葉林虎，王宇奇，陶 晨，何應(yīng)軍，代時玉，賀 梅*

(1.貴州省畢節(jié)市第一人民醫(yī)院藥劑科，貴州 畢節(jié) 551700；2.黔南民族醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，貴州 都勻 558013)

研究展進(jìn)

α-細(xì)辛腦注射劑的研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用

葉林虎1，王宇奇1，陶 晨2，何應(yīng)軍1，代時玉1，賀 梅1*

(1.貴州省畢節(jié)市第一人民醫(yī)院藥劑科，貴州 畢節(jié) 551700；2.黔南民族醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，貴州 都勻 558013)

目的 了解α-細(xì)辛腦注射劑的研究與臨床應(yīng)用概況。方法 從藥理毒理、制劑及質(zhì)量控制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)等方面進(jìn)行文獻(xiàn)搜集和綜述。結(jié)果 α-細(xì)辛腦注射劑在止咳、平喘等方面具有較強(qiáng)的作用，但產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，不良反應(yīng)發(fā)生較多，且毒理作用有待進(jìn)一步研究。結(jié)論 α-細(xì)辛腦注射劑在臨床上具有一定療效，但其相應(yīng)的不良反應(yīng)報道也逐漸增多，其毒理還有待進(jìn)一步研究，其產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系和說明書也有待進(jìn)一步完善。

α-細(xì)辛腦；藥理毒理；劑型；不良反應(yīng)

α-細(xì)辛腦，又名α-細(xì)辛醚，是中藥石菖蒲的主要有效成之一，具有較強(qiáng)的止咳、平喘和抗癲癇等作用。其注射劑包括液體狀的細(xì)辛腦注射液和固體狀的注射用細(xì)辛腦，臨床用于治療肺炎、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺等疾病。隨著臨床使用量的不斷增加，其不良反應(yīng)報道也逐漸增多。本文從藥理毒理、臨床應(yīng)用研究和不良反應(yīng)報道等方面進(jìn)行綜述，希望能為細(xì)辛腦注射劑的深入研究，及臨床安全、合理用藥提供參考。

1 化合物來源

α-細(xì)辛腦，即反式2, 4, 5-三甲氧基-1-丙烯基苯，主要存在于石菖蒲等植物的揮發(fā)油中。該化合物能溶于甲醇和氯仿等有機(jī)溶劑中，不溶于水。自60年代起，國內(nèi)外就對α-細(xì)辛腦進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)其具有較好的藥理活性。但是，僅靠從石菖蒲中去提取分離很難滿足需求。因此，研究人員對其化學(xué)合成進(jìn)行了大量研究，并以2, 4, 5-三甲氧基苯、2, 4, 5-三甲氧基苯甲醛、對苯二酚、對苯醌或1, 2, 4-三甲氧基苯[1, 2]等為原料成功合成α-細(xì)辛腦?；瘜W(xué)合成的成功不但彌補(bǔ)了傳統(tǒng)原料受限制的不足，而且還可以通過對化學(xué)合成工藝的優(yōu)化來提高α-細(xì)辛腦的純度，降低其異構(gòu)體β-細(xì)辛腦等其他雜質(zhì)的含量，提高產(chǎn)品的質(zhì)量。

2 藥理、毒理學(xué)研究

2.1 藥理作用

對α-細(xì)辛腦的藥理學(xué)研究主要集中在止咳平喘、利膽、降脂等方面，此外，也有抗癲癇和抗腫瘤的報道。

2.1.1 止咳平喘和解痙作用

楊帆等[3]通過鴿子在體氣管和家兔離體氣管試驗，研究α-細(xì)辛腦對氣管纖毛運(yùn)動的影響，結(jié)果顯示在給鴿子8、16、32 mg/kg和給家兔0.4、4、40 mg/L的劑量下，與對照組(生理鹽水)相比較，α-細(xì)辛腦能顯著增加鴿子在體和家兔離體氣管纖毛的運(yùn)動，且存在一定的量-效關(guān)系；表明α-細(xì)辛腦可通過增強(qiáng)氣管纖毛運(yùn)動起到祛痰作用。姚德勝等[4]采用卵白蛋白建立豚鼠哮喘模型，研究α-細(xì)辛腦對哮喘氣道炎癥的影響，結(jié)果顯示在6.5 mg/kg劑量下，α-細(xì)辛腦可通過抑制T細(xì)胞增殖活化抑制氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥，抑制速發(fā)哮喘。楊新華等[5]通過氣管容積法研究α-細(xì)辛腦對組胺和乙酰膽堿引起豚鼠離體氣管痙攣的抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在α-細(xì)辛腦濃度在24.0 μg/mL時，能顯著抑制豚鼠氣管痙攣性收縮，且在一定濃度范圍內(nèi)存在量效關(guān)系。

