李建立 侯艷寧

(河北省人民醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050051)

神經甾體17β雌二醇發(fā)揮神經保護作用的研究進展

李建立 侯艷寧1

(河北省人民醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050051)

神經甾體；17β雌二醇；神經保護；神經發(fā)育

神經甾體具有廣泛的生物學效應，被稱為第四類神經遞質，可由膠質細胞、浦肯野細胞和神經元在中樞神經系統(tǒng)合成〔1,2〕或由外周腺體合成通過血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)〔3〕。神經甾體在腦內的濃度遠遠高于外周血〔4〕,其主要包括孕稀醇酮(PREG)及其硫酸質、脫氫表雄酮(DHEA)及其硫酸質、孕酮(PROG)及別孕稀醇酮(AP)及雌二醇等。神經甾體具有廣泛的生理和藥理作用，參與中樞神經系統(tǒng)調節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)神經甾體具有鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗焦慮、改善學習記憶及神經保護作用〔5〕。雌二醇作為一種神經活性甾體，近年來對其在神經發(fā)育、神經保護、改善學習記憶等方面的作用進行了大量研究，現(xiàn)將神經甾體17β雌二醇發(fā)揮神經保護作用的研究進展作一綜述。

1 雌二醇在中樞神經系統(tǒng)發(fā)育過程中的作用

目前有研究〔6〕表明，發(fā)育期大腦可合成雌二醇并通過自分泌或旁分泌的方式對神經系統(tǒng)的發(fā)育發(fā)揮重要的調節(jié)作用，參與調節(jié)大腦多個部位的發(fā)育如大腦皮層、下丘腦、海馬、中腦等部位。雌二醇參與調節(jié)神經元與膠質細胞的分化過程，并參與發(fā)育期神經元存活的4個過程：①軸突生長;②樹突生長;③樹突棘生長及突觸的形成，同時通過多種機制參與調節(jié)神經元的分化。目前研究〔7〕認為雌二醇發(fā)揮作用可能與經典的雌二醇受體(α與β受體)有關，也可能通過膜受體G蛋白耦聯(lián)受體(GPR)30發(fā)揮作用，具體機制有待進一步研究。

雌二醇在神經細胞的發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用：張吉強等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)，出生后大鼠大腦能表達雌二醇合成酶即芳香化酶及雌激素β受體,這提示雌二醇可能通過其受體發(fā)揮作用并對早期的神經發(fā)育產生調節(jié)作用；Brannvall等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)經雌激素處理能促進胚胎神經干細胞而非成年神經干細胞的增生；馬路等〔10〕在研究雌激素合成酶與雌激素受體在神經干細胞及其分化后細胞內的表達時發(fā)現(xiàn)，雌二醇還能誘導胚胎神經干細胞向神經元方向分化,但對成年神經干細胞無作用,這提示雌二醇對胚胎發(fā)育過程中的神經發(fā)育具有重要作用。

雌二醇還可抑制神經細胞的凋亡：雌二醇可能作為一種神經營養(yǎng)因子對神經元發(fā)揮神經營養(yǎng)作用,還可能通過神經營養(yǎng)因子間相互作用和信號轉導途徑,激活神經信號轉導通路,從而抑制神經元的凋亡；在去卵巢的大鼠模型中發(fā)現(xiàn),雌激素缺乏會引起海馬和皮層神經細胞凋亡相關蛋白的改變，并出現(xiàn)凋亡細胞〔11〕；另有相關資料〔12〕表明，雌激素可阻止大腦皮質的成神經細胞DNA斷裂,進而抑制細胞凋亡。

雌二醇也可通過多種途徑參與突觸的形成： Haraguchi等〔13〕研究認為雌二醇通過提高大腦皮層中腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)的表達參與調節(jié)神經元樹突與軸突的形成；Sato等〔14〕也發(fā)現(xiàn)雌二醇可通過促進BDNF的釋放來促進海馬突觸的形成；Ruiz-Palmero等〔15〕研究認為雌二醇通過抑制發(fā)育期海馬神經元的Notch信號提高Ngn3的表達進而促進突觸的生成；Ruiz-Palmero等〔16〕在研究G蛋白耦聯(lián)雌激素受體與突觸形成時發(fā)現(xiàn)，雌二醇可通過G蛋白耦聯(lián)雌激素受體-1激活磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信號通路從而促進海馬神經元突觸形成。

