孫佳歡 于 琨 劉 玉 李愛英

(河北中醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)教研室，河北 石家莊 050200)

·綜述

中藥單體成分抗心肌纖維化的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)

孫佳歡 于 琨1，2劉 玉1，2李愛英1，2

(河北中醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)教研室，河北 石家莊 050200)

中藥；單體成分；藥效物質(zhì)基礎(chǔ)；心血管疾?。恍募±w維化；黃酮類化合物；三萜類化合物

心肌纖維化(MF)〔1〕存在于多種心血管疾病中，可導(dǎo)致心臟正常收縮和舒張的功能受到影響，進(jìn)而引發(fā)心律失常、心力衰竭及心臟猝死等。近年來研究〔2〕發(fā)現(xiàn)MF是高血壓、心肌梗死、病毒性心肌炎、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、冠心病、心力衰竭等多種心血管疾病發(fā)展到一定階段后共同的病理產(chǎn)物。其作用機(jī)制復(fù)雜多樣，目前尚未明確，可能與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、氧化應(yīng)激、炎性因子、生長(zhǎng)因子、冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙和內(nèi)皮衍生因子分泌失衡等密切相關(guān)。近年來研究中醫(yī)藥對(duì)MF的文獻(xiàn)較多，并呈增加趨勢(shì)，其中研究中藥復(fù)方、單味藥對(duì)MF作用的居多。研究類別較多的有補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、清熱藥、化痰止咳藥〔3〕。中藥成分的復(fù)雜性，是中藥抵抗MF的物質(zhì)基礎(chǔ)，但卻對(duì)研究具體成分增加了難度，所以研究中藥有效成分的文章相比于單味藥和復(fù)方制劑相對(duì)較少。本文對(duì)中藥各成分抗MF進(jìn)行綜述。

1 黃酮類

1.1葛根素 具有抗脂質(zhì)過氧化及清除氧自由基的作用，可以顯著改善MF〔4,5〕，其潛在的作用機(jī)制可能與降低心肌組織中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1 mRNA表達(dá)，增加過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPAR)α/γ mRNA的表達(dá)，同時(shí)減少心肌組織中TGF-β1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、核因子(NF)-κB蛋白質(zhì)的表達(dá)〔6,7〕，影響基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9 的表達(dá)〔8〕，誘導(dǎo)的磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號(hào)通路的活化有關(guān)〔9〕，從而減輕MF。

1.2槲皮素 具有抗氧化作用〔10〕。其作用機(jī)制可能是通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，降低TGF-β1 和 CTGF表達(dá)，抑制NF-κB p65和Akt的磷酸化活化，減少心肌成纖維細(xì)胞(CF)分泌腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6及IL-1 炎癥因子而起作用的〔11〕。

1.3淫羊藿苷 具有的增加心腦血管血流量的作用可能是其抑制MF的基礎(chǔ)。其作用機(jī)制可能是降低了TGF-β1、Smad2 mRNA和蛋白的表達(dá)〔12〕和下調(diào)MMP-9的表達(dá)和上調(diào)MMP抑制劑(TIMP)-1的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的〔13〕。

1.4銀杏黃酮類甙 具有清除自由基和調(diào)節(jié)一氧化氮(NO)的作用〔14〕，被廣泛用于心腦血管疾病，其作用機(jī)制與調(diào)低心肌TGF-β1的表達(dá)，減少心肌間質(zhì)纖維化有關(guān)。

2 三萜類

2.1人參皂甙 是人參的有效成分，被證實(shí)其具有廣泛的心血管活性。人參皂苷Rb1通過降低肝素結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子(HB-EGF)表達(dá)，進(jìn)而抑制非受體酪氨酸激酶/信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK/STAT3)信號(hào)通路的活化〔15〕，和通過下調(diào)MF因子TGF-β1、CTGF、內(nèi)皮素(ET)-1 等蛋白和mRNA的表達(dá)〔16〕，從而改善MF。人參皂甙Rg1可通過〔17〕；下調(diào)磷酸化的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)和Smad2/3〔18〕；抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)、激活phospho-Akt信號(hào)起到抑制MF作用〔19〕。大量研究〔20～24 〕還表明人參皂苷Rg1具有抑制異丙腎上腺素(ISO)、高糖、腹主動(dòng)脈狹窄等誘發(fā)的心肌肥厚，減輕心室重構(gòu)的作用。

