劉園園，郝謎謎，王艷#，李紅艷，孫瑜，王麗峰（.天津中醫(yī)藥大學中藥學院，天津009；.天津嘉氏堂科技有限公司，天津 00457；.天津中醫(yī)藥大學附屬?？滇t(yī)院藥劑科，天津 009）

醇質(zhì)體在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用研究Δ

劉園園1＊，郝謎謎1，王艷1#，李紅艷2，孫瑜3，王麗峰1（1.天津中醫(yī)藥大學中藥學院，天津300193；2.天津嘉氏堂科技有限公司，天津 300457；3.天津中醫(yī)藥大學附屬?？滇t(yī)院藥劑科，天津 300193）

目的：為醇質(zhì)體在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用提供參考。方法：以“醇質(zhì)體”“經(jīng)皮給藥”“醇質(zhì)體制備”“Ethosomes”“Transdermal drug delivery”“Preparation of ethosomes”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000年1月－2017年5月在中國知網(wǎng)、PubMed、Elsevier、Springer等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻，對影響醇質(zhì)體經(jīng)皮滲透的因素和醇質(zhì)體的理化性質(zhì)、制備方法、經(jīng)皮吸收特點以及其毒性等方面進行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻342篇，其中有效文獻32篇。醇質(zhì)體是由磷脂、高濃度醇、水構(gòu)成的新型載藥體系，其中醇能使醇質(zhì)體流動性增強，磷脂能使醇質(zhì)體更易穿過皮膚角質(zhì)層；與脂質(zhì)體比較，醇質(zhì)體流動性更好、粒徑更小、Zeta電位更低、穩(wěn)定性更高、包封率更高。醇質(zhì)體的制備方法簡單，常用的方法有注入法、注入-超聲結(jié)合法、薄膜分散法、pH梯度法。醇質(zhì)體經(jīng)皮滲透速率、藥物經(jīng)皮滲透累積量、藥物在皮膚中滯留量較其他劑型顯著提高；醇質(zhì)體對皮膚無毒、無刺激?，F(xiàn)已有鹽酸苯海索、補骨脂素、熊果苷、芹菜素、氯諾昔康、睪酮、紅霉素、利多卡因、梔子苷等藥物的醇質(zhì)體應(yīng)用于經(jīng)皮給藥中。目前關(guān)于醇質(zhì)體的研究很多還只是停留在簡單的制備工藝、透皮吸收等實驗階段，而關(guān)于處方組成及比例對醇質(zhì)體理化性質(zhì)和透皮吸收效果的影響報道較少；關(guān)于醇質(zhì)體皮膚滯留量的研究，多取自透皮吸收實驗結(jié)束的時間點，缺乏動態(tài)的研究；有關(guān)醇質(zhì)體的透皮吸收機制研究也不足。今后應(yīng)從以上幾方面著手，加強醇質(zhì)體的基礎(chǔ)研究。

醇質(zhì)體；經(jīng)皮給藥；應(yīng)用

經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)（Transdermal drug delivery system，TDDS），是繼口服、注射之后的第三大給藥系統(tǒng)，能繞過肝首關(guān)效應(yīng)，避免藥物在胃腸道被破壞，具有減少血藥濃度波動、降低毒副反應(yīng)、方便用藥、患者依從性好等優(yōu)點[1]。但TDDS在實際應(yīng)用中常遇到藥物難以吸收或吸收緩慢的問題，對于大分子藥物經(jīng)皮吸收就更難[2]。目前藥劑學工作者致力于促進藥物經(jīng)皮吸收的新劑型、新方法的研究，并取得了一定的成果。

醇質(zhì)體是具有脂質(zhì)體雙分子層結(jié)構(gòu)的囊泡，較脂質(zhì)體而言，醇質(zhì)體更容易幫助藥物克服皮膚角質(zhì)層的屏障作用，從而到達皮膚的更深層或者直接進入血液循環(huán)系統(tǒng)[3-4]；醇質(zhì)體具有較高的包封率，更容易透過皮膚屏障，并且具有無毒、無刺激的優(yōu)勢，為TDDS提供了新的研究方向。筆者以“醇質(zhì)體”“經(jīng)皮給藥”“醇質(zhì)體制備”“Ethosomes ”“Transdermal drug delivery”“Preparation of ethosomes”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000年1月－2017年5月在中國知網(wǎng)、PubMed、Elsevier、Springer等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻342篇，其中有效文獻32篇?，F(xiàn)對影響醇質(zhì)體經(jīng)皮滲透的因素和醇質(zhì)體的理化性質(zhì)、制備方法、經(jīng)皮吸收特點以及其毒性等方面進行綜述，以期為醇質(zhì)體在TDDS中的應(yīng)用提供參考。

