馬云飛，楊 霖，于明薇，王笑民（首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，北京 100010）

·綜述講座·

吉非替尼治療非小細胞肺癌致間質性肺炎的研究進展Δ

馬云飛＊，楊 霖，于明薇，王笑民#（首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，北京 100010）

目的：了解吉非替尼治療非小細胞肺癌（NSCLC）致間質性肺炎（ILD）的研究進展。方法：查閱近年來國內外相關文獻，就吉非替尼的作用機制、藥動學和藥效學特征，以及吉非替尼治療NSCLC致ILD的發(fā)病率、發(fā)病機制、臨床診斷、治療和預后的研究進行歸納和總結。結果：吉非替尼致ILD是其治療NSCLC罕見卻致命的嚴重的不良反應，確切的發(fā)病機制尚不清楚，臨床需了解與其相關的高危因素。當吉非替尼治療NSCLC致ILD確診后，必須立即停用吉非替尼，及時給予糖皮質激素抑制ILD向肺纖維化轉變；癥狀較嚴重者可先選擇大劑量激素沖擊療法，而后改為常規(guī)劑量并逐漸減量；對糖皮質激素治療效果不佳或者不耐受的患者，可考慮使用免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療，并同時給予對癥治療。為了增加療效并改善患者生活質量、減輕不良反應，可在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎上聯合補肺益氣、活血化瘀、軟堅散結的中藥治療，以最大限度提高患者生存質量。結論：臨床應重視吉非替尼治療NSCLC致ILD的嚴重不良反應，早預防、早發(fā)現、早診斷和早治療。

吉非替尼；非小細胞肺癌；間質性肺炎

肺癌是常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤首位，嚴重威脅人類健康。國家癌癥中心數據顯示，2006－2011年我國肺癌的發(fā)病率為0.013%[1]，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占85%，且大部分患者就診時已發(fā)生轉移，患者的5年生存率不足15%[2]。靶向治療是在細胞分子水平上針對已經明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段）來設計相應的藥物治療方案，藥物進入體內會特意地選擇致癌位點相結合并發(fā)生作用，使腫瘤細胞特異性凋亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，這種新的治療方式已取得了一定的療效。吉非替尼是治療晚期NSCLC常用的一種口服靶向藥物，屬于第一代單靶點可逆選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），通過抑制EGFR自身磷酸化而阻滯傳導，抑制腫瘤細胞的增殖，并抗血管生成[3]，主要的受益對象為EGFR突變的NSCLC患者[4]。常見的不良反應為皮疹和腹瀉，而間質性肺炎（ILD）是吉非替尼罕見卻可以致命的嚴重不良反應。2003年，Okamoto I等[5]的研究首次報道了晚期NSCLC患者使用吉非替尼治療致ILD的病例。吉非替尼治療NSCLC的預后較差，與其相關的ILD的報道逐漸增多并引起臨床重視，故吉非替尼治療NSCLC致ILD的規(guī)范化診斷和有效治療是一項亟待解決的臨床難題。筆者查閱近年來國內外相關文獻，就吉非替尼治療NSCLC致ILD的研究進行歸納和總結，以期為該藥臨床應用提供參考。

1 吉非替尼的作用機制

吉非替尼是第一代EGFR-TKIs，通過切斷EGFR信號傳遞通路，抑制EGFR的激活，進而干擾腫瘤細胞增生過程中的信號傳遞，最終抑制腫瘤細胞的分裂、增殖和血管生成，促進腫瘤細胞凋亡[6-7]。

2 吉非替尼的藥動學和藥效學特征

丁玨芳等[8]的研究顯示，吉非替尼口服給藥后吸收較慢，血漿峰濃度出現在給藥后3～5 h，終末半衰期為41 h，每天給藥1次可導致2～8倍的體內蓄積，給藥7～10 d后可達到穩(wěn)態(tài)。吉非替尼在體內組織中分布較廣泛，穩(wěn)態(tài)時的平均分布容積為1 400 L，血漿蛋白結合率約為90%。尤國皎等[9]的研究顯示，健康受試者口服吉非替尼（250 mg）后，正常進食患者的藥時曲線下面積（AUC）比禁食患者的降低14%，提示食物可能對吉非替尼的AUC有輕微影響。吉非替尼在體內主要由細胞色素P450（CYP）3A4催化、代謝，并主要隨糞便排泄[10]。

