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        肥大細胞和腦神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病①

        2017-01-16 21:26:37周曉鷹唐穎娟
        中國免疫學(xué)雜志 2017年5期
        關(guān)鍵詞:肥大細胞腦部自閉癥

        周曉鷹 唐穎娟 儲 奕

        (常州大學(xué)制藥與生命科學(xué)學(xué)院,常州213164)

        肥大細胞和腦神經(jīng)炎癥相關(guān)疾?、?/p>

        周曉鷹 唐穎娟 儲 奕

        (常州大學(xué)制藥與生命科學(xué)學(xué)院,常州213164)

        1890年,Neumann[1]首次在多發(fā)性腦硬化患者的腦硬化斑塊邊緣發(fā)現(xiàn)肥大細胞(Mast cells,MCs)[2]。大量實驗表明腦部MCs分泌或活化釋放的物質(zhì)參與腦內(nèi)炎癥反應(yīng)以及神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的病理過程,如自閉癥譜系障礙、多發(fā)性腦硬化和阿爾茲海默癥[3,4]。自閉癥譜系障礙(Autism spectrum disorder,ASD)是一種和神經(jīng)炎癥有關(guān)的神經(jīng)發(fā)展性障礙,患者的交流和行為存在缺陷。根據(jù)2012 年美國疾病控制中心的調(diào)查統(tǒng)計,68名兒童中就有1名患有ASD[5]。多發(fā)性腦硬化(Multiple sclerosis,MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥疾病,病癥特點有脫髓鞘多灶斑塊、免疫細胞浸潤軸索損害等[6,7],是導(dǎo)致年輕人致殘率最高的神經(jīng)疾病之一[8]。全球大約有200至250萬患者。目前的研究表明MS的發(fā)病機制和并發(fā)癥與遺傳和環(huán)境因素相關(guān)[9]。阿爾茲海默癥(Alzheimer′s disease,AD)是一種導(dǎo)致老年患者癡呆和功能障礙的慢性神經(jīng)退行性疾病[10]。有研究顯示,AD的發(fā)病與年齡關(guān)聯(lián)不大,而與可能引起精神炎癥的β淀粉樣蛋白的沉積及其他調(diào)節(jié)因子有關(guān)[11]。全球有超過3 500萬的AD患者,且1/3的老年人死于某種癡呆癥[12]。為了對肥大細胞和神經(jīng)炎癥相關(guān)的這三種腦部疾病有進一步的認識,本文概述了它們之間的關(guān)系及其在治療方面的應(yīng)用前景。

        1 腦部肥大細胞(Brain mast cells,B-MCs)

        腦部肥大細胞(B-MCs)的來源存在爭議。MCs由造血干細胞分化而來,在許多哺乳類動物的腦中增殖,包括人類。但一些學(xué)者認為,B-MCs來源于外周血管[13]。2000年,Silverman等[14]用實驗首次證明,正常成年人成熟的MCs可以通過血管進入神經(jīng)中樞系統(tǒng)。尤為重要的是,他們發(fā)現(xiàn)MCs可以快速穿越血-腦屏障(Brain-blood barrier,BBB)。而有的研究表示,B-MCs源于腦,并不具有外源性。支持這一觀點的是1990年大鼠胚胎研究。在大鼠胚胎期15 d,胚胎血管尚未形成時,MCs前體首先出現(xiàn)在腦部脈絡(luò)膜。這是腦部MCs源于腦組織的重要證據(jù)[15,16]。

        根據(jù)觀察,B-MCs存在于BBB腦內(nèi)側(cè)的腦膜和血管周圍[17],其數(shù)目增加先于神經(jīng)元凋亡以及腦內(nèi)星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的活化[18]。MCs對炎癥反應(yīng)敏感,在活化的狀態(tài)下,會擴大并延長其他免疫和神經(jīng)反應(yīng)[19]?;罨腗Cs脫顆粒釋放化學(xué)介質(zhì)和炎癥物質(zhì),并作用于基底膜,使BBB損傷、腦水腫、腦出血等癥狀加重[18]。同時,活化的MCs釋放的化學(xué)介質(zhì)與腦內(nèi)星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞等相互作用,刺激疼痛感受器,加重疼痛[19,20]。而對于認知功能等正常腦功能的損傷,B-MCs會發(fā)揮正常的免疫功能,也會使腦損傷惡化[18,21]。

        2 MCs與自閉癥譜系障礙(Autism spect-rum disorders,ASD)

        自閉癥譜系障礙(ASD)是幼兒時期的綜合性精神發(fā)展障礙。ASD伴隨不同程度的交流和交際功能障礙,患者行為重復(fù)刻板,注意力、認知、感覺和學(xué)習(xí)能力存在缺陷。大多數(shù)的ASD患者有食物不耐受和過敏癥狀[5]。MCs曾被看作是“腦部免疫的大門”,最近MCs活化綜合征的診斷提出一種說法:MCs活化伴隨神經(jīng)炎癥反應(yīng)。這表明B-MCs參與ASD病情過程[22]。另有研究表明,患有ASD的孩子在放射變應(yīng)原吸附實驗中表現(xiàn)正常,但是個人或者其家人有過敏史,這說明MCs可能被非過敏原活化[23]。