1 影響醇質(zhì)體經(jīng)皮滲透的因素

正常皮膚角質(zhì)層對藥物的經(jīng)皮滲透具有較強的屏障作用，大分子藥物及水溶性藥物的經(jīng)皮滲透率均較低[5]。醇質(zhì)體是由磷脂、高濃度醇、水構(gòu)成的新型載藥體系，其顯著的特點是含有高濃度的醇（乙醇、丙二醇等）。醇質(zhì)體促進藥物經(jīng)皮滲透主要取決于磷脂和高濃度醇，其中醇能使醇質(zhì)體流動性增強，磷脂能使醇質(zhì)體更易穿過皮膚角質(zhì)層。

1.1 醇的影響

高濃度的醇既能增加藥物在皮膚角質(zhì)層中的溶解度，又具有促滲作用。在經(jīng)皮滲透過程中醇質(zhì)體能夠發(fā)生變形，通過小于自身粒徑的細胞間隙，從而到達皮膚深層。因此，醇質(zhì)體穿透深度比脂質(zhì)體深，藥物透皮效率能顯著提高[3]。

1.2 磷脂的影響

醇質(zhì)體中的磷脂能與皮膚角質(zhì)層中的脂質(zhì)發(fā)生融合作用，皮膚角質(zhì)層致密有序的結(jié)構(gòu)被打亂，同時藥物從醇質(zhì)體中釋放出來，以游離狀態(tài)進入皮膚[3]。

2 醇質(zhì)體的理化性質(zhì)

與脂質(zhì)體比較，醇質(zhì)體流動性更好、粒徑更小、Zeta電位更低、穩(wěn)定性更高、包封率更高。

2.1 形態(tài)

醇質(zhì)體具有變形性，比脂質(zhì)體的流動性更強，使藥物更容易透過皮膚。在透射電子顯微鏡下觀察，醇質(zhì)體多為球形或近球形的囊泡，粒子分布較均勻[6]，醇質(zhì)體的變形性隨乙醇濃度的增加而變大[7]。

2.2 粒徑

醇質(zhì)體的粒徑對藥物的療效有重要的影響。醇質(zhì)體的粒徑與磷脂和乙醇的用量有關(guān)，可通過調(diào)整磷脂和乙醇用量的方法來調(diào)整醇質(zhì)體的粒徑[4]。與脂質(zhì)體比較，醇質(zhì)體的粒徑更小，粒徑分布更加均勻[8-9]。

2.3 Zeta電位

Zeta電位是微粒表面所帶電荷數(shù)量的表征，是微粒體系穩(wěn)定性的重要指標，Zeta電位越低，微粒體系穩(wěn)定性越好。乙醇濃度的變化可改變Zeta電位，如乙醇濃度為30%時，可改變脂質(zhì)體的Zeta電位，使其由帶正電荷轉(zhuǎn)變?yōu)閹ж撾姾?，所以醇質(zhì)體對陽離子型藥物的包封率較陰離子型藥物高。由于電荷的排斥作用，降低了醇質(zhì)體之間的聚集和融合，從而增加了醇質(zhì)體的穩(wěn)定性。另外，正常皮膚的表面帶負電荷，陽離子型藥物醇質(zhì)體帶正電荷，二者可通過親和作用來提高藥物經(jīng)皮滲透率[10-11]。

2.4 穩(wěn)定性

穩(wěn)定性是判定一個劑型優(yōu)劣的重要因素。脂質(zhì)體通過加入膽固醇或者膜固定劑來提高膜的穩(wěn)定性，但其經(jīng)皮滲透率不高；而醇質(zhì)體中雖然同樣采用膽固醇增加了囊泡的穩(wěn)定性，但是其體系中添加了高濃度的醇，從而保證囊泡的流動性，使經(jīng)皮滲透率較脂質(zhì)體提高[10，12]。醇質(zhì)體是一種多相分散體系，具備高穩(wěn)定性，可以儲存較長的時間[10，13]。

2.5 包封率

包封率的高低是影響載藥量以及經(jīng)皮滲透率的重要指標。醇質(zhì)體的包封率可采用超速離心法、微柱法、超濾離心管法、透析袋法等方法來測定[14]。醇質(zhì)體比脂質(zhì)體的包封率高，如鹽酸苯海索的醇質(zhì)體包封率比脂質(zhì)體包封率高1倍[10]。醇質(zhì)體的包封率在一定范圍內(nèi)隨膽固醇用量的增加而增加[15]，在一定用量范圍內(nèi)隨著卵磷脂用量的增加也在增加[16]。