2.1.2 利膽和降脂作用

Hernández等[6]采用成年鼠的肝細(xì)胞，通過在培養(yǎng)基中加入10 mg/mL的α-細(xì)辛腦進(jìn)行體外肝脂質(zhì)代謝試驗，在細(xì)胞培養(yǎng)1至2周后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三酰甘油、磷脂、膽固醇和膽固醇酯分泌分別減少了50%～90%左右；甘油脂類和脂肪酸合成標(biāo)志酶也分別減少22%～50%和30%～70%；表明α-細(xì)辛腦可顯著抑制脂類的分泌和合成。Páez等[7]通過給大鼠連續(xù)口服α-細(xì)辛腦80 mg/kg 8 d后，發(fā)現(xiàn)其能降低大鼠的血清膽固醇(38%)和LDL/HDL的比值，增加高膽固醇血癥大鼠膽鹽和膽汁膽固醇等的分泌；表明α-細(xì)辛腦通過抑制HMG-CoA還原酶和增加膽汁的流量，降低膽固醇飽和指數(shù)，從而發(fā)揮降脂和溶石的作用。

2.1.3 抗癲癇作用

α-細(xì)辛腦的抗癲癇作用倍受關(guān)注，但其具體的作用機(jī)制至今仍有多種不同的觀點(diǎn)。韓琳等[8]通過戊四唑致癇小鼠實驗研究α-細(xì)辛腦的抗驚厥、抗癲癇作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在50～100 mg/kg的劑量下，α-細(xì)辛腦可顯著降低小鼠腦組織中谷氨酸與γ-氨基丁酸(GABA)的比值，增強(qiáng)抗氧化能力及ATP酶的活力。其作用機(jī)制可能與清除自由基，維持小鼠大腦中的興奮/抑制系統(tǒng)及Na+、K+、Ca2+、Mg2+的動態(tài)平衡有關(guān)。劉秋弟等[9]通過研究α-細(xì)辛腦對紅藻酸(KA)致癇的大鼠海馬組織中細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)基因Bax、Bcl-2的影響，結(jié)果顯示在12～24 mg/kg的劑量下，α-細(xì)辛腦可能通過降低Bax和提升Bcl-2基因的表達(dá)從而減少癲癇大鼠神經(jīng)元的凋亡。該研究結(jié)果與楊立彬等[10]的基本一致。苗靜琨等[11]通過lithium-pilocarpine大鼠模型，研究α-細(xì)辛腦抗癲癇的分子機(jī)制，結(jié)果顯示在100 mg/kg劑量下，α-細(xì)辛腦可通過抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶活性以降低GABA分解代謝，上調(diào)谷氨酸脫羧酶表達(dá)，增加GABA合成；和上調(diào)GABAA受體表達(dá)，增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制功能來發(fā)揮抗癲癇作用。Huang等[12]通過細(xì)胞實驗，發(fā)現(xiàn)α-細(xì)辛腦能抑制海馬神經(jīng)元的活性和通過加強(qiáng)對γ-GABA能的抑制作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抗癲癇作用。

2.1.4 抗癌作用

胡伯淵等[13]早期通過觀察人癌細(xì)胞株SGC-7901，Detroit-6和Hela的形態(tài)學(xué)變化及細(xì)胞生長率等方法，研究α-細(xì)辛腦的抗癌作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在濃度為25 μg/mL時，細(xì)胞出現(xiàn)腫脹、脫落、破壞和溶解，表明α-細(xì)辛腦對這些細(xì)胞株的生長和繁殖具有較強(qiáng)的抑制作用。周新強(qiáng)[14]等通過流式細(xì)胞技術(shù)和蛋白質(zhì)印跡法研究α-細(xì)辛腦誘導(dǎo)人食管癌細(xì)胞Eca-109的凋亡，研究結(jié)果顯示在濃度為25 mg/L和50 mg/L時，細(xì)胞的平均凋亡指數(shù)依次為(2.93±0.05)和(5.02±0.04)，且凋亡蛋白caspase-3和caspase-9的相對表達(dá)量上調(diào)，表明α-細(xì)辛腦能通過上調(diào)Eca-109細(xì)胞caspase-3和caspase-9的表達(dá)，促進(jìn)Eca-109細(xì)胞的凋亡。

