張丹丹,李會(huì)英,毛玉山,吳倫,黃靜
(寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,a 藥劑科,b 內(nèi)分泌科,寧波 315020)
·論著·
西格列汀與格列齊特緩釋片聯(lián)用甘精胰島素治療2型糖尿病的療效與安全性評(píng)價(jià)
張丹丹a,李會(huì)英a,毛玉山b,吳倫a,黃靜a
(寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,a 藥劑科,b 內(nèi)分泌科,寧波 315020)
目的 對(duì)西格列汀與格列齊特緩釋片聯(lián)合甘精胰島素治療2型糖尿病(T2DM)的療效和安全性進(jìn)行比較。方法 以83例T2DM患者為研究對(duì)象,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組。觀察組使用西格列汀聯(lián)合甘精胰島素的用藥方案,對(duì)照組使用格列齊特緩釋片聯(lián)合甘精胰島素的用藥方案。均治療16周,監(jiān)測(cè)治療前后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素水平(FIns)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等指標(biāo)以及胰島素用量、不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果 治療后兩組的血糖控制均改善,F(xiàn)PG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR水平較治療前均明顯下降,F(xiàn)Ins均明顯升高(P<0.05)。治療后水平比較,對(duì)照組FPG降低較觀察組明顯(P<0.05),但是觀察組2hPG降低更明顯(P<0.05);HbA1c達(dá)標(biāo)率、HOMA-IR兩組間前后差值比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組的BMI水平較對(duì)照組下降了6.25%,胰島素用量減少了12.92%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。安全性方面,觀察組低血糖的發(fā)生率(2.38%),與對(duì)照組(9.76%)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 西格列汀聯(lián)用甘精胰島素治療2型糖尿病使血糖控制良好,安全性高。
糖尿病,2型;格列齊特;二肽基肽酶Ⅳ抑制劑
近年來(lái),2型糖尿病(T2DM)的患病率正逐年提高。西格列汀是二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑,是治療T2DM的一種新型藥物,通過(guò)選擇性抑制二肽基肽酶-4的活性,增加內(nèi)源性胰升血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽水平,調(diào)節(jié)血糖水平?;请孱愃幬锸亲钤绾蛻?yīng)用最廣泛的口服降糖藥,格列齊特緩釋片是其中的最有代表性的藥物之一,具有良好的降糖效果。本研究旨在以格列齊特緩釋片聯(lián)合甘精胰島素為對(duì)照,評(píng)價(jià)西格列汀聯(lián)合甘精胰島素的療效和安全性,為患者篩選更好的治療方案提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
1.1 研究對(duì)象 選取2015年9月至2016年6月在我院就診的T2DM患者83例。男45例,女38例;平均年齡(62.1±4.1)歲;平均病程(5.5±1.5)年;納入標(biāo)準(zhǔn):① 飲食控制與口服2種口服降糖藥(OAD)治療1年以上,且近期血糖控制不理想,未使用胰島素及DPP-4抑制劑治療者;②7%≤糖化血紅蛋白(HbA1c)≤10%,8.0 mmol/L≤空腹血糖(FPG)≤13.0 mmol/L者。排除標(biāo)準(zhǔn):①1型糖尿病;②伴有嚴(yán)重心、肝、肺腎疾病及胰腺炎病史者和慢性腸道功能紊亂;③糖尿病急性并發(fā)癥;④外傷、感染等應(yīng)激狀態(tài)及手術(shù)者。
1.2 方法 將受試者經(jīng)過(guò)常規(guī)健康教育后,再進(jìn)行強(qiáng)化個(gè)體化飲食、運(yùn)動(dòng)治療,指導(dǎo)用藥。在調(diào)脂、降壓的基礎(chǔ)上,掌握血糖自我監(jiān)測(cè)常識(shí)和方法。按隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組,42例使用DPP-4抑制劑西格列汀(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn))聯(lián)合甘精胰島素(賽諾菲安萬(wàn)特公司生產(chǎn))(觀察組),41例使用格列齊特緩釋片(天津施維雅制藥有限公司生產(chǎn))聯(lián)合甘精胰島素進(jìn)行治療,均為期16周。兩組按照年齡、病程、血壓、血脂等一般情況比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。