3 醇質(zhì)體的制備方法

醇質(zhì)體與脂質(zhì)體的制備方法基本相同，二者區(qū)別是脂質(zhì)體需要去除有機溶劑，而醇質(zhì)體則不用去除有機溶劑，所以醇質(zhì)體的制備方法更簡單。常用的方法有注入法、注入-超聲結(jié)合法、薄膜分散法、pH梯度法。

3.1 注入法

將磷脂、膽固醇溶解于乙醇中，置于密閉容器內(nèi)，邊攪拌邊緩慢加入水相，繼續(xù)攪拌一定時間后，微孔濾膜濾過，即得。一般脂溶性藥物可先溶解于乙醇中[12，17]，水溶性藥物可先溶解于水中[18-19]。此方法制備的醇質(zhì)體在過微孔濾膜時較為困難，并且制備的粒徑較大，容易吸附產(chǎn)生沉淀，產(chǎn)生分層現(xiàn)象。

3.2 注入-超聲結(jié)合法

注入-超聲結(jié)合法是在采用注入法制備的基礎(chǔ)上，在用微孔濾膜濾過前，將所得的液體放入探頭在冰浴中進行超聲后，再用微孔濾膜濾過[15，20]。注入-超聲結(jié)合法是制備醇質(zhì)體常用的方法，探頭超聲后制備的醇質(zhì)體粒徑較小且均勻，有利于透過微孔濾膜，而且不容易產(chǎn)生沉淀，體系穩(wěn)定。

3.3 薄膜分散法

先將一定量的膽固醇和磷脂溶解于少量的有機溶劑中，將混合物加入圓底燒瓶內(nèi)，置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進行旋蒸，除去有機溶劑后，容器內(nèi)壁形成均勻脂質(zhì)膜，此時將已溶解了藥物的醇水混合液加入圓底燒瓶中進行旋轉(zhuǎn)水合后，在室溫條件下放置、超聲、濾過，得醇質(zhì)體混懸液[21-22]。卵磷脂是一種混合物，高溫會使其有些成分發(fā)生變性，導致包封率下降。所以，旋蒸水浴的溫度不宜超過40℃。此法制備的醇質(zhì)體粒徑較大，需要探頭超聲使其粒徑變小且均勻，但不容易產(chǎn)生沉淀，體系穩(wěn)定。

3.4 pH梯度法

pH梯度法適用于物理化學性質(zhì)不隨pH改變而改變的藥物。首先采用注入法[23]制備空白醇質(zhì)體，然后邊攪拌邊加入藥物，待藥物溶解完全后，以氫氧化鈉水溶液調(diào)整醇質(zhì)體溶液的pH值，再將該溶液在一定溫度下孵化一定時間。根據(jù)“相似相溶”原理，水溶性藥物不易被吸附到卵磷脂表面，導致水溶性藥物包封率會很低。所以，pH梯度法適用于脂溶性藥物制備成醇質(zhì)體。

4 醇質(zhì)體的經(jīng)皮吸收

醇質(zhì)體的囊膜可通過變形穿過小于其自身的孔徑，這一特性使其在經(jīng)皮給藥方面具有更多的優(yōu)勢，使其經(jīng)皮滲透率、藥物經(jīng)皮滲透累積量、藥物在皮膚中滯留量較其他劑型顯著提高。

4.1 經(jīng)皮滲透率

醇質(zhì)體的滲透率與乙醇的濃度有關(guān)，乙醇的含量越高，滲透率越高[24]。但乙醇濃度應(yīng)該控制在一定的范圍內(nèi)，過高的乙醇濃度可能反而會降低藥物的包封率。Zhang YT等[4]對補骨脂素醇質(zhì)體和脂質(zhì)體進行比較研究發(fā)現(xiàn)，補骨脂素醇質(zhì)體經(jīng)皮滲透率為其脂質(zhì)體的3.50倍，說明醇質(zhì)體比脂質(zhì)體的經(jīng)皮滲透率高。

4.2 藥物經(jīng)皮滲透累積量

醇質(zhì)體經(jīng)皮滲透累積量較脂質(zhì)體和其相應(yīng)濃度的醇溶液高，且與體系中采用單一醇還是采用二元醇有關(guān)。危紅華等[25]對苦參堿二元醇質(zhì)體凝膠、醇質(zhì)體凝膠和普通凝膠進行研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮滲透累積量大小順序為二元醇質(zhì)體凝膠＞醇質(zhì)體凝膠＞普通凝膠；熊果酸醇質(zhì)體累積透過量分別是脂質(zhì)體和10%異丙醇飽和溶液的3.79倍和6.26倍[26]。