2.1.5 其他作用

胡錦官等[15]通過動物實驗，發(fā)現(xiàn)α-細(xì)辛腦能抑制家兔離體腸管自發(fā)性收縮，拮抗乙酰膽堿、磷酸組織胺和氯化鋇引起的腸管痙攣；還能增強(qiáng)大鼠在體腸管蠕動及小鼠腸道推進(jìn)功能，促進(jìn)大鼠膽汁的分泌。近年來的藥理學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)α-細(xì)辛腦具有預(yù)防Ang II介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管組織損傷的作用[16]。

2.2 毒理學(xué)

早期對β-細(xì)辛腦的毒性實驗研究發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致大鼠發(fā)生十二指腸瘤；美國FDA在1971年宣布菖蒲油中的細(xì)辛腦可能具有致癌作用[17]。這使α-細(xì)辛腦的安全性備受關(guān)注，特別是在致癌、致畸形和致突變方面。Salazar等[18]通過小鼠實驗觀察到α-細(xì)辛腦的致畸作用，結(jié)果顯示在劑量為60 mg/kg時，能使胎鼠體重減輕，并出現(xiàn)大肋骨、畸足和裂唇等畸形。Hasheminejad等[19]又報道α和β-細(xì)辛腦在濃度為5×10-4M時，可引起大鼠肝細(xì)胞非常規(guī)DNA合成，并認(rèn)為該類化合物中的丙烯苯結(jié)構(gòu)是導(dǎo)致基因毒性的主要原因。Chamorro等[20]通過大鼠實驗研究，發(fā)現(xiàn)α-細(xì)辛腦不但對懷孕13～15 d雌性大鼠的子宮和卵巢有損害作用，可導(dǎo)致受孕率降低，而且還會降低雄性大鼠的精子的濃度和活力。尚艷楠等[21]通過研究α-細(xì)辛腦對斑馬魚胚胎發(fā)育及運(yùn)動行為的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)辛腦對斑馬魚胚胎和幼魚有致畸作用，并且能抑制其運(yùn)動。

藥物代謝產(chǎn)物的鑒定研究有助于發(fā)現(xiàn)其毒性代謝產(chǎn)物，有利于進(jìn)一步研究藥物的毒理作用。Cartus等[22, 23]通過肝微粒體體外孵育法，對α和β-細(xì)辛腦的代謝產(chǎn)物進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們在代謝過程中均會產(chǎn)生具有相同結(jié)構(gòu)的環(huán)氧代謝產(chǎn)物，并認(rèn)為該代謝產(chǎn)物是α和β-細(xì)辛腦的產(chǎn)生遺傳毒性的主要原因。

3 制劑及質(zhì)量控制

由于α-細(xì)辛腦的疏水性很強(qiáng)，口服制劑的生物利用度很低，僅為10%左右[24]，且個體差異大，嚴(yán)重影響其療效的發(fā)揮。目前在臨床使用較為廣泛的主要是其注射劑，包括α-細(xì)辛腦注射液和注射用α-細(xì)辛腦。在注射液的制備過程中，常需加入一定量的乙醇和吐溫-80等有機(jī)溶劑來增加α-細(xì)辛腦溶解度。但加入這些溶劑后，容易引起局部刺激性和全身毒副反應(yīng)。因此，Lu等[25]采用Kolliphor HS 15作為α-細(xì)辛腦注射液的增溶劑，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與市售的細(xì)辛腦注射液相比較，兩者都有相同藥代動力學(xué)參數(shù)，但以Kolliphor HS 15為增溶后，其對哮喘的療效顯著增強(qiáng)，且在觀察到的病例中未發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)。