        ASD患者對氧化應(yīng)激和心理應(yīng)激反應(yīng)敏感。產(chǎn)婦產(chǎn)前的應(yīng)激反應(yīng)會使胎兒患自閉癥的風(fēng)險增加[24]。應(yīng)激反應(yīng)會讓促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin releasing hormone,CRH)的釋放增多,激活MCs并使其釋放介質(zhì),破壞BBB[5],在腦中特殊的部位引起感染。MCs選擇性釋放的內(nèi)容物包括IL-6。ASD患者腦中IL-6水平升高。與之比較,一般MCs增生患者也有較高IL-6水平。動物模型中,小鼠母體免疫激活的后代IL-6和IL-17水平增加,這會導(dǎo)致與ASD相關(guān)病癥的發(fā)生[22]。

        患有自閉癥的少兒體內(nèi)有高水平的神經(jīng)降壓素(Neurotensin,NT)。NT參與腦內(nèi)炎癥反應(yīng),可與CRH協(xié)同作用于MCs的激活[22,25]。那么,調(diào)控NT或它的受體,可能會對控制自閉病情產(chǎn)生一定的效果[25]。

        MCs是唯一在顆粒中儲存腫瘤壞死因子前體(preformed Tumor necrosis factor,preformed TNF)的顆粒細胞,經(jīng)檢測,ASD患者腦脊髓液中TNF的水平升高[22]。受到過敏原或非過敏原的刺激,MCs發(fā)生脫顆粒并釋放TNF前體,同時MCs線粒體分裂、易位,線粒體中的DNA和ATP轉(zhuǎn)移到細胞外,緊接著釋放出的線粒體內(nèi)容物進一步活化MCs和其他腦內(nèi)細胞,使其釋放細胞因子,加重炎癥[22,26]。研究發(fā)現(xiàn),自閉癥少兒腦中線粒體分泌的DNA水平升高,而在模型鼠試驗中,釋放的線粒體DNA有神經(jīng)毒性并直接影響小鼠行為[22]。

        另外,小膠質(zhì)細胞是腦內(nèi)非特異性免疫細胞,參與許多神經(jīng)精神疾病發(fā)展過程,事實證明ASD患者的腦內(nèi)有非正常的小膠質(zhì)細胞生長并發(fā)生活化[22],并且活化的MCs會刺激小膠質(zhì)細胞,導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和認知障礙的發(fā)生[27]。

        3 MCs與MS

        MS是一種自身免疫性疾病[6],分為四種類型:復(fù)發(fā)-緩解型(RR-MS)、繼發(fā)-進展型(SP-MS)、原發(fā)-進行型(PP-MS)和進行-復(fù)發(fā)型(PR-MS)[28]。MS發(fā)展過程不斷變化,其中復(fù)發(fā)-緩解型最為常見?;颊叩母杏^和認知能力下降且行動遲緩[29]。針對MS病毒病原學(xué)原理已經(jīng)研究討論多年,目前MS的具體病因尚不清楚[30]。研究顯示,MS斑塊邊界區(qū)的MCs數(shù)量和面積明顯增大,女性患者MS斑塊區(qū)域的MCs數(shù)比男性的多[31],這說明MCs極有可能參與MS發(fā)生過程。而在MS患者的腦脊液檢查中發(fā)現(xiàn),MCs所特有的組胺和類胰蛋白酶水平明顯升高[32],那么研究MCs的潛在作用或許能為MS治療提供新的方向[6]。

        應(yīng)激反應(yīng)會影響MS患者病情發(fā)展[30]。急性應(yīng)激反應(yīng)可活化MCs,破壞BBB[30],介導(dǎo)炎癥細胞和細胞因子進入腦部,同時緊鄰BBB的MCs呈遞髓鞘抗原,激活T細胞,產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng),這一過程可能損傷髓鞘,導(dǎo)致MS的發(fā)生[6]。MS病人腦脊髓液中類胰蛋白酶含量高于正常水平,易激活周邊單核細胞,使其產(chǎn)生兩種炎癥因子TNF-α和IL-6[33],加重MS炎癥。此外,體外實驗證明,MCs可以活化星形膠質(zhì)細胞,使之釋放大量毒害神經(jīng)的NO,NO參與漸進型患者發(fā)病過程[25]。MCs對MS的影響仍然存在爭議[30],有學(xué)者認為MCs對MS有抑制作用,因為脊髓受傷后,MCs的生物酶能抑制炎癥細胞因子,降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system,CNS)的損傷[6]。

        實驗性過敏性腦脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)動物模型用于MS的研究,可以通過髓鞘特異性T細胞的過繼轉(zhuǎn)移來誘導(dǎo)產(chǎn)生;還可以通過CNS勻漿(加佐劑)或髓鞘特異性蛋白質(zhì)/多肽(加佐劑)來誘導(dǎo)產(chǎn)生[34]。在EAE大鼠模型中,盡管其硬腦膜和丘腦的MCs數(shù)量低于正常水平,但是發(fā)生脫顆粒的MCs所占比例非常高。建立EAE動物模型,可以研究MCs對MS的潛在影響并探索新的治療方法[7]。

