謝先達(dá) 胡曉敏 唐代榮 廖湘平 張 烜

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100730)

轉(zhuǎn)錄因子Bach2在免疫細(xì)胞中的作用研究進(jìn)展①

謝先達(dá) 胡曉敏 唐代榮②廖湘平②張 烜

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100730)

Bach2(BTB and CNC homolog 2)是一個(gè)具有堿性亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)(bZIP domain)的轉(zhuǎn)錄因子。它能與小Maf蛋白形成異二聚體并與其DNA上的特異性序列Maf識(shí)別元件(Maf recognition elements,MARE)結(jié)合，抑制其表達(dá)，起到轉(zhuǎn)錄抑制作用，參與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控過(guò)程[1]。Bach1和Bach2共同構(gòu)成了Bach家族，其中Bach1在全身各處廣泛存在且在造血細(xì)胞中高表達(dá)，而B(niǎo)ach2主要在T細(xì)胞、B細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)Bach2在多發(fā)性硬化癥、炎性腸病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Graves病等多種免疫相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

1 Bach2對(duì)T淋巴細(xì)胞的影響

近期的研究發(fā)現(xiàn)Bach2的表達(dá)在維持初始T細(xì)胞的穩(wěn)定，調(diào)控效應(yīng)T細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞、Treg細(xì)胞的生成和功能以及參與T細(xì)胞耗竭等過(guò)程中起到重要作用。

Bach2通過(guò)抑制效應(yīng)T細(xì)胞、記憶T細(xì)胞的相關(guān)基因的表達(dá)，維持初始T細(xì)胞的穩(wěn)定。Tsukumo等[2]發(fā)現(xiàn)Bach2敲除小鼠雖然T細(xì)胞發(fā)育正常，但外周初始T細(xì)胞的數(shù)量減少，且在TCR刺激后迅速產(chǎn)生IL-4、IL-5等Th2類(lèi)型的細(xì)胞因子。在Bach2敲除的初始T細(xì)胞中高表達(dá)與ST-2、CCR4和Blimp1相關(guān)的基因，這些基因與效應(yīng)T細(xì)胞、記憶T細(xì)胞的生成相關(guān)。同時(shí)，Tsukumo等[2]將Bach2 cDNA轉(zhuǎn)染到Bach2敲除的初始T細(xì)胞中使Bach2在T細(xì)胞過(guò)表達(dá)，發(fā)現(xiàn)上述異常表達(dá)的基因又恢復(fù)到正常水平。

Bach2對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的調(diào)控則可能是通過(guò)基因座超級(jí)增強(qiáng)子(Super-enhancers，SEs)實(shí)現(xiàn)。 SEs被認(rèn)為通過(guò)提高T細(xì)胞及其亞群轉(zhuǎn)錄活性而發(fā)揮重要作用，其可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子應(yīng)答相關(guān)基因(Ifng、Il4ra、Il7a、f)和轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)基因(T-bet,GATA-3,RORγt)的表達(dá)[3]，這些基因決定效應(yīng)T細(xì)胞亞群分類(lèi)，進(jìn)而促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞分化。Bach2作為轉(zhuǎn)錄抑制因子可通過(guò)限制SEs轉(zhuǎn)錄活性從而能極大的抑制效應(yīng)T細(xì)胞的生成和分化；進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，Bach2敲除的CD4+T細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的向Th2分化能力，且Th2相關(guān)的細(xì)胞因子分泌增多，并且在IL-21存在的情況下依舊如此(IL-21可抑制Th2細(xì)胞分化、促進(jìn)Th1細(xì)胞分化)[2]。這可能是由于Bach2作為轉(zhuǎn)錄抑制因子可以抑制Blimp1，而B(niǎo)limp1在T細(xì)胞中可以抑制Th1基因的表達(dá)[4]，進(jìn)而使CD4+T細(xì)胞向Th2分化減少，向Th1分化增多。相似的，Bach2也可通過(guò)抑制芳香烴受體，實(shí)現(xiàn)對(duì)Th17的抑制[5]。