3 吉非替尼治療NSCLC致ILD

3.1 發(fā)病率

2003年，美國食品與藥物管理局（FDA）批準吉非替尼用于治療NSCLC，現已大量用于臨床并取得了一定療效[11]。Chou CL等[12]的研究顯示，全球接受吉非替尼治療所致的ILD的發(fā)病率約為1%，其在日本的發(fā)病率為2.4%～8.3%，在美國和歐洲各國不足1%。雖然吉非替尼引起ILD的發(fā)病率不高，75%以上的ILD發(fā)生在吉非替尼使用后的3個月內[13]，但其病死率高達50%[14]。Chang SC等[15]的回顧性分析顯示，接受吉非替尼治療的1 080例NSCLC患者中，有25例（占2.3%）出現ILD。Gemma A[16]的隊列研究發(fā)現，接受治療的NSCLC患者在為期12周的隨訪觀察期內，化療藥物引起ILD的發(fā)生率為2.1%，而吉非替尼引起ILD的發(fā)生率為4.0%。由此可見，靶向藥物吉非替尼相對于傳統(tǒng)化療藥物，其引起的ILD的發(fā)生率較高。程軍等[17]的研究匯總2002－2015年國內外40余篇吉非替尼治療NSCLC致ILD的個案報道后發(fā)現，65%的患者停藥并給予激素、抗感染、吸氧等治療后好轉或恢復，但仍然有35%的患者經過積極治療無效死亡。

3.2 發(fā)病機制

ILD是一組主要累及肺間質、肺泡和（或）細支氣管的肺部彌散性實質性肺疾病，臨床表現為活動性呼吸困難、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥，X線胸片可見彌散性浸潤陰影和蜂窩狀間質影。細胞毒性藥物、抗菌藥物、心血管藥、中樞神經藥、神經節(jié)阻滯藥、非甾體類抗炎藥和口服降糖藥等均可引起ILD?？鼓[瘤靶向藥物吉非替尼是一種選擇性EGFR-TKIs，美國國家癌癥綜合網（NCCN）將EGFR-TKIs列為EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者標準的一線治療方案[18]。目前，吉非替尼導致ILD的確切發(fā)病機制尚不完全清楚，可能為以下兩方面：表皮生長因子是一種促細胞（包括正常細胞以及異常增殖的腫瘤細胞）分裂、增殖的主要因子，EGFR是表皮生長因子細胞增殖和信號傳導的受體，吉非替尼抑制腫瘤組織EGFR活性表達，同時也抑制了氣管上皮細胞的生長以及對損傷的自我修復；吉非替尼引起機體免疫炎癥反應失控，從而加重肺損傷[19]，其炎癥反應表現為肺泡炎，肺泡、肺泡腔的炎癥反應使肺實質和小氣道受損，表現為肺功能損傷[20]。Namba T等[21]的研究還發(fā)現，吉非替尼致ILD可能和其抑制熱休克蛋白70表達有關，也有推測ILD的發(fā)生可能與腫瘤壞死釋放出大量的腫瘤壞死因子有關。另外，具有致ILD高危因素（如吸煙史、放化療史、感染史、合并肺部基礎疾病、肺纖維化等）的患者，因有肺泡損傷基礎，吉非替尼可增加誘發(fā)ILD的概率[22]。

3.3 臨床診斷

吉非替尼引起的ILD主要臨床表現為發(fā)熱（52%）、干咳（47%）和呼吸困難（90%）[23]，大部分患者在給藥后1個月內出現[24]。大部分ILD患者X線胸片或CT呈現雙肺彌散性浸潤性陰影以及肺間質蜂窩狀影，高分辨CT可細致地呈現肺組織和間質形態(tài)的結構變化和大體分布特點，現已成為ILD的重要診斷手段[25]。此外，肺活檢是ILD重要的病理學診斷手段，但開胸和胸腔鏡肺活檢都是有創(chuàng)性檢查，臨床應用較少[26]。

3.4 治療及預后

吉非替尼治療NSCLC致ILD后的治療尚無確切的指南可循，臨床常根據經驗治療。早期炎癥時期及時去除致病因素并對癥治療，患者可好轉或恢復；若未得到及時控制，會形成不可逆的肺纖維化而威脅患者生命。使用吉非替尼的NSCLC患者，尤其是存在致ILD高危因素的患者，出現不能用原發(fā)疾病解釋的干咳、胸悶和氣急時，應高度警惕并考慮ILD發(fā)生的可能性。確診為吉非替尼致ILD的患者，應立即停用吉非替尼，同時避免其他可能致ILD的因素，大部分患者在停用吉非替尼后癥狀會減輕。其次，及時采用糖皮質激素控制病情，同時給予抗感染、止咳化痰、擴張支氣管、糾正電解質紊亂、免疫支持等對癥治療，必要時給予插管輔助呼吸。

Suzuki R等[27]的研究認為，糖皮質激素是治療ILD最有效的藥品，可抑制炎癥細胞，阻止肺纖維細胞的分化和增殖，有效抑制ILD向肺纖維化轉變。糖皮質激素治療初期為全身大劑量的沖擊療法，后為口服序貫的長期療法，但初始劑量暫無統(tǒng)一規(guī)定，根據患者病情嚴重程度選擇：癥狀較輕可口服地塞米松、潑尼松，或靜脈滴注甲潑尼龍；癥狀較重則可靜脈滴注大劑量甲潑尼龍（250 mg，qid），3 d后改為常規(guī)劑量或口服；出現呼吸衰竭的患者，可給予甲潑尼龍（500～1 000 mg/d）[28]。Kuo LC等[29]報道了應用大劑量甲潑尼龍治療吉非替尼致ILD的個案，患者出現嚴重呼吸衰竭，給予甲潑尼龍的初始劑量為120 mg/d，治療效果不佳；增加劑量至500 mg/d后的第2天，患者呼吸困難等癥狀得到明顯的改善。