2.2熊果酸 有鎮(zhèn)靜、抗感染、抗菌、抗糖尿病、抗?jié)?、降低血糖等多種功效。熊果酸可顯著提高糖尿病小鼠心肌組織中超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低丙二醛(MDA)和羥脯氨酸(HYP)含量和TGF-β1 蛋白表達(dá)，通過抑制TGF-β1表達(dá)和抗氧化起到了防治MF的作用〔25〕。并能通過抑制p47phox通路，減少心肌CF增殖、膠原分泌及合成速率起作用〔26〕。

2.3黃芪甲苷 具有的保護(hù)心肺功能可能是其治療MF的基礎(chǔ)。楊娟等〔27,28〕發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷的含量在30 μmol/L時(shí)可以有效對(duì)抗模型組大鼠心肌細(xì)胞體積總蛋白的量及心肌肥厚基因心鈉肽(ANP)的表達(dá)上調(diào)，且對(duì)心肌肥厚有保護(hù)作用。并且發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以抑制ISO引起的IκBa的降解，從而抑制toll樣受體(TLR)4/NF-κB信號(hào)通路的激活，從而抑制心肌肥厚的發(fā)生。Chen等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷對(duì)抗病毒性擴(kuò)張性心肌病的MF，其機(jī)制與TGF-β1-Smad信號(hào)相關(guān)。

2.4川續(xù)斷皂苷 具有止血、促進(jìn)骨損傷愈合、降低子宮收縮、補(bǔ)肝腎的作用。Li等〔30〕發(fā)現(xiàn)口服川續(xù)斷皂苷可以減弱結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈導(dǎo)致的MF，并升高過氧化氫酶、SOD、谷胱甘肽(GSH)的活性，降低MDA的水平。其機(jī)制可能與減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)和調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)相關(guān)。

2.5雷公藤甲素 具有抗氧化，抗類風(fēng)濕及潛在的治愈MF的作用。主要通過減少炎性因子的基因表達(dá)，改善心臟負(fù)荷時(shí)舒張的壓力，抑制NF-κB的活性起到治愈MF的作用〔31〕。

3 醌 類

3.1丹參酮ⅡA 其對(duì)心血管的影響主要與其抗氧化和抗感染的作用相關(guān)〔32〕。丹參酮ⅡA可顯著改善壓力負(fù)荷增加所致的心肌纖維增粗，排列紊亂、部分心肌細(xì)胞水腫、淺染，橫紋模糊及心肌斷裂，肌束間隙呈不同程度增大，胞核固縮，部分出現(xiàn)局灶性、片狀壞死等病理變化〔33,34〕。其作用機(jī)制可能與抑制TGF-β1誘導(dǎo)的Smad2/3磷酸化，阻斷CF內(nèi)TGF-β1/Smads信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的〔35〕。調(diào)節(jié)MMPs/TIMPs水平的平衡，影響膠原代謝有關(guān)〔36〕。通過平衡膠原蛋白沉積和彈性膠原蛋白分?jǐn)?shù)，而達(dá)到抑制膠原蛋白合成作用〔37〕。用SiRNA敲出p47phox、Nox2和Nox4均可顯著抑制過氧化氫(H2O2)誘導(dǎo)還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶活性及H2O2誘導(dǎo)的膠原蛋白合成和纖維表達(dá)，丹參酮ⅡA通過降低氧負(fù)離子活性和阻斷NADPH氧化酶活性來抑制H2O2誘導(dǎo)的膠原合成〔38〕。

3.2金絲桃素 能改善病毒性心肌炎小鼠慢性期MF程度，并且明顯降低小鼠血清中Ⅰ、Ⅲ型膠原表達(dá)水平，下調(diào)JAK1/STAT3表達(dá)。其機(jī)制可能與金絲桃素阻斷JAK1/STAT3傳導(dǎo)通路有關(guān)〔39〕。

4 生物堿類

4.1苦參堿 苦參堿可以通過多種途徑，有效防治MF的發(fā)生〔40〕。

4.2小檗堿 抗菌作用顯著。小檗堿減輕心肌間質(zhì)與血管周圍纖維化，機(jī)制可能與顯著提高NO含量〔41〕，抑制TGF-β1誘導(dǎo)的心臟細(xì)胞纖維化和阻斷AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)信號(hào)通路〔42〕。抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、ERK1/2、p38MAPK信號(hào)通路和增強(qiáng)的自噬相關(guān)〔43,44〕。