已有全基因組研究證實(shí)，Bach2是CD8+記憶T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的一個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子[6]。 Roychoudhuri等[7]證實(shí)Bach2可通過(guò)干擾AP-1家族轉(zhuǎn)錄因子亞型的功能而調(diào)控CD8+T細(xì)胞的分化，Bach2敲除的CD8+T細(xì)胞在急性病毒感染后不能形成和積聚數(shù)量穩(wěn)定的記憶細(xì)胞池。當(dāng)不存在炎癥細(xì)胞因子的情況下，CD8+T細(xì)胞分化為記憶細(xì)胞。然而，當(dāng)機(jī)體炎癥細(xì)胞因子分泌增多時(shí)，CD8+T細(xì)胞則更多的持續(xù)分化為效應(yīng)T細(xì)胞。包括IL-12、IL-15、IL-18等炎癥細(xì)胞因子能夠促進(jìn)miRNA148a的產(chǎn)生，而miRNA148a能直接抑制Bach2的表達(dá)[8，9]。所以Bach2的表達(dá)可能在炎癥細(xì)胞因子和miRNA調(diào)控記憶B細(xì)胞的形成與功能中起到重要作用。

Bach2的表達(dá)對(duì)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生及功能發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)Bach2敲除小鼠的Treg細(xì)胞顯著下降，血清中抗核抗體和抗雙鏈DNA抗體水平升高，并最終導(dǎo)致一系列疾病的發(fā)生[5]；同時(shí)Bach2的表達(dá)也調(diào)控外周iTreg的生成。Bach2敲除的CD4+T細(xì)胞在TGF-β的誘導(dǎo)下產(chǎn)生iTreg將明顯減少，而與效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)揮多重效應(yīng)有直接聯(lián)系的多個(gè)基因如T-bet、GATA-3、RORγt則被異常表達(dá)[5,10]。因此，Bach2可能通過(guò)抑制效應(yīng)T細(xì)胞分化來(lái)調(diào)控iTreg細(xì)胞的分化。

在T細(xì)胞耗竭過(guò)程中，Bach2也發(fā)揮著重要作用。長(zhǎng)期暴露于持續(xù)性抗原和慢性感染時(shí)經(jīng)常發(fā)生T細(xì)胞耗竭。包括Blimp-1(Blymphocyte maturation induced protein)[11]、Eomes[12](Eomeso-dermin) 等轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)T細(xì)胞耗竭發(fā)生，相反Id3[13](Inhihitors of differentiation protein 3)在T細(xì)胞過(guò)度耗竭中起到抑制作用。Bach2通過(guò)調(diào)節(jié)這些轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)，參與T細(xì)胞耗竭。反復(fù)的TCR刺激可引起B(yǎng)ach2在T細(xì)胞的表達(dá)下調(diào)，研究發(fā)現(xiàn)慢性病毒感染后耗竭的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞中Bach2的表達(dá)比正常的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞下降2～4倍[14]。Bach2在效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的表達(dá)較初始T細(xì)胞下降，因此推測(cè)其在T細(xì)胞應(yīng)答產(chǎn)生的子代細(xì)胞中的表達(dá)可能呈比例下降[6,15]。如前所述，Bach2具有穩(wěn)定初始T細(xì)胞，調(diào)控效應(yīng)T細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞等其他功能。因此，Bach2可通過(guò)抑制T細(xì)胞終末分化，促進(jìn)記憶T細(xì)胞的數(shù)量及功能穩(wěn)定，阻止T細(xì)胞耗竭。