2 雌二醇的神經保護作用

2.1 雌二醇對大腦缺血缺氧性損傷的保護作用 新生兒也可能由于早產或其他原因導致缺血缺氧性大腦損傷，這可能會影響遠期學習記憶功能。Gerstner等〔17〕研究認為17-β雌二醇可通過抗氧化應激作用對新生鼠大腦因缺血缺氧引起的損傷產生保護作用。雖已有大量研究證實雌二醇對局灶性和全腦缺血引起的大腦損傷具有保護作用，但關于其機制目前仍不確切。Sehara等〔18〕研究表明雌二醇通過信號轉導與轉錄激活因子(STAT)3上調生存素的表達對大鼠大腦缺血性損傷產生保護作用。Jover-Mengual等〔19〕在研究雌二醇通過PI3K/蛋白激酶B(Akt)通路抑制缺血導致的細胞凋亡時指出，心臟外科手術或心臟驟停均會引起全腦缺血，選擇性地引起海馬CA1區(qū)凋亡樣損傷，雌二醇可通過激活PI3K-Akt信號通路抑制全腦缺血模型中海馬CA1區(qū)神經元的凋亡。Lebesgue等〔20〕認為是由于雌二醇與雌激素膜受體GPR30及核受體相互作用激活多種細胞內信號通路如細胞外信號調節(jié)蛋白激酶/絲裂原活化蛋白激酶(ERK/MAPK)等對大腦缺血引起的損傷產生保護作用。Raval等〔21〕則發(fā)現(xiàn)雌二醇可通過激活環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白(CREB)信號通路對大腦缺血引起的損傷產生保護作用。雌二醇對大腦缺血缺氧性損傷產生保護作用的機制十分復雜，仍需要進一步研究。

2.2 雌二醇促進周圍神經損傷的修復 周圍神經損傷的再生修復一直是臨床治療和基礎研究的難題。雌二醇作為一種內源性神經甾體在全身多個系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，其中神經系統(tǒng)也是其靶器官。Sekiguchi等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)雌二醇可以通過降低猬因子相互作用蛋白(HIP)的表達促進已受損神經的修復，后來的研究〔23〕將雌二醇與神經干細胞移植相結合，發(fā)現(xiàn)在已經受損的外周神經，二者的結合可以促進神經干細胞向內皮細胞分化，最終改善受損神經功能的恢復。已有研究〔24〕證實在體外腦損傷模型中， 17β雌二醇預處理可通過激活Akt同理及抑制氧化應激反應來減少神經損傷。Rong等〔25〕也對大鼠脊髓損傷模型進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)雌二醇還可通過抑制氨基末端激酶(JNK)信號通路來抑制神經凋亡，通過抑制炎癥反應、改善損傷后脊髓血供、抑制脂質過氧化、減少Ca2+內流等途徑對大鼠脊髓損傷起到治療作用。此外，Hu等〔26〕研究認為雌激素對脊髓損傷的保護可能是通過G蛋白耦聯(lián)雌激素受體1發(fā)揮作用的。

2.3 雌二醇對抗β淀粉樣蛋白(Aβ)引起的神經元損傷 Aβ是淀粉樣前體蛋白(APP)經β-分泌酶和γ-分泌酶降解產生的含39～43個氨基酸的可溶性多肽。正常情況下，Aβ為可溶解的狀態(tài)，不具有毒性；而在病理狀態(tài)下，Aβ聚集形成寡聚體、多聚體，目前研究〔27〕普遍認為Aβ聚集是引起神經元退化、凋亡，直至癡呆癥狀產生的主要因素。研究表明雌激素可抑制Aβ的神經毒性作用，如Chen等〔28〕研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇可對抗Aβ引起的腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞(PC)12細胞CREB磷酸化下調，從而發(fā)揮神經保護作用。Yao等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)雌二醇可以通過調節(jié)Bcl-w與Bim 的表達來對抗Aβ的神經毒性。此外，有學者〔30〕發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt途徑也可參與Aβ誘導細胞凋亡的過程中，Mateos等〔31〕研究證實雌二醇可通過激活PI3K/Akt信號通路對Aβ誘導的神經元損傷產生保護作用。Napolitano〔32〕等也做了相關研究，他們發(fā)現(xiàn)雌二醇還可以通過抑制JNK信號通路的活化和線粒體凋亡途徑對抗Aβ的神經毒性。

