曾憲忠，何曉松，王芬，朱敏，陳章祥，朱德發(fā)

(1.江西贛州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,341000；2.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院中科院腦功能和疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年內(nèi)分泌科)

·論著·

左旋甲狀腺素對(duì)甲狀腺功能減退癥患者腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)靜息態(tài)功能連接的影響

曾憲忠1，何曉松2，王芬3，朱敏3，陳章祥3，朱德發(fā)3

(1.江西贛州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,341000；2.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院中科院腦功能和疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年內(nèi)分泌科)

目的 研究甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)患者在左旋甲狀腺激素(L-T4)替代治療前后，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)靜息態(tài)腦功能連接的改變。方法 運(yùn)用靜息態(tài)功能磁共振(rsfMRI)技術(shù)檢測(cè)14例初診成人原發(fā)性甲減患者在左旋甲狀腺素替代治療前后及15例健康對(duì)照的靜息態(tài)腦功能連接強(qiáng)度。結(jié)果 利用基于種子的分析方法顯示，健康對(duì)照組前后兩次掃描雙側(cè)丘腦與后扣帶回/楔前葉的功能連接強(qiáng)度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；甲減組治療后掃描時(shí)，雙側(cè)丘腦的丘腦枕區(qū)域與后扣帶回/楔前葉之間的功能連接強(qiáng)度較治療前出現(xiàn)顯著性下降(左側(cè)：P=0.007，右側(cè)：P=0.001)。結(jié)論 甲減患者雙側(cè)丘腦與后扣帶回/楔前葉之間靜息態(tài)腦功能連接強(qiáng)度在左旋甲狀腺素替代治療后較治療前顯著降低。

甲狀腺功能減退癥;甲狀腺素;腦；磁共振成像

甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)主要是由于甲狀腺激素分泌不足，引起體內(nèi)的代謝過程和各器官系統(tǒng)功能紊亂的一種綜合征，是常見的內(nèi)分泌疾病。大量研究表明成年期甲減常伴有多種認(rèn)知功能損傷，然而其損傷程度、治療后恢復(fù)程度及神經(jīng)機(jī)制尚存在爭議[1-3]。本組前期對(duì)甲減患者進(jìn)行認(rèn)知任務(wù)刺激下的腦功能磁共振研究，發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回、下頂葉等“默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)”內(nèi)的腦區(qū)功能異常[4]，但這些腦區(qū)之間的靜息態(tài)功能連接是否受到影響，仍是一個(gè)尚待探索的問題。本研究采用靜息態(tài)功能磁共振觀察甲減患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)及相互間的功能連接變化，同時(shí)使用左旋甲狀腺素替代治療，探討甲減患者治療前后腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)靜息態(tài)腦功能連接的改變。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013—2014年贛州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診初診的成人甲減患者15例，其中，11例患者的病因?yàn)闃虮臼霞谞钕傺?，?例患者則是接受碘131放射治療甲狀腺功能亢進(jìn)后轉(zhuǎn)型。均為右利手女性，未絕經(jīng)。甲減組年齡17～47歲，平均 (31.0±6.5)歲；受教育程度2～16年，平均(8.0±2.5)年。排除妊娠、使用口服避孕藥或其他已知會(huì)影響認(rèn)知功能的藥物，缺血性心臟病、中風(fēng)、糖尿病、腦損傷、癲癇、精神疾病、顯著視覺損傷、或除甲減以外的其他內(nèi)分泌疾病史。兩次測(cè)定血清甲狀腺激素低于正常范圍,促甲狀腺激素(TSH)高于正常范圍診斷為甲減。采用靜息態(tài)功能磁共振檢測(cè)其腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)靜息態(tài)腦功能連接狀況，給予左旋甲狀腺激素(L-T4)替代治療至血清甲狀腺激素正常3個(gè)月后再次檢測(cè)腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)靜息態(tài)腦功能連接。健康對(duì)照組為同期健康體檢者，共15例，年齡19～42歲，平均(31.0±5.6)歲；受教育程度2～15年，平均(8.0±2.6)年,兩組年齡、教育年限比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究通過贛州第一人民醫(yī)院的倫理委員會(huì)審核，每一名受試者在參與前均簽署了該倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 激素水平檢測(cè) 所有受試者的血清激素水平測(cè)量均在實(shí)驗(yàn)進(jìn)程的前1天完成。血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)，血清游離甲狀腺素(FT4)，以及TSH均采用電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)。正常參考值分別為FT3：3.1～6.8 pmol/L，F(xiàn)T4：12～22 pmol/L，TSH：0.27～4.20 mIU/L。