目前細(xì)辛腦注射劑的生產(chǎn)廠家較多，全國共約有40家企業(yè)生產(chǎn)細(xì)辛腦注射劑，涉及多40余個批準(zhǔn)文號，采用的標(biāo)準(zhǔn)各不相同，質(zhì)量難以統(tǒng)一。而且，α-細(xì)辛腦注射液的穩(wěn)定性相對較差，高溫滅菌后可導(dǎo)致含量下降，且降解產(chǎn)物包括β-細(xì)辛腦和其他物質(zhì)，存在安全隱患，目前已被列入高風(fēng)險藥品。賀凌云等[26]通過氣相色譜技術(shù)，建立測定細(xì)辛腦中其生產(chǎn)原料四氫呋喃、乙醇、甲苯的殘留量的方法。孫春艷等[27]采用HPLC法研究α-細(xì)辛腦注射劑中α-細(xì)辛腦的含量和有關(guān)物質(zhì)，及注射液中吐溫-80的含量；結(jié)果顯示HPLC能將α-細(xì)辛腦和β-細(xì)辛腦和各輔料及降解產(chǎn)物有效分離，到達(dá)檢測目的；同時發(fā)現(xiàn)不同生產(chǎn)企業(yè)中添加的吐溫-80含量差別較大。該研究建議增加吐溫-80含量測定、采用HPLC代替紫外分光光度計檢測β-細(xì)辛腦和其他有關(guān)雜等檢驗項目，這對進(jìn)一步完善細(xì)辛腦注射液的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)體系具有重要意義。

在細(xì)菌內(nèi)毒素的檢測方面，胡翮[28]采用動態(tài)濁度法，建立定量檢測細(xì)辛腦注射液中內(nèi)毒素的方法，該方法可用于細(xì)辛腦注射液中細(xì)菌內(nèi)毒素的定量檢測。羅潔等[29]則也對細(xì)辛腦注射劑細(xì)菌內(nèi)毒素檢查方法進(jìn)行研究，最終確定細(xì)辛腦注射劑對鱟試劑無干擾的最大濃度為0.05 mg/mL，靈敏度為0.25 EU/mL的鱟試劑可用于細(xì)辛腦注射劑的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查。

黎紅佳等[30]采用HPLC測定α-細(xì)辛腦亞微乳注射液的含量，并以pH值、粒徑、游離脂肪酸、過氧化值、溶血磷脂酰膽堿、不溶性微粒、可見異物、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素和有關(guān)物質(zhì)等為指標(biāo)，建立細(xì)辛腦亞微乳注射液的質(zhì)量評價方法，為進(jìn)一步的臨床研究奠定了基礎(chǔ)。除上述劑型外，滴丸、貼劑、固體脂質(zhì)納米粒、緩釋微丸和巴布劑等劑型也受到研究者的關(guān)注[31, 32]。

4 臨床研究與應(yīng)用

α-細(xì)辛腦注射劑在臨床主要用于肺炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咯痰、喘息等癥的治療。研究顯示，α-細(xì)辛腦注射液通過霧化吸入對治療新生兒肺炎具有較好療效，能顯著緩解患者的呼吸急促，縮短口唇發(fā)紺及肺部啰音的時間[33]。在注射用細(xì)辛腦治療喘息性支氣管炎患兒的臨床觀察中，發(fā)現(xiàn)注射用細(xì)辛腦效果比氨茶堿效果更好[34]。朱建勇等[33]通過臨床癥狀、體征、動脈氧分壓，第1s用力呼氣容積和呼氣峰流速變化等作為指標(biāo)，研究α-細(xì)辛腦注射液霧化吸入對支氣管哮喘急性發(fā)作期的臨床療效，結(jié)果表明α-細(xì)辛腦注射液霧化吸入對支氣管哮喘急性發(fā)作期患者療效確切，且與沙丁胺醇和布地奈德聯(lián)合霧化具有協(xié)同作用，可以較快緩解癥狀。夏建新等[35]對其治療兒童喘息性支氣管炎的作用機(jī)制進(jìn)行研究，結(jié)果表明其作用機(jī)制可能與重塑淋巴細(xì)胞Th1/Th2平衡有關(guān)。在臨床治療性慢阻塞性肺疾病的方面，研究發(fā)現(xiàn)α-細(xì)辛腦注射液治療組的總有效率明顯高于對照組[36, 37]。Meta分析研究亦顯示α-細(xì)辛腦注射液可有效治療呼吸系統(tǒng)疾病[38]。