熊桅等[30]報道的1例晚期肺癌患者使用吉非替尼第9天時，突發(fā)喘憋、煩躁、呼吸急促，血氧飽和度為61%。立即停用吉非替尼后給予甲強龍120 mg，q12 h，沖擊治療5 d后逐漸減少劑量，血氧飽和度恢復至95%。鄧立春等[31]報道了1例吉非替尼致ILD的晚期肺鱗癌患者，初始方案為甲潑尼龍（240～500 mg/d）沖擊治療3 d后給予強的松30 mg，qd，隨后逐漸減量，癥狀逐漸減輕，并推薦總療程3～4周。使用糖皮質激素治療ILD的過程中，需注意真菌感染[32]。

糖皮質激素治療效果不佳或不耐受的吉非替尼致ILD的NSCLC患者，可考慮換用免疫抑制劑，或者糖皮質激素減劑量后加用免疫抑制劑[33]或細胞毒性藥物（常用的藥品有硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等）[34]。治療期間若發(fā)現低氧血癥，應及時糾正，避免由于低氧血癥持續(xù)時間過長導致肺不可逆性損傷[35]。陽俊等[36]的研究納入特發(fā)性ILD患者50例，觀察組患者給予環(huán)磷酰胺聯合潑尼松，其臨床總有效率（96%）明顯高于僅用潑尼松的對照組（70%）（P＜0.05），患者呼吸困難等臨床癥狀得到明顯改善，且無明顯不良反應發(fā)生。

近年來，中醫(yī)藥在治療ILD的臨床研究中取得了一定療效。譚彩等[37]報道的1例中醫(yī)藥治療吉非替尼致ILD呼吸困難的患者，采用肺復方加減（六君子湯去陳皮加百合、黃芪、靈芝、枳殼、白花蛇舌草和半枝蓮等）+清熱解毒中成藥西黃丸治療后，患者呼吸困難癥狀得到緩解，復查CT示ILD改變基本穩(wěn)定。沈越[38]的研究納入44例ILD患者，對照組患者給用常規(guī)化學藥治療，治療組在對照組的基礎上加用補肺益氣、活血化痰的中藥湯劑（組方為黃芪、丹參、太子參、郁金、桑白皮、黃芩、當歸和杏仁等），結果顯示治療組患者的總有效率（100%）明顯高于對照組（84.1%）（P＜0.05）。吳成見[39]的研究納入66例ILD患者，對照組患者給予常規(guī)的化學藥治療，治療組在對照組基礎上加用活血化痰、益氣補肺、軟解散結的中藥方劑（組方為鱉甲、當歸、莪術、赤芍、三七、黃芪、紫河車、杏仁、浙貝、茯苓和川芎等），結果顯示治療組患者的總有效率（96.97%）明顯高于對照組（75.76%）（P＜0.05），且治療組患者的不良反應發(fā)生率僅為6.06%，明顯低于對照組（24.24%）（P＜0.05）。

4 結語

綜上所述，吉非替尼作為治療晚期NSCLC的常用靶向藥物，取得了一定臨床療效，但吉非替尼致ILD是罕見卻致命的嚴重不良反應，確切的發(fā)病機制尚不清楚，臨床需了解與其相關的高危因素。當吉非替尼治療NSCLC致ILD確診后，必須立即停用吉非替尼，及時給予糖皮質激素抑制ILD向肺纖維化轉變，癥狀較嚴重者可先選擇大劑量激素沖擊療法，而后改為常規(guī)劑量并逐漸減量；對糖皮質激素治療效果不佳或者不耐受的患者，可考慮使用免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療，并同時給予對癥治療。為了增加療效并改善患者生活質量、減輕不良反應，可在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎上聯合補肺益氣、活血化瘀、軟堅散結的中藥治療，以最大限度提高患者生存質量。臨床應重視吉非替尼治療NSCLC致ILD的嚴重不良反應，早預防、早發(fā)現、早診斷和早治療。

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R979.1+9

A

1001-0408（2017）05-0698-04

2016-07-27

2016-12-30）

（編輯：陶婷婷）

國家自然科學基金資助項目（No.81473643）；北京市科技計劃項目（No.D161100005116005）；北京市醫(yī)院管理局臨床技術創(chuàng)新項目（No.XMLX201410）

＊碩士研究生。研究方向：腫瘤的中西醫(yī)結合治療。電話：010-52176673。E-mail：mayunfei2015@sina.com

#通信作者：主任醫(yī)師，博士。研究方向：腫瘤的中西醫(yī)結合治療。電話：010-52176673。E-mail：wangxiaomin_bhtcm@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.34