1.2.2 磁共振數(shù)據(jù)采集和處理 所有的靜息態(tài)fMRI圖像數(shù)據(jù)均由贛州市第一人民醫(yī)院的3.0T西門子磁共振掃描儀獲得。最終有14例甲減患者，15例健康對(duì)照完成了隨訪研究?；颊吆蛯?duì)照者均完成了兩次靜息態(tài)功能磁共振掃描實(shí)驗(yàn)。掃描范圍包括整大腦皮層和小腦，掃描層大致與腦的前聯(lián)合到后聯(lián)合的連線平行。同時(shí)，本研究掃描獲得了每個(gè)受試者的T1加權(quán)的自旋回波序列掃描的高分辨率圖像，以及三維的梯度回波圖像，分別用于解剖位置對(duì)齊以及標(biāo)準(zhǔn)空間的轉(zhuǎn)換。在進(jìn)入掃描儀之前，所有受試者均被要求在掃描時(shí)閉上眼睛，保持身體不動(dòng)、放松，同時(shí)保持清醒(不要睡眠)。所有的受試者都可以在靜息態(tài)掃描結(jié)束之后立即按要求對(duì)任務(wù)反應(yīng)，這提示受試者在靜息態(tài)掃描時(shí)并沒有睡眠。

靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)分析采用基于種子的相關(guān)分析法。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)包含有后扣帶回/楔前葉、內(nèi)側(cè)前額葉、下頂葉、內(nèi)側(cè)顳葉等腦區(qū)。大量功能/結(jié)構(gòu)連接分析表明，后扣帶回/楔前葉區(qū)域?qū)崉t為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的樞紐[5]。因此，本研究選用后扣帶回/楔前葉作為種，除去后扣帶回/楔前葉這個(gè)種子腦區(qū)，剩下的這些腦區(qū)隨后被選為感興趣區(qū)，它們與后扣帶回/楔前葉的相關(guān)強(qiáng)度從而被計(jì)算出，并納入統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。受試者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和甲狀腺激素水平的比較，采用t檢驗(yàn)和單因素方差分析；受試者各個(gè)感興趣區(qū)的靜息態(tài)功能連接強(qiáng)度則是通過2(患者，健康對(duì)照)× 2 (治療前，治療后)× 2 (左側(cè)半球，右側(cè)半球)的重復(fù)方差檢驗(yàn)分析進(jìn)行檢測(cè)。內(nèi)側(cè)前額葉作為中線結(jié)構(gòu)沒有區(qū)分左右側(cè)半球?？紤]到全部分析包括了6個(gè)重復(fù)方差檢驗(yàn)，因此根據(jù)Bonferroni多重矯正，顯著性水平α設(shè)置為0.05/6=0.008(雙尾檢測(cè))。

2 結(jié)果

2.1 血清甲狀腺激素水平 與健康對(duì)照組比較，所有甲減患者在治療前血清FT3和FT4水平明顯降低(P<0.05)，TSH明顯升高;L-T4治療后血清FT3、FT4、TSH與健康對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。8例甲減患者TSH水平明顯升高(>100 mIu/L),超過該儀器能測(cè)定的最高上限而未能參與統(tǒng)計(jì)。

表1 兩組血清甲狀腺激素水平比較±s)

注：與健康對(duì)照組比較，aP<0.05

2.2 功能磁共振數(shù)據(jù)結(jié)果分析 利用基于種子的分析方法，本組首先分析了各組在左右半球成對(duì)出現(xiàn)的感興趣腦區(qū)(雙側(cè)顳葉，雙側(cè)海馬，雙側(cè)丘腦，雙側(cè)額上回，雙側(cè)角回)與種子腦區(qū)(后扣帶回/楔前葉)直接腦功能連接強(qiáng)度的重復(fù)方差檢驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過多重比較矯正，將α值設(shè)為0.008之后，有且僅有雙側(cè)丘腦存在顯著的被試類型×治療前后的交互作用[F(1,27)=12.38,P=0.002,η2=0.314]。而進(jìn)一步檢測(cè)左右半球的差別，卻沒有發(fā)現(xiàn)顯著性的被試類型×治療前后×左右半球的交互作用[F(1,27)=0.11,P=0.74,η2=0.004]。進(jìn)一步的post-hoc檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在治療前后掃描相比，健康對(duì)照組的雙側(cè)丘腦與后扣帶回/楔前葉的功能連接強(qiáng)度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而甲減組治療后掃描時(shí)，雙側(cè)丘腦與后扣帶回/楔前葉的功能連接強(qiáng)度發(fā)生了顯著性下降(左側(cè)：P=0.007，右側(cè)：P=0.001。圖1)。