兩組均采用甘精胰島素每晚睡前皮下注射,起始劑量為0.1~0.2 U·kg-1·d-1,目標(biāo)血糖4.4 mmol/L≤FPG ≤7.0 mmol/L,餐后2 h血糖(2hPG)<9.0 mmol/L,每3天監(jiān)測(cè)1次,依據(jù)空腹末梢血糖水平隨時(shí)調(diào)整治療劑量;觀察組給予西格列汀100 mg,1次/天;對(duì)照組每日早餐時(shí)服用格列齊特緩釋片60 mg,根據(jù)2hPG每3天調(diào)整劑量1次,最大量為每餐120 mg。治療16周,治療前后監(jiān)測(cè)兩組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、FPG、2hPG、HbA1c、空腹胰島素(FIns),觀察記錄胰島素用量、低血糖等不良反應(yīng)。根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南》將HbA1c<7%設(shè)為達(dá)標(biāo)值;安全性的評(píng)估指標(biāo)主要是低血糖事件,定義為:血糖≤2.8 mmol/L,出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,不能自行處理的低血糖事件定義為嚴(yán)重低血糖;以血糖≤3.9 mmol/L,有低血糖癥狀,能自行處理為輕度低血糖,并記錄發(fā)生的時(shí)間、嚴(yán)重程度等。所有患者均簽署知情同意書,研究方案經(jīng)我院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS21.0軟件分析數(shù)據(jù),計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 兩組血糖相關(guān)指標(biāo)比較 治療前FPG、2hPG、HbA1c、FIns、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療16周后,觀察組和對(duì)照組FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均顯著下降,F(xiàn)Ins均明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組FPG降低較觀察組明顯,但是觀察組2hPG降低更明顯,HbA1c達(dá)標(biāo)率(HbA1c<7%)觀察組為92.9%(39/42),對(duì)照組為90.2%(37/41)。兩組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組間HOMA-IR治療前后差值比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。
2.2 兩組治療前后BMI、甘精胰島素用量和安全性比較 16周后,觀察組的BMI水平較對(duì)照組下降了6.25%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在兩組的血糖指標(biāo)達(dá)標(biāo)相近的情況下,觀察組甘精胰島素的用量比對(duì)照組減少了12.92%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療中兩組均出現(xiàn)過(guò)低血糖的患者,均發(fā)生在餐前,進(jìn)餐后緩解。觀察組發(fā)生1例(2.38%),對(duì)照組發(fā)生4例(9.76%),兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。臨床表現(xiàn)為大汗、黑蒙、饑餓感,其中對(duì)照組中1例出現(xiàn)意識(shí)不清的嚴(yán)重低血糖癥狀。觀察組有2例患者曾出現(xiàn)腹痛、腹瀉、惡心,經(jīng)觀察3~5 d后自行消失。見表2。
糖尿病治療的最終目標(biāo)是減少并發(fā)癥發(fā)生及改善預(yù)后。糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生不僅與血糖控制不佳有關(guān),且與血糖波動(dòng)、體質(zhì)量增加等因素密切相關(guān)[1]。DPP-4抑制劑西格列汀是美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦的治療2型糖尿病的一線藥物,可通過(guò)抑制二肽基肽酶Ⅳ的活性增加胰高血糖素樣肽1(GLP-1)水平,促進(jìn)胰島素釋放,有著無(wú)明顯誘發(fā)低血糖、增加體質(zhì)量、心腦血管相關(guān)疾病的優(yōu)勢(shì)[2]。有報(bào)道稱其在亞洲患者中應(yīng)用降糖效果顯著[3]。