2.4 雌二醇對麻醉藥引起發(fā)育期神經毒性的影響 目前臨床上常用的全身麻醉藥主要通過興奮γ氨基丁酸(GABA)受體或抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體或二者兼之發(fā)揮全麻作用。目前相關研究〔33〕表明全身麻醉藥可引起發(fā)育期大腦損傷，從而可能引起遠期學習記憶功能的損傷。為避免全身麻醉后這一不良反應的發(fā)生，Lu等〔34〕研究了17β雌二醇預處理是否可以減輕大腦損傷，結果顯示，在麻醉開始前8 h給予17β雌二醇可對抗由麻醉藥異氟烷、達唑侖、一氧化二氮(笑氣)的聯(lián)合應用所誘導的發(fā)育期大腦pAkt表達下調，增強TrkB信號通路，相對抑制了全麻藥激活的p75NTR信號通路，進而降低活化Caspase-3的表達，減輕發(fā)育期大鼠大腦神經元的凋亡樣損傷。酒精作為一種古老的麻醉劑，其主要作用是通過拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)發(fā)揮作用的，酒精可引起發(fā)育期大腦損傷產生胎兒酒精綜合征，進而引起成年后的學習記憶損傷，已有研究〔35〕發(fā)現(xiàn)17β雌二醇通過抗氧化機制對酒精引起的發(fā)育期大鼠大腦損傷產生保護作用并改善遠期的行為學異常。Asimiadou等〔36〕也發(fā)現(xiàn)17β雌二醇可對NMDAR拮抗劑MK801產生的發(fā)育期大鼠大腦損傷產生保護作用，其機制主要是激活促生存信號如ERK,Akt等信號分子。但關于17β雌二醇對其他全麻藥如丙泊酚、氯胺酮、異氟烷等引起的發(fā)育期大腦損傷及遠期學習記憶損傷是否產生保護作用還有待于進一步研究。

2.5 雌二醇對急性顱腦損傷的保護作用 研究結果表明雌激素與其受體結合后激活MAPK信號途徑，同時激活蛋白激酶B/三磷酸肌醇(PKB/IP3)信號途徑，誘導Bcl-2 的表達，促進胰島素樣生長因子(IGF)-1及其受體表達，而IGF-1可抑制細胞凋亡，增強突觸可塑性，促進顱腦損傷后功能的恢復〔37〕。López Rodríguez等〔38〕在腦外傷研究過程中發(fā)現(xiàn)雌激素可下調刺激膠質細胞激活方面的因子,減少膠質細胞的增生,從而促進腦功能的康復。在重型顱腦外傷的模型中,Roof等〔39〕發(fā)現(xiàn)給予雌激素的動物組生存率明顯高于對照組和雄激素組。另有Gatson等〔40〕研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇可通過激活ERK1/2和BDNF信號通路對創(chuàng)傷性大腦損傷產生保護作用。

1 Tsutsui K.Neurosteroids in the Purkinje cell:biosynthesis,mode of action and functional significance〔J〕.Mol Neurobiol,2008；37(2-3):116-25.

2 Vaudry H,Do Rego JL,Burel D,etal.Neurosteroid biosynthesis in the brain of amphibians〔J〕.Front Endocrinol (Lausanne),2011；2:79.

3 Mellon SH,Griffin LD.Neurosteroids:biochemistry and clinical significance〔J〕.Trends Endocrinol Metab,2002;13(1):35-43.

4 Corpéchot C,Synguelakis M,Talha S,etal.Pregnenolone and its sulfate ester in the rat brain〔J〕.Brain Res,1983；270(1):119-25.

5 Kawato S,Yamada M,Kimoto T.Brain neurosteroids are 4th generation neuromessengers in the brain:cell biophysical analysis of steroid signal transduction〔J〕.Adv Biophy,2001；37(1):1-48.

6 Arevalo MA,Ruiz-Palmero I,Scerbo MJ,etal.Molecular mechanisms involved in the regulation of neuritogenesis by estradiol:recent advances〔J〕.J Steroid Biochem Mol Biol,2012；131(1-2):52-6.