5 臨床配伍與藥物相互作用

在臨床治療過程中，聯(lián)合用藥在所難免，但配伍不當(dāng)，容易發(fā)生危險。何心[39]對細(xì)辛腦與二羥丙茶堿注射液配伍進(jìn)行研究，結(jié)果表明這兩種藥物在室溫條件下配伍后穩(wěn)定性較好，臨床可配伍使用。李錦燊等[40]研究結(jié)果顯示，細(xì)辛腦注射液與維生素C注射液及地塞米松磷酸鈉注射液配伍穩(wěn)定，可配伍使用。袁紅英等[41]對細(xì)辛腦注射液與頭孢吡肟和奧硝唑等藥物的配伍研究中，發(fā)現(xiàn)細(xì)辛腦注射液與奧硝唑注射液等體積混合后，30 min左右會出現(xiàn)輕微渾濁，提示中兩種藥物在聯(lián)合用藥時，需要間隔輸注，并最好用少量糖或鹽水沖管。唐祺等[42]考察細(xì)辛腦注射液與6種大輸液調(diào)配后的質(zhì)量及穩(wěn)定性，結(jié)果表明細(xì)辛腦注射液經(jīng)5%葡萄糖注射液調(diào)配為低、中度，及用氯化鈉注射液或葡萄糖氯化鈉注射液調(diào)配為低濃度的成品輸液在室溫及自然光照條件下，4 h內(nèi)穩(wěn)定。

在藥物相互作用方面，Pandit等[43]通過體外肝微粒體孵育法研究α-細(xì)辛腦的代謝性藥物相互作用，結(jié)果顯示其能抑制CYP3A4和CYP2D6酶亞型的活性。這提示當(dāng)其與CYP3A4的底物如紅霉素、硝苯地平、利托那韋等，或CYP2D6的底物如美托洛爾、他莫昔芬或右美沙芬等合用時可能發(fā)生藥物相互作用。

6 不良反應(yīng)報道

藥物的不良反應(yīng)往往會限制到藥物的臨床使用，特別是嚴(yán)重不良反應(yīng)。近年來有大量關(guān)于細(xì)辛腦注射液發(fā)生不良反應(yīng)的報道[44]，主要臨床表現(xiàn)包括皮疹、惡心、嘔吐和頭昏等，兒童患者的發(fā)生率明顯高于成人。雖然多為過敏性反應(yīng)，但是也發(fā)生過多例嚴(yán)重敏性休克，且大部分為兒童患者所發(fā)生[44]。國家食品藥品監(jiān)督管理局曾對該注射劑的嚴(yán)重過敏反應(yīng)進(jìn)行通報，并建議慎用于6歲以下的兒童患者。Meta分析研究結(jié)果亦顯示[45]，細(xì)辛腦注射液常規(guī)治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組。

導(dǎo)致細(xì)辛腦注射液發(fā)生不良反應(yīng)的因素及其復(fù)雜，既可能與該注射液的制備工藝及所含成分有關(guān)，也可能與患者患者的個體差異有關(guān)。在細(xì)辛腦的合成過程中，四氫呋喃、乙醇、甲苯等機(jī)溶劑的殘留可能是導(dǎo)致不良反應(yīng)的原因之一。在細(xì)辛腦注射液的制備過程中，加入了大量的吐溫-80、丙二醇等有機(jī)溶劑，而這些有機(jī)溶劑的加入也容易導(dǎo)致潛在的安全性問題[25]，如吐溫-80和丙二醇本身不但具有致敏作用，而且還極有可能會導(dǎo)致溶血、血管刺激、肝毒及外周神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)[46-48]。此外，代謝性藥物相互作用也會導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。

7 結(jié)語

隨著對α-細(xì)辛腦注射劑研究的不斷深入，和在臨床上的廣泛應(yīng)用，其在止咳平喘方面的等藥理作用和臨床療效已得到肯定。雖然國內(nèi)外均有文獻(xiàn)報道其具有較好的抗癲癇作用，早年也有少量關(guān)于α-細(xì)辛腦治療癲癇的臨床報道[49]，但此后并未見到相關(guān)的報道，目前也未見其注射劑在臨床應(yīng)用于癲癇治療的報道。