在2型糖尿病的自然病程中,患者B細(xì)胞功能呈進(jìn)行性減退,長(zhǎng)期口服降糖藥治療常常出現(xiàn)繼發(fā)性失效,并且隨著HbA1c逐漸升高,此時(shí)加用基礎(chǔ)胰島素治療可延緩病情發(fā)展。《中國(guó)糖尿病防治指南》[4]指出,強(qiáng)化血糖治療可顯著降低2型糖尿病患者微血管和神經(jīng)并發(fā)癥。甘精胰島素是通過(guò)DNA重組技術(shù)合成的一種長(zhǎng)效人胰島素類似物,在胰島素的A鏈21位的門冬氨酸被甘氨酸取代,B鏈30a和30b位各增加了一個(gè)精氨酸,從而提高了胰島素的等位點(diǎn)(pH值5.4升至6.4),注射到皮下(pH值約7.4)后形成細(xì)小的胰島素微沉淀,在較長(zhǎng)的時(shí)間能持續(xù)穩(wěn)定地釋放胰島素單位,1 d只需注射1次,作用時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)24 h,作用平穩(wěn),無(wú)峰值,能模擬生理性胰島素的分泌,在良好的血糖控制的同時(shí)可減少低血糖的發(fā)生,是2型糖尿病患者理想的基礎(chǔ)胰島素選擇[5]。本研究采用甘精胰島素分別與西格列汀和格列齊特聯(lián)用“一針一劑”方案,對(duì)多種口服抗糖尿病藥物控制不佳的患者進(jìn)行治療。結(jié)果顯示,兩組治療后FPG、2hPG 、HbA1c均較治療前下降,血糖控制改善,血糖下降幅度相近,降糖力度相當(dāng),在血糖控制的有效性上具有可比性。
《中國(guó)2型糖尿病防治指南》強(qiáng)調(diào)血糖控制要個(gè)體化,避免發(fā)生低血糖,因低血糖反應(yīng)不利于血糖控制,嚴(yán)重低血糖甚至可誘發(fā)或加重心腦血管病變。
表1 兩組治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較±s)
注:與治療前比較,aP<0.05;與對(duì)照組比較,bP<0.05
表2 兩組治療前后BMI、甘精胰島素用量和安全性比較±s)
注:與治療前比較,aP<0.05;與對(duì)照組比較,bP<0.05
所以,降糖方案的選擇要盡可能減少T2DM患者低血糖的發(fā)生。因此,觀察新型降糖藥治療2型糖尿病的有效性和安全性很有必要。西格列汀可通過(guò)抑制二肽基肽酶Ⅳ的活性而增加活性腸促胰島激素的水平,促進(jìn)胰島素釋放,這與磺酰脲類的作用機(jī)制不同,其有血糖依賴性,一般不會(huì)出現(xiàn)低血糖。當(dāng)體內(nèi)血糖濃度正?;蛏邥r(shí),腸促胰島激素,包括GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP),可通過(guò)環(huán)磷腺苷的信號(hào)途徑增加胰腺P細(xì)胞合成及釋放胰島素。而當(dāng)血糖濃度降低時(shí),GLP-1不會(huì)促進(jìn)胰島素釋放,也不會(huì)損傷機(jī)體對(duì)低血糖的正常胰高糖素釋放[6]。結(jié)果顯示,觀察組更少出現(xiàn)低血糖反應(yīng),與相關(guān)報(bào)道[7-8]一致。
體質(zhì)量的增加會(huì)成為糖尿病、心血管等事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素,西格列汀恰恰有減輕體質(zhì)量的作用,其作用機(jī)制與DPP-4抑制劑增加GLP-1水平有關(guān),因?yàn)镚LP-1有抑制食欲,延緩胃排空,會(huì)產(chǎn)生一定的飽腹感,并有增加能量消耗的作用[9]。本研究中,觀察組BMI基線水平較對(duì)照組下降,可能與對(duì)照組餐后血糖相對(duì)偏低,導(dǎo)致患者食欲增強(qiáng)及胰島素注射量相對(duì)較大致使體質(zhì)量增加有關(guān)。結(jié)果顯示,兩組在治療后BMI比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
觀察組與對(duì)照組在降低總體血糖水平的作用相似,但在降低FPG、2hPG方面各有差異,對(duì)照組FPG降低較觀察組明顯,但是2hPG降低觀察組更明顯,可能與兩藥的作用機(jī)制不同有關(guān)。據(jù)報(bào)道,腸促胰島素產(chǎn)生的促胰島素分泌效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60%[10],西格列汀通過(guò)抑制DPP-4而延緩腸促胰島素的失活時(shí)間,促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)介導(dǎo)的胰島素釋放,減少餐后血糖胰高血糖素分泌,進(jìn)而控制餐后血糖。格列齊特為第二代磺脲類口服降糖藥,通過(guò)促進(jìn)Ca2+向胰島B細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)而刺激胰島素的分泌。不僅可以恢復(fù)對(duì)葡萄糖刺激時(shí)第一相胰島素分泌高峰,而且增加第二相胰島素分泌,同時(shí)能提高周圍組織對(duì)葡萄糖的代謝作用,從而有效降低空腹血糖。