7 Micevych P,Dominguez R.Membrane estradiol signaling in the brain,Front〔J〕.Neuroendocrinology,2009；30(3):315-27.

8 張吉強,蔡文琴.雌激素Beta受體在成年雄性大鼠腦內的免疫組化定位研究〔J〕.第三軍醫(yī)大學學報,2001；23(8):895-7.

9 Brannvall K,Korhonen L,Llindholm D.Estrogen-receptor-dependent regulation of neural stem cell proliferation and differentiation〔J〕.Mol Cell Neurosci,2002；21(3):512-20.

10 馬 路,張吉強,姚 青.雌激素合成酶與雌激素受體在神經干細胞及其分化后細胞內的表達〔J〕.重慶醫(yī)學,2005；34(4):560-2.

11 譚 寧,姬志娟,艾厚喜,等.App17肽防治去卵巢大鼠海馬神經細胞的凋亡〔J〕.中國病理生理雜志,2004；20(8):1364-7.

12 許 耘,劉勝洪,王小麗,等.雌激素受體在發(fā)育不同時期大鼠大腦的表達〔J〕.解剖學報,2006；37(1):106-9.

13 Haraguchi S,Sasahara K,Shikimi H,etal.Estradiol promotes purkinje dendritic growth,spinogenesis,and synaptogenesis during neonatal life by inducing the expression of BDNF〔J〕.Cerebellum,2012；11(2):416-7.

14 Sato K,Akaishi T,Matsuki N,etal.Beta-astradiol induces synaptogenesis in the hippocampus by enhancing brain-derived neurotrophic factor release from dentate gyrus granule cells〔J〕.Brain Res,2007；1150:108-20.

15 Ruiz-Palmero I,Simon-Areces J,Garcia-Segura LM,etal.Notch/neurogenin 3 signalling is involved in the neuritogenic actions of oestradiol in developing hippocampal neurones〔J〕.J Neuroendocrinol,2011；23(4):355-64.

16 Ruiz-Palmero I,Hernando M,Garcia-Segura LM,etal.G protein-coupled estrogen receptor is required for the neuritogenic mechanism of 17β-estradiol in developing hippocampal neurons〔J〕.Mol Cell Endocrinol,2013；372(1-2):105-15.

17 Gerstner B,Lee J,DeSilva TM,etal.17beta-estradiol protects against hypoxic/ischemic white matter damage in the neonatal rat brain〔J〕.J Neurosci Res,2009；87(9):2078-86.

18 Sehara Y,Sawicka K,Hwang JY,etal.Survivin is a transcriptional target of STAT3 critical to estradiol neuroprotection in global ischemia〔J〕.J Neurosci,2013；33(30):12364-74.

19 Jover-Mengual T,Miyawaki T,Latuszek A,etal.Acute estradiol protects CA1 neurons from ischemia-induced apoptotic cell death via the PI3K/Akt pathway〔J〕.Brain Res,2010；1321:1-12.

20 Lebesgue D,Chevaleyre V,Zukin RS,etal.Estradiol rescues neurons from global ischemia-induced cell death:multiple cellular pathways of neuroprotection〔J〕.Steroids,2009；74(7):555-61.

21 Raval AP,Saul I,Dave KR,etal.Pretreatment with a single estradiol-17beta bolus activates cyclic-AMP response element binding protein and protects CA1 neurons against global cerebral ischemia〔J〕.Neuroscience,2009；160(2):307-18.

22 Sekiguchi H,Ii M,Jujo K,etal.Estradiol triggers sonic hedgehog induced angiogenesis during peripheral nerve regeneration by downregulating hedgehog-interacting protein〔J〕.Lab Invest， 2012；92(4):532-42.

23 Sekiguchi H,Ii M,Jujo K,etal.Estradiol promotes neural stem cell differentiation into endothelial lineage and angiogenesis in injured peripheralnerve〔J〕.Angiogenesis,2013；16(1):45-58.

24 Ishihara Y,Fujitani N,Kawami T,etal.Suppressive effects of 17β-estradiol on tributyltin-induced neuronal injury via Akt activation and subsequent attenuation of oxidative tress〔J〕.Life Sci， 2014；99(2):24-30.