4.3 藥物在皮膚中的滯留量

陳惠杰等[27]研究發(fā)現(xiàn)，熊果苷不同載藥體系12 h后皮膚中藥物滯留量大小順序為醇質(zhì)體＞脂質(zhì)體＞乳劑＞30%乙醇混懸液，說明醇質(zhì)體能增加藥物在皮膚中的滯留量。Shen LN等[28]研究發(fā)現(xiàn)，芹菜素醇質(zhì)體在皮膚中的滯留量隨丙二醇和乙醇的比例的提高而降低，隨磷脂用量的提高而增加。李珂珂等[29]研究發(fā)現(xiàn)，氯諾昔康醇質(zhì)體凝膠劑在鼠皮中的滯留量大小順序為醇質(zhì)體凝膠＞普通凝膠＞體積分數(shù)30%乙醇水混懸液＞水混懸液；劉利萍等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在相同給藥劑量下，維生素E在真皮層內(nèi)的滯留量大小順序為醇質(zhì)體＞體積分數(shù)30%乙醇溶液＞脂質(zhì)體，實驗結(jié)果證明醇質(zhì)體能提高藥物在皮層的滯留量。

5 醇質(zhì)體的毒性

醇質(zhì)體雖含較高濃度的醇，但其對皮膚的刺激性遠低于同等濃度的醇水溶液，其對皮膚的刺激性與脂質(zhì)體無顯著區(qū)別；包裹藥物的主要成分是卵磷脂，卵磷脂不僅有利于藥物穿過表皮，而且卵磷脂對皮膚無毒、無刺激。Ainbinder D等[14]制備了睪酮醇質(zhì)體貼劑，在用藥期間沒有產(chǎn)生任何的皮膚刺激性反應(yīng)；Godin B等[15]采用組織學試驗證明，紅霉素醇質(zhì)體對皮膚組織無損傷；吳文瀾等[30]對利多卡因醇質(zhì)體進行皮膚刺激性實驗，結(jié)果各實驗組豚鼠皮膚均未見異常；宋艷麗等[31]以蟾蜍在體上腭纖毛在藥物溶液作用下持續(xù)擺動的時間評價梔子苷醇質(zhì)體的纖毛毒性，證明梔子苷醇質(zhì)體鼻腔給藥基本無纖毛毒性。

6 結(jié)語

醇質(zhì)體自身的性質(zhì)決定了其非常適合作為治療皮膚疾病藥物的載藥體系。許多治療皮膚疾病的藥物，如維A酸、鬼臼毒素、皮質(zhì)激素類藥物和抗黑色素瘤藥物等，這些藥物因具有一定的皮膚刺激性或全身性毒副作用，故可利用醇質(zhì)體技術(shù)，使其盡可能地滯留在皮膚中，同時盡可能地減少其進入血液循環(huán)系統(tǒng)，以避免不必要的副作用[32]。另外，很多大分子藥物透過皮膚角質(zhì)層的能力本來就低，還要部分進入到血液循環(huán)，這就使得其在皮膚病變部位的濃度遠遠達不到其有效的劑量，如將這些藥物制備成醇質(zhì)體，就可提高其在皮膚中的滯留量，從而提高療效。

目前關(guān)于醇質(zhì)體的研究很多還只是停留在簡單的制備工藝、透皮吸收等實驗階段，而關(guān)于處方組成及比例對醇質(zhì)體理化性質(zhì)和透皮吸收效果的影響報道較少，如醇的類型和濃度、多元醇的配比及濃度、磷脂和膽固醇的配比及濃度、主藥的濃度等，這些因素都關(guān)乎醇質(zhì)體的具體應(yīng)用。另外，關(guān)于醇質(zhì)體皮膚滯留量的研究，多取自透皮吸收實驗結(jié)束的時間點，缺乏動態(tài)的研究。最后，有關(guān)醇質(zhì)體的透皮吸收機制研究也不足。今后應(yīng)從以上幾方面著手，加強醇質(zhì)體的基礎(chǔ)研究。

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1001-0408（2017）28-4008-04

2016-09-29

2017-07-14）

（編輯：余慶華）

國家自然科學基金資助項目（No.81602773）；天津市西青區(qū)科技型中小企業(yè)發(fā)展專項資金項目（No.XQKH2013-011）

＊碩士研究生。研究方向：藥物制劑。電話：022-59596235。E-mail：lyyxnl@126.com

#通信作者：副教授，博士。研究方向：中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。電話：022-59596235。E-mail：paozhijiaoxue@126.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.28.32