5 多酚類化合物

5.1原花青素 范紅艷等〔45～48〕研究發(fā)現(xiàn)，越橘中原花青素抑制血管緊張素(Ang)Ⅱ誘導(dǎo)的心肌CF增殖，其機(jī)制與降低TGF-β1水平，抑制心肌間質(zhì)Ⅰ、Ⅲ型膠原合成有關(guān)；原花青素還可通過促進(jìn)p27蛋白表達(dá)而發(fā)揮對(duì)心肌CF周期的調(diào)控，使心肌CF停滯于G0/G1期，從而抑制心肌CF的增殖及膠原的合成，降低細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的沉積，抑制MF；原花青素對(duì)心肌細(xì)胞誘導(dǎo)型NO合酶(iNOS)-NO系統(tǒng)的活性具有促進(jìn)作用；該實(shí)驗(yàn)也證實(shí)通過抑制Iso誘導(dǎo)的Ang Ⅱ、Ⅰ及Ⅲ型膠原合成，增加血清中NO含量，減少心肌組織中的MDA含量，從而抑制Iso誘發(fā)大鼠MF。

5.2大麻二酚 其產(chǎn)生的抗感染作用顯著，被應(yīng)用到各種疾病模型中以減輕疼痛。Mohanraj等〔49〕研究發(fā)現(xiàn)，大麻二酚通過減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞死亡和纖維化發(fā)揮其保護(hù)心血管的作用，存在潛在的治愈糖尿病及并發(fā)癥作用。

5.3姜黃素 Wang等〔50〕研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可降低MDA水平，抑制MMPs活性，阻斷ECM降解，減少膠原蛋白沉積和瘢痕形成，防治MF。同時(shí)姜黃素還可明顯下調(diào)TGF-β1 的表達(dá)及phospho-Smad2/3水平，上調(diào)Smad7水平，有效防治心肌缺血再灌注損傷后修復(fù)導(dǎo)致的心肌不良性重塑。研究報(bào)道〔51,52〕，姜黃素通過降低氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡，減輕MF，改善大鼠糖尿病性心肌病變，其作用機(jī)制與抑制Akt和GSK-3β磷酸化及抑制PKC-α和-β2-MAPK途徑有關(guān)。另外，姜黃素還可選擇性抑制TLR2，預(yù)防和治療心肌梗死〔53〕。

6其他類

6.1開麻、羌活、白茅根、蛇床子 升麻、羌活、白茅根、蛇床子等中的香豆素類成分白茅苷無論在體內(nèi)還是體外都明顯地抑制心肌肥大的作用〔54〕。蛇床子素可以減弱ISO誘導(dǎo)心肌組織中TGF-β1的表達(dá)與纖維化〔55〕。

6.2西紅花酸 又名藏紅花酸，是從西紅花提取出來的一種類胡蘿卜素?？梢种菩募F的增殖，膠原產(chǎn)生量的減少，并增強(qiáng)了對(duì)膠原的降解能力〔56〕。

綜上，中醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)F的病因病機(jī)研究相對(duì)不足,近年來對(duì)中藥有效成分對(duì)MF的作用的研究相對(duì)較少，困難較大，這些問題都亟待解決，首先，對(duì)于MF造模沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)模型最后的結(jié)果缺乏統(tǒng)一的檢測(cè)指標(biāo)。其次，中藥成分復(fù)雜，起主要作用的成分較難找到，并且提取純品有相當(dāng)程度的困難，并且在研究過程中缺乏公認(rèn)的陽性藥物作為橫向?qū)Ρ?。今后?yīng)加強(qiáng)中醫(yī)藥對(duì)MF的作用及機(jī)制研究，從中藥成分層次去研究，更準(zhǔn)確地明確治療疾病的成分。

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55Chen R,Xue J,Xie ML.Reduction of isoprenaline-induced myocardial TGF-β1 expression and fibrosis in osthole-treated mice〔J〕.Toxicol Appl Pharmacol,2011;256:168-73.

56胡 慧,錢之玉,成文媛,等.西紅花酸對(duì)心肌成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成的影響〔J〕.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2012;17(3):282-8.

〔2016-07-25修回〕

(編輯 杜 娟)

R285

A

1005-9202(2017)21-5459-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.108

國(guó)家自然科學(xué)基金(81573698)；河北中醫(yī)學(xué)院校內(nèi)青年教師基金(QNZ2017008)

1 河北中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與生物學(xué)教研室

2 河北省心腦血管病中醫(yī)藥防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

李愛英(1963-)，女，教授，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事心血管疾病研究。

孫佳歡(1990-)，女，助教，碩士，主要從事心血管疾病研究。