25 Rong W,Wang J,Liu X,etal.17β-estradiol attenuates neural cell apoptosis through inhibition of JNK phosphorylation in SCI rats and excitotoxicity induced by glutamate in vitro〔J〕.Int J Neurosci,2012；122(7):381-7.

26 Hu R,Sun H,Zhang Q,etal.G-protein coupled estrogen receptor 1 mediated estrogenic neuroprotection against spinal cord injury〔J〕.Crit Care Med,2012；40(12):3230-7.

27 Sung HY,Choi EN,Lyu D,etal.Amyloid Beta-mediated epigenetic alteration of insulin-like growth factor binding protein 3 controls cell survival in Alzheimer′s disease〔J〕.PLoS One,2014；9(6):25.

28 Chen Y,Su Y,Run X,etal.Pretreatment of PC12 cells with17β- estradiol prevents Aβ-induced down-regulation of CREB phosphorylation and prolongs inhibition of GSK-3β〔J〕.J Mol Neurosci,2013；50(3):394-401.

29 Yao M,Nguyen TV,Pike CJ.Estrogen regulates Bcl-w and Bim expression:role in protection against beta-amyloid peptide-induced neuronal death〔J〕.J Neurosci,2007；27(6):1422-33.

30 Xian YF,Lin ZX,Mao QQ,etal.Isorhynchophylline protects PC12 cells against beta-amyloid-induced apoptosis via PI3K/Akt signaling pathway〔J〕.Evid Based Complement Alternat Med,2013;2013:163057.

31 Mateos L,Persson T,Katoozi S,etal.Estrogen protects against amyloid-β toxicity by estrogen receptor α-mediated inhibition of Daxx translocation〔J〕.Neurosci Lett,2012；506(2):245-50.

32 Napolitano M,Costa L,Piacentini R,etal.17β-Estradiol protects cerebellar granule cells against β-amyloid-induced toxicity via the apoptotic mitochondrial pathway〔J〕.Neurosci Lett,2014；561:134-9.

33 Lin EP,Soriano SG,Loepke AW.Anesthetic neurotoxicity〔J〕.Anesthesiol Clin,2014；32(1):133-55.

34 Lu LX,Yon JH,Carter LB.General anesthesia activates BDNF-dependent neuroapoptosis in the developing rat brain〔J〕.Apoptosis,2006；11(9):1603-15.

35 Ramezani A,Goudarzi I,Lashkarbolouki T,etal.Neuroprotective effects of the 17beta- estradiol against ethanol-induced neurotoxicity and oxidative stress in the developing male rat cerebellum:biochemical,histological and behavioral changes〔J〕.Pharmacol Biochem Behav,2011；100(1):144-51.

36 Asimiadou S,Bittigau P,Felderhoff-Mueser U,etal.Protection with estradiol in developmental models of apoptotic neurodegeneration〔J〕.Ann Neurol,2005；58(2):266-76.

37 Mannella P,Brinton RD.Estrogen receptor protein interaction with phosphatidylinositol 3-kinase leads to activationof phosphorylated Akt and extracellular signal-regulatedkinase 1/2 in the same population of cortical neurons:aunified mechanism of estrogen action〔J〕.J Neurosci,2006；26(37):9439-47.

38 López Rodríguez AB,Mateos Vicente B,Romero-Zerbo SY，etal.Estradiol decreases cortical reactive astrogliosis after brain injury by a mechanism involving cannabinoid receptors〔J〕.Cereb Cortex,2011；21(9):2046-55.

39 Roof RL,Hall ED.Estrogen-related gender difference in survival rate andcortical blood flow a fter mi pact- acceleration head injury in rats〔J〕.J Neurotrauma,2000；17(12):1155-69.

40 Gatson JW,Liu MM,Abdelfattah K,etal.Estrone is neuroprotective in rats after traumatic brain injury〔J〕.J Neurotrauma,2012；29(12):2209-21.

〔2015-11-29修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

侯艷寧(1957-)，女，博士生導師，教授，主要從事神經藥理學研究。

李建立(1976-)，男，博士，副教授，主要從事神經藥理學與毒理學研究。

R614

A

1005-9202(2017)03-0761-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.106

1 白求恩國際和平醫(yī)院藥劑科