長(zhǎng)期良好的血糖控制效果與胰島素抵抗水平密切相關(guān)。本研究結(jié)果證實(shí),兩組患者HOMA-IR均明顯下降,均有改善胰島B細(xì)胞功能、改善胰島素抵抗作用。格列齊特能刺激胰島素分泌,改善胰島B細(xì)胞的功能。西格列汀也能保護(hù)胰島B細(xì)胞的功能,改善胰島素抵抗[11]。HOMA-IR兩組間前后差值比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明在短期治療中西格列觀察組胰島B細(xì)胞功能的改善情況并不明顯優(yōu)于治療組。
綜上所述,西格列汀作為治療2型糖尿病的一種新型口服降糖藥,由于其獨(dú)特的作用機(jī)制,是2型糖尿病治療方案中一個(gè)不錯(cuò)的選擇。本研究中聯(lián)用甘精胰島素的治療方案使血糖控制良好,安全性高,胰島素用量更少,患者順應(yīng)性更好,有其特殊優(yōu)勢(shì),值得臨床推廣應(yīng)用。格列齊特聯(lián)用甘精胰島素更適合于FPG高的患者,但是有增加體質(zhì)量、胰島素用量增加,并有發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。
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Comparison of the efficacy and safety of the sitagliptin plus glargine insulin or the gliclazide plus glargine insulin in patients with type 2 diabetes
Zhang Dandan*,Li Huiying,Mao Yushan,Wu Lun,Huang Jing
(*Department of Pharmacy,the Affiliated Hospital of Ningbo University,Ningbo 315020,China)
Objective To investigate the efficacy and safety of the sitagliptin plus glargine insulin or the gliclazide plus glargine insulin in patients with type 2 diabetes.Methods Eighty-three patients with type 2 diabetes were randomly assigned to 2 group.The observation group was treated with sitagliptin plus glargine insulin,and control group was treated with gliclazide plus glargine insulin.The duration of treatment was 16 weeks.FPG,2hPG,HbA1c,F(xiàn)Ins,HOMA-IR,BMI,insulin dosage and adverse events were recorded.Results Glycemic control was improved in both groups.FPG,2hPG,HbA1c,HOMA-IR were significantly decreased compared to pretreatment,FIns were significantly increased(P<0.05),FPG in control group were lower than those in observation group(P<0.05),but 2hPG in observation group were lower than those in control group(P<0.05);HbA1c targeting rate,HOMA-IR between the two groups had no significant difference.But the BMI level in observation group down by 6.25% compared with control group,also the insulin dose was reduced by 12.92%,the difference was statistically significant.There was significant difference between observation group(2.38%)and control group(9.76%) in the proportion of hypoglycemia too.Conclusion Sitagliptin combined with glargine had better effect safety in the treatment of type 2 diabetes.
Diabetes mellitus,type 2;Gliclazide;Dipeptidyl-peptidase IV inhibitors
寧波大學(xué)校級(jí)科研項(xiàng)目(XYY16048)
張丹丹,主管藥師,Email:dannizdd@163.com
R587.1
A
10.3969/J.issn.1672-6790.2017.01.021
2016-09-19)