圖1 雙側(cè)丘腦與后扣帶回/楔前葉的功能連接強(qiáng)度

3 討論

本研究通過靜息態(tài)功能磁共振技術(shù)，采用利用基于種子的分析方法，探索了甲減患者在替代治療前后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)間靜息態(tài)功能連接的改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲減患者雙側(cè)丘腦腦區(qū)與后扣帶回/楔前葉的功能連接強(qiáng)度在治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與健康對(duì)照相比，甲減患者治療前丘腦與后扣帶回/楔前葉之間的功能連接強(qiáng)度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體來說，在治療后，雙側(cè)丘腦的丘腦枕區(qū)域與后扣帶回/楔前葉之間的功能連接強(qiáng)度較治療前出現(xiàn)顯著性下降。

左旋甲狀腺素替代治療是臨床治療甲減的標(biāo)準(zhǔn)方法，以血清促甲狀腺素達(dá)到正常范圍并保持穩(wěn)定為甲狀腺功能狀態(tài)恢復(fù)的標(biāo)志。在本研究中，甲減患者經(jīng)過L-T4治療后，血清FT3、FT4及TSH恢復(fù)正常水平，而丘腦與后扣帶回/楔前葉之間的功能連接強(qiáng)度出現(xiàn)了顯著性的下降，目前機(jī)制不清。盡管目前針對(duì)甲減對(duì)成年人丘腦影響的直接報(bào)道較為少見。在最近的一個(gè)針對(duì)阿爾茨海默病患者群體的研究[6]發(fā)現(xiàn)，同時(shí)患有亞臨床甲減的阿爾茨海默病患者相對(duì)沒有亞臨床甲減的阿爾茨海默病患者在丘腦存在顯著的局域性皮層血液流量的減弱。提示甲狀腺激素的缺乏可能與丘腦局域性皮層血液流量的減弱有關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同于安慰劑，左旋甲狀腺激素不僅能夠更加有效地改善患者情緒，也降低了雙側(cè)丘腦的代謝活動(dòng)，與有關(guān)研究[7-8]結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)甲減患者的雙側(cè)丘腦在經(jīng)過左旋甲狀腺素替代治療后，與后扣帶回/楔前葉之間的功能連接強(qiáng)度較治療前出現(xiàn)顯著性下降。

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The effect of levothyroxine treatment on resting-state brain functional connectivity of default network in patients with hypothyroidism

Zeng Xianzhong*,He Xiaosong,Wang Fen,Zhu Min,Chen Zhangxiang,Zhu Defa

(*Department of Endocrinology,Ganzhou People′s Hospital,Ganzhou 341000,China)

Zhu Defa,Email:zdfa0168@sina.com

Objective To study the state of resting-state brain functional connectivity of default network in patients with hypothyroidism,and the value of levothyroxine replacement treatment.Method The strength of the resting-state brain functional connectivity of default network in 14 patients with newly diagnosed adult hypothyroidism and 15 healthy controls before and after the treatment of levothyroxine was detected using resting-state functional magnetic resonance(rsfMRI).Results Using the method based on the seed analysis,there was no significant differences between the two scans in the normal control group,but there was a significant decrease of the strength of the brain functional connectivity of default network between the bilateral thalamic pulvinar region and the posterior cingulate / precuneus after the treatment of levothyroxine(the left:P=0.007,the right:P=0.001).Conclusion The resting-state functional connectivity strength between the bilateral thalamic and the posterior cingulate / precuneus are significantly lower after the treatment of the levothyroxine in patients with hypothyroidism.

Hypothyroidism;Thyroxine;Brain；Magnetic resonance imaging

國家自然科學(xué)基金(81272152)

曾憲忠，副主任醫(yī)師,Email：zengxz0820@126.com

朱德發(fā),主任醫(yī)師,教授,博士生導(dǎo)師,研究方向?yàn)閮?nèi)分泌疾病,Email:zdfa0168@sina.com

R581.2

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.01.005

2016-11-10)