        4 MCs與AD

        AD是一種神經(jīng)退行性疾病,是導(dǎo)致老年患者癡呆和認知功能障礙的主要原因[10]?;颊哂洃浟χ饾u下降,甚至難以應(yīng)對每天簡單的生活[11]。這種疾病的特征是神經(jīng)纖維元纏結(jié),突觸功能受損,細胞外斑塊和細胞消亡[10]。其中細胞外斑塊主要的成分是β淀粉樣蛋白(Aβ),這種蛋白導(dǎo)致許多神經(jīng)元死亡[35]。新的治療研究方向包括減少腦中Aβ的積聚和抑制神經(jīng)炎癥相關(guān)的細胞及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面[36]。

        研究發(fā)現(xiàn),在AD患者腦中,MCs緊靠淀粉樣蛋白斑塊病灶區(qū)。在海馬和皮質(zhì)區(qū),MCs數(shù)量在淀粉樣蛋白斑塊變得明顯之前迅速增加。在實驗小鼠體內(nèi),類胰凝乳蛋白生成β-淀粉樣肽(Amyloid beta peptides,Aβ),研究者提出,在淀粉樣蛋白積聚早期,MCs從髓鞘轉(zhuǎn)移至大腦薄壁,通過蛋白半通道參與斑塊形成和炎癥反應(yīng)。MCs對淀粉樣多肽高度敏感,它們的脫顆??稍斐刹煌装Y分子的釋放,這會刺激早期AD病癥產(chǎn)生,甚至推動病情發(fā)展[37]。

        正常人腦脊液中Aβ含量較低,而在AD患者腦中,MCs改變了BBB通透性,使得血液中的Aβ和其他致病因子流入腦部,導(dǎo)致AD發(fā)生。那么保證BBB結(jié)構(gòu)與功能的完整或許對AD的治療有效果[36]。

        5 腦神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病治療和前景

        腦炎癥在腦疾病的病理生理學(xué)中具有關(guān)鍵作用[38]。位于BBB腦內(nèi)側(cè)的MCs對神經(jīng)炎癥敏感,可以調(diào)控神經(jīng)傳遞和局部免疫反應(yīng)[39]?,F(xiàn)在通過抑制MCs來緩解與腦神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病癥狀的研究已經(jīng)取得一定的成果。

        木犀草素(Luteolin)具有較強的抗氧化、抗炎作用,能抑制MCs活化并阻斷IL-6釋放[39]。實驗表明,Luteolin讓有類似自閉行為的小鼠有所好轉(zhuǎn)[23],對ASD兒童康復(fù)也有積極作用[40]。同時,和Luteolin結(jié)構(gòu)相關(guān)的黃酮醇槲皮素能抑制淀粉樣蛋白β(Aβ)誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性并提高AD模型大鼠的認知能力[39]。

        馬賽替尼(Masitinib)是一種選擇性口服酪氨酸酶抑制劑,可以有效抑制MCs的活化和轉(zhuǎn)移。一定劑量的Masitinib可抑制BBB的MCs釋放介質(zhì),保證BBB的通透性不受影響,有效阻止腦外的Aβ和外圍血管中MCs及其釋放的介質(zhì)進入腦內(nèi),緩解AD神經(jīng)炎癥過程[36]。此外,Masitinib可以抑制樹突狀細胞活性,從而阻斷輔助型T細胞的信號通路。通過Vermersch等[28]的實驗研究,口服的Masitinib可以被較好吸收并且在PP-MS患者的治療過程中體現(xiàn)出良好效果。

        另外,BBB的通透性和神經(jīng)炎癥的發(fā)生過程密切相關(guān),根據(jù)Xu等[41]的研究,神經(jīng)生長因子(Nerve growth factor,NGF)可以改變Aβ所引起的病理學(xué)癥狀,改善AD病情,但是NGF不易穿過BBB。如何優(yōu)化NGF的分子結(jié)構(gòu),使其能順利穿過BBB,在AD患者體內(nèi)發(fā)揮療效,成為一個新的研究問題[41]。

        6 總結(jié)與展望

        B-MCs參與神經(jīng)免疫調(diào)節(jié),在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮重要作用,甚至導(dǎo)致腦病的發(fā)生和惡化。進一步探索MCs在腦部疾病中的作用,為自閉癥譜系障礙、多發(fā)性腦硬化、阿爾茲海默癥等腦病病理研究和治療提供一個新方向。

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        [收稿2016-09-14 修回2016-11-04]

        (編輯 倪 鵬)

        10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.35

        ①本文受常州大學(xué)人才引進基金(ZMF14020066)和常州科技局國際交流研究基金(KYJ1520305)資助。

        周曉鷹(1957年-),女,博士,教授,博士生導(dǎo)師,主要從事免疫藥學(xué)和生物醫(yī)學(xué)方面的研究,E-mail: xiaoyingzhou@cczu.edu.cn。

        R745.1

        A

        1000-484X(2017)05-0793-04

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