藥品說明書是指導(dǎo)臨床安全、合理用藥的重要依據(jù)。α-細(xì)辛腦注射劑在這方面還存在較大的欠缺。雖然有部分生產(chǎn)企業(yè)在經(jīng)過大量的不良反應(yīng)監(jiān)測后，不斷增加藥品說明書中相關(guān)用藥信息，但大部分企業(yè)的說明書信息仍然還不夠完善。同時，在其安全性方面的研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，尤其是在毒理學(xué)方面的研究還有待深入。因此，希望相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)能加強(qiáng)技術(shù)研究，提高產(chǎn)品質(zhì)量，并不斷完善藥品說明書內(nèi)容，從而保障公眾用藥安全。同時也希望醫(yī)務(wù)人員在臨床使用細(xì)辛腦注射劑的過程中，應(yīng)注意合理用藥，并注意監(jiān)測其所發(fā)生的藥物不良反應(yīng)，以保證臨床用藥安全。

[1] 謝芳，何幼鸞. 一種合成α-細(xì)辛腦的新方法[J]. 科技創(chuàng)業(yè)月刊, 2015, 28(18): 116-117.

[2] 張寧，鄧志堅，柳春，等. α-細(xì)辛腦的合成研究進(jìn)展[J]. 大眾科技, 2014, 16(11): 71-73.

[3] 楊帆，陸益. α-細(xì)辛腦對氣管纖毛運(yùn)動的影響[J]. 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 1999, 16(2): 173-174.

[4] 姚德勝，李伯塤. α-細(xì)辛腦對哮喘豚鼠氣道炎癥的影響[J]. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 1998, 15(3): 214-216.

[5] 楊社華，王志旺，胡錦官. 石菖蒲及其有效成分對豚鼠氣管平滑肌作用的實驗研究[J]. 井岡山醫(yī)專學(xué)報, 2003, 20(2): 12-13,45.

[6] Hernández A, Lopez ML, Chamorro G, et al. Inhibition of lipid synthesis and secretion in long-term cultures of adult rat hepatocytes by alpha-asarone[J]. Planta Med, 1993, 59(2): 121-124.

[7] Rodríguez-Páez L, Juárez-Sanchez M, Antúnez-Solís J, et al. α-asarone inhibits HMG-CoA reductase, lowers serum LDL-cholesterol levels and reduces biliary CSI in hypercholesterolemic rats [J]. Phytomedicine, 2003, 10(5): 397-404.

[8] 韓琳，湯道權(quán). α-細(xì)辛腦的抗驚厥, 抗癲癇作用研究[J]. 井岡山醫(yī)專學(xué)報, 2009, 16(6): 9-10.

[9] 劉秋弟，劉夕霞，吳原，等. α-細(xì)辛醚對 KA 癲癇大鼠海馬組織中 Bax, Bcl-2 的影響[J]. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志, 2013, 30(4): 312-315.

[10] 楊立彬，李樹蕾，黃艷智，等. 石菖蒲及其有效成分 α-細(xì)辛醚對癲癇幼鼠腦海馬神經(jīng)元凋亡的影響[J]. 中草藥, 2006, 37(8): 1196-1199.

[11] 苗靜琨，陳啟雄，吳小玫，等. 石菖蒲α-細(xì)辛醚對Lithium-Pilocarpine癲癇模型GABA系統(tǒng)的調(diào)控作用[J]. 中國藥理學(xué)通報, 2011, 27(8): 1067-1071.

[12] Huang C, Li WG, Zhang XB, et al. Alpha-asarone from Acorus gramineus alleviates epilepsy by modulating A-type gaba receptors [J]. Neuropharmacology, 2013, 65: 1-11.

[13] 胡伯淵，紀(jì)耀沅. 水菖蒲抗癌活性研究α-細(xì)辛醚對人癌細(xì)胞株的抗癌活性[J]. 中西醫(yī)結(jié)合雜志, 1986, 6(8): 480-483.

[14] 周新強(qiáng)，韓倩倩，朱艷琴. α-細(xì)辛醚誘導(dǎo)人食管癌細(xì)胞系 Eca-109 細(xì)胞凋亡及機(jī)制的研究[J]. 中醫(yī)研究, 2015, 28(3): 61-65.

