞中致纖維化細(xì)胞因子，增加吉西他濱的療效。另有相關(guān)研究表明，IR/IGF-IR通過mTOR通路促進(jìn)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）類似物誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高而導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞增殖，二甲雙胍可通過直接激活A(yù)MPK抑制mTOR通路，從而解除胰島素對(duì)GPCR通路的增強(qiáng)作用，進(jìn)而抑制胰腺癌細(xì)胞DNA合成和細(xì)胞增殖[27-28]。

2.2 抑制炎癥因子

二甲雙胍還可通過抑制炎癥通路中的多種目標(biāo)分子發(fā)揮抗炎和抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生成的作用，從而發(fā)揮抗胰腺癌作用。核因子κB（NF-κB）是能調(diào)節(jié)多種炎癥和免疫基因表達(dá)的一種重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，參與免疫、炎癥、應(yīng)激等反應(yīng)，同時(shí)也參與調(diào)控細(xì)胞分化、增殖、凋亡等過程。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3（STAT3）是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，其異常激活與多種惡性腫瘤的發(fā)生及其血管生成密切相關(guān)。二甲雙胍可減少NF-κB和STAT3的活化，下調(diào)NF-κB調(diào)控的腫瘤壞死因子α（TNF-α）（約65%，P＜0.01）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）（約70%，P＜0.05）、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）（約77%，P＜0.01）和白細(xì)胞介素1β（IL-1β）（約80%，P＜0.01）mRNA的表達(dá)，發(fā)揮抗炎和抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生成的作用，從而發(fā)揮抗胰腺癌作用[29]。

2.3 抑制特異蛋白轉(zhuǎn)錄因子

有研究表明，在胰腺癌細(xì)胞Panc-1、L3.6pL和Panc28中，二甲雙胍通過抑制特異蛋白（Sp）轉(zhuǎn)錄因子Sp1、Sp3和Sp4以及下調(diào)Sp調(diào)控的促癌因子bcl-2、survivin、cyclin D1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及受體、脂肪酸合成酶等發(fā)揮抗腫瘤作用[30]。另有研究表明，二甲雙胍通過降低Bax、bcl、CLIN蛋白的表達(dá)，不但可促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞CFPAC-1的凋亡、抑制細(xì)胞增殖，還可提高其對(duì)吉西他濱[31]、5-氟尿嘧啶[32]的敏感性。

2.4 抑制腫瘤干細(xì)胞

近年來發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細(xì)胞存在于多種惡性腫瘤中，表現(xiàn)出生存時(shí)間長(zhǎng)和較強(qiáng)的自我更新能力、抗凋亡能力、分化能力，導(dǎo)致腫瘤的快速生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移/浸潤(rùn)和對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性。Gou S等[33]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過抑制mTOR通路可以抑制腫瘤干細(xì)胞CD133+的增殖，從而抑制腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和產(chǎn)生耐藥性。微小RNA是一類不編碼蛋白的RNA，在基因表達(dá)中發(fā)揮著重要的作用，還參與一系列生命過程，比如細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、能量代謝等，而這些可能在調(diào)控腫瘤干細(xì)胞的基因型和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Tanaka R等[34]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過抑制致癌性微小RNA miR-221的表達(dá)，進(jìn)而增加p27的表達(dá)，使細(xì)胞周期停滯于G1期，從而抑制Panc-1細(xì)胞的增殖。

2.5 其他

二甲雙胍可抑制脂肪膽酸合成酶，降低胰腺癌中棕櫚酸酯的合成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[35]。另外，二甲雙胍還可通過減少M(fèi)iaPaCa-2和Panc-1細(xì)胞中的活性氧簇，增加錳超氧化物歧化酶（MnSOD）表達(dá)，降低還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶2（NOX2）和NOX4水平，從而抑制胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[36]。

3 總結(jié)與展望

二甲雙胍是一種被臨床確認(rèn)安全、有效的降糖藥。無論是在體外研究還是體內(nèi)研究中，都有大量證據(jù)顯示二甲雙胍能通過多種機(jī)制抑制胰腺癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，而發(fā)揮抗胰腺癌作用，并增加癌細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性。雖然二甲雙胍抗胰腺癌作用的臨床前研究結(jié)果較為樂觀，但其相關(guān)臨床研究結(jié)果還存在差異，由于目前已有的臨床研究的方法學(xué)仍存在一定局限性，還需設(shè)計(jì)更嚴(yán)密的臨床試驗(yàn)以獲取更充分的證據(jù)，從而為治療胰腺癌開辟新的途徑。

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（編輯：周 箐）

R979.1+9；R965；R969

A

1001-0408（2017）24-3453-04

2017-01-19

2017-07-17）

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：zhaobei_0908@163. com

#通信作者：主任藥師，博士生導(dǎo)師。研究方向：臨床藥學(xué)與藥事管理。E-mail：wangbin@huashan.org.cn

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.24.40