[15] 胡錦官，王志旺. 石菖蒲及其有效成分對消化系統(tǒng)的作用[J]. 中藥藥理與臨床, 1999, 15(2): 16-18.

[16] Shi HX, Yang J, Yang T, et al. Alpha-Asarone protects endothelial cells from injury by angiotensin II [J]. Evidence-based Complement Altern Med: eCAM, 2014, 2014: 682041.

[17] 袁惠南，王秀文. 某些天然藥物或其所含化學(xué)成分的致突，致癌及致畸作用[J]. 中成藥, 1990, 12(10): 37-38.

[18] Salazar M, Salazar S, Ulloa V, et al. Teratogenic action of alpha-asarone in the mouse [J]. J Toxicol Clin Exp, 1992, 12(3): 149-154.

[19] Hasheminejad G, Caldwell J. Genotoxicity of the alkenylbenzenes α- and β-asarone, myristicin and elemicin as determined by the UDS assay in cultured rat hepatocytes[J]. Food Chem Toxicol, 1994, 32(3): 223-231.

[20] Chamorro G, Garduno L, Martinez E, et al. Dominant lethal study of alpha-asarone in male mice [J]. Toxicol Lett, 1998, 99(2): 71-77.

[21] 尚艷楠，蒲韻竹，李小滿，等. 細(xì)辛腦對斑馬魚胚胎發(fā)育及運(yùn)動行為的影響[J]. 國際藥學(xué)研究雜志, 2015, 42(2): 176-182.

[22] Cartus A T, StegmüLler S, Simson N, et al. Hepatic metabolism of carcinogenic β-asarone [J]. Chem Res Toxicol, 2015, 28(9): 1760-1773.

[23] Cartus AT, Schrenk D. Metabolism of the carcinogen alpha-asarone in liver microsomes [J]. Food Chem Toxicol, 2016, 87: 103-112.

[24] 吳闖. 細(xì)辛腦片劑的生物利用度[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2003, 23(10): 597-598.

[25] Lu H, Li J, Li M, et al. Systemic delivery of alpha-asarone with Kolliphor HS 15 improves its safety and therapeutic effect on asthma [J]. Drug Delivery, 2015, 22(3): 266-275.

[26] 賀凌云，吳建平，劉文芳，等. 氣相色譜法測定細(xì)辛腦中的有機(jī)溶劑殘留量[J]. 中南藥學(xué), 2008, 6(1): 63-65.

[27] 孫春艷，趙亞萍，郭江紅. 細(xì)辛腦注射劑質(zhì)量評價與標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀分析[J]. 中國藥品標(biāo)準(zhǔn), 2012, 3(13): 181-184.

[28] 胡翮. 動態(tài)濁度法測定細(xì)辛腦注射液中細(xì)菌內(nèi)毒素含量[J]. 中國藥師, 2012, 15(6): 891-892.

[29] 羅潔，張德波，鄧莎，等. 細(xì)辛腦注射劑細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法研究[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2016, 33(2): 203-208.

[30] 黎紅佳，賴秀俊，黎偉，等. 細(xì)辛腦亞微乳注射液的質(zhì)量評價及穩(wěn)定性考察[J]. 中國中藥雜志, 2014, 30(20): 3945-3949.

[31] 趙李宏，吳建梅，武鳳蘭. α-細(xì)辛腦近10年研究概述[J]. 中國中藥雜志, 2007, 32(7): 562-565.

[32] 臧巧真，唐濤，龍凱花，等. Box-Behnken 效應(yīng)面法優(yōu)化α-細(xì)辛腦長循環(huán)納米粒制備工藝 [J]. 中成藥, 2016, 38(2): 2115-2118.

[33] 朱建勇，曾玉琴，陳功，等. 細(xì)辛腦注射液霧化吸入對支氣管哮喘急性發(fā)作期療效[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2012, 14(12): 155-157.

[34] 馮熾光，駱沛玲，龐大. 注射用細(xì)辛腦對小兒喘息性支氣管炎的臨床研究[J]. 中國醫(yī)藥指南, 2014, 12(33): 53-54.

[35] 夏建新，楊火明，胡娟娟，等. 細(xì)辛腦佐治兒童喘息性支氣管炎的效果與機(jī)制[J]. 成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2015, 10(5): 595-597.

[36] 徐同生，陳強(qiáng)，張靜. 細(xì)辛腦注射液治療慢性阻塞性肺病的療效觀察[J]. 時珍國醫(yī)國藥, 2005, 16(8): 771-771.

[37] 朱莉莉，楊質(zhì)秀，李玉梅，等. 細(xì)辛腦霧化治療COPD急性發(fā)作療效觀察[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生, 2010, 48(26): 43-44.

[38] 張青，馬偉從，李慧，等. 細(xì)辛腦注射液治療呼吸系統(tǒng)疾病的Meta分析[J]. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 10(10): 1174-1181.

[39] 何心. 細(xì)辛腦與二羥丙茶堿注射液配伍穩(wěn)定性研究[J]. 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報, 2009, 26(7): 48-50.

[40] 李錦燊，董文文，李明艷. 細(xì)辛腦注射液與維生素C注射液配伍的穩(wěn)定性研究[J]. 西北藥學(xué)雜志, 2010, 25(5): 366-367.

[41] 袁紅英，楊雪萍，劉衛(wèi). 奧硝唑注射液與幾種藥物的配伍禁忌[J]. 中國藥業(yè), 2008, 17(18): 56-56.

[42] 唐祺，吳妍，鄧曉媚，等. 細(xì)辛腦注射液與6種常見輸液配伍質(zhì)量及穩(wěn)定性考察[J]. 中國藥業(yè), 2015, 24(21): 96-99.

[43] Pandit S, Mukherjee PK, Ponnusankar S, et al. Metabolism mediated interaction of α-asarone and Acorus calamus with CYP3A4 and CYP2D6 [J]. Fitoterapia, 2011, 82(3): 369-374.

[44] 夏旭東，龔立雄，夏明，等. 412例細(xì)辛腦注射液ADR/ADE報告分析[J]. 中國藥物警戒, 2012, 9(1): 47-50.

[45] 邱志宏，趙慧智，赫立恩，等. 細(xì)辛腦注射液不良反應(yīng)的Meta分析[J]. 中醫(yī)藥導(dǎo)報, 2015, 21(6): 78-82.

[46] 羅霞，王青，周聯(lián)，等. 中藥注射劑所含吐溫-80與過敏反應(yīng)關(guān)系的研究[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志, 2010, 12(3): 160-165.

[47] 譚樂俊，王萌，朱彥. 中藥注射劑的不良反應(yīng)研究進(jìn)展[J]. 中國中藥雜志, 2014, 39(20): 3889-3898.

[48] 馬偉從，張青，李慧，等. 細(xì)辛腦注射液致不良反應(yīng)文獻(xiàn)回顧與原因分析[J]. 中國藥物警戒, 2010, 4: 243-246.

[49] 張揚(yáng)達(dá)，周樹舜，許愛球，等. α-細(xì)辛腦治療癲癇114例[J]. 新藥與臨床, 1990, 9(2): 91-93.

Research progress and clinical application of α-asarone injection

YE Lin-hu1, WANG Yu-qi1, TAO Chen2, HE Ying-jun1, DAI Shi-yu1, HE Mei1*

(1. The First People’s Hospital of Bijie City, Bijie 551700, China; 2. Qiannan Medical College for Nationalities, Duyun 558013)

Objective To understand the current state of research and clinical application of α-asarone injection. Method Literature search was conducted and the pharmacology, toxicology, preparation, clinical application and adverse reactions of α-asarone were reviewed. Results α-asarone injection has strong relieving effects on cough and asthma, but the quality of production is varying, adverse reactions are often reported, and the toxicological effects need to be further investigated. Conclusions α-asarone injection has a certain clinical effect, but the reports of related adverse reactions are gradually increased. Its toxicity remains to be further studied, and the product quality standard system and instructions need also to be further improved.

α-asarone; Pharmacology and toxicology; Dosage form; Adverse reactions

畢節(jié)市科技局資助項目(畢科合字[2015]62)；貴州省科技基金(黔科合J字[2015]2004號)。

葉林虎，男，副主任藥師，主要從事藥物代謝研究。E-mail: yelinhu@126.com

賀梅，女，主任藥師，主要從事藥事管理研究。E-mail: hemei@bjhospital.net

R-33

A

1671-7856(2017) 03-0087-06

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.03.017

2016-08-24