2 Bach2對(duì)B淋巴細(xì)胞的影響

Bach2在B細(xì)胞分化過(guò)程中的體細(xì)胞高頻突變(Somatic hypermutation，SHM)和抗體類(lèi)別轉(zhuǎn)換(Class switch recombination，CSR)發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)控作用。在生發(fā)中心，抗原激活的成熟B細(xì)胞經(jīng)過(guò)SHM增強(qiáng)其產(chǎn)生的抗體與抗原的親和力。與此同時(shí)，B細(xì)胞經(jīng)過(guò)CSR改變它們所產(chǎn)生免疫球蛋白的類(lèi)別。這些B細(xì)胞進(jìn)一步分化為漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞參與體液免疫。Muto等[16]發(fā)現(xiàn)在Bach2缺陷小鼠的次級(jí)淋巴組織中生發(fā)中心形成減少，其產(chǎn)生的IgM抗體親和力相對(duì)降低，抗體的同種類(lèi)型轉(zhuǎn)換也較少。Aicda編碼的活化誘導(dǎo)胞嘧啶核苷酸脫氨酶(Activation-induced cytidine deaminase，AID)是SHM和CSR過(guò)程中所必需的酶，Bach2敲除的B細(xì)胞由于不能誘導(dǎo)AID表達(dá)而引起SHM和CSR的缺陷。而B(niǎo)limp1在漿細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中能抑制Aicda促進(jìn)漿細(xì)胞分化,其可作為橋梁連接Bach2與AID。Bach2 與 Maf形成的異二聚體與位于Prdm1(Blimp1基因)啟動(dòng)子上游的Maf識(shí)別元件結(jié)合，從而抑制Prdm1的表達(dá)。Bach2缺陷的B細(xì)胞對(duì)Prdm1抑制作用消失，使其Prdm1的表達(dá)較野生型細(xì)胞上調(diào)，B細(xì)胞在抗原刺激時(shí)能迅速分化為漿細(xì)胞[17]。因此，Bach2可能通過(guò)抑制Prdm1對(duì)Aicda進(jìn)行調(diào)控進(jìn)而影響SHM、CSR及漿細(xì)胞分化；正常情況下，Bach2在B細(xì)胞不同發(fā)育階段的表達(dá)有很大差異，受到嚴(yán)格調(diào)控。從祖B細(xì)胞到成熟B細(xì)胞，Bach2都是高表達(dá)，而在漿細(xì)胞中則低表達(dá)甚至無(wú)表達(dá)。通過(guò)這個(gè)表達(dá)模式，Bach2可實(shí)現(xiàn)對(duì)B細(xì)胞發(fā)育和分化的調(diào)控。Kometani等[18]發(fā)現(xiàn)Bach2在記憶B細(xì)胞上低表達(dá)，這可使記憶B細(xì)胞再次面對(duì)相同抗原刺激時(shí)能迅速地分化為漿細(xì)胞。這與Bach2缺陷B細(xì)胞快速向漿細(xì)胞分化的發(fā)現(xiàn)一致。

Bach2的表達(dá)除了能調(diào)控B細(xì)胞Prdm1的表達(dá)之外,也反過(guò)來(lái)受到B細(xì)胞發(fā)育和分化過(guò)程中的許多轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)，如Pax5[19](Paired box protein 5)、IRF4[20](Interferon regulatory factor 4)、E2A(E2-alpha)等[21]。這些上游的調(diào)控因子和下游的靶基因Prdm1共同促成Bach2的B細(xì)胞-漿細(xì)胞基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)(B-plasma cell Gene regulatory network，B-plasma cell GRN)[22]；GRN各因子之間的相互作用和聯(lián)系決定成熟B細(xì)胞和漿細(xì)胞的特性以及抗原刺激下SHM和CSR的發(fā)生。其中Pax5通過(guò)激活許多B細(xì)胞基因如Bach2、Aicda等建立和維持B細(xì)胞的特性。而IRF4根據(jù)其表達(dá)蛋白水平的不同，分別在B細(xì)胞成熟和分化過(guò)程中起著兩個(gè)不相同的作用：當(dāng)IRF4處于低濃度時(shí)，IRF4通過(guò)調(diào)控Aicda促進(jìn)CSR和SHM發(fā)生；當(dāng)IRF4處于高濃度時(shí)，IRF4通過(guò)調(diào)控Prdm1促進(jìn)漿細(xì)胞分化。因此，Bach2及Pax5、IRF4等通過(guò)在GRN上的相互影響調(diào)節(jié)B細(xì)胞的發(fā)育、成熟與分化。

另外，在B細(xì)胞活化的后期，Bach2的表達(dá)受到PI3K-Akt-mTOR信號(hào)的調(diào)控。PI3K-Akt-mTOR通過(guò)磷酸化Bach2,激活其細(xì)胞質(zhì)定位信號(hào)(Cytoplasmic localization signal，CLS)，最終介導(dǎo)Bach2從細(xì)胞核轉(zhuǎn)出到細(xì)胞質(zhì)，抑制Bach2在細(xì)胞核的積累[23]。另外，氧化應(yīng)激反應(yīng)也可影響B(tài)ach2的表達(dá)。CLS在氧化應(yīng)激反應(yīng)中被抑制，并誘導(dǎo)Bach2的核積累[24]。所以Bach2可通過(guò)在細(xì)胞膜、細(xì)胞核表達(dá)的調(diào)控，在B細(xì)胞發(fā)育和分化中發(fā)揮作用。

3 Bach2對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞的影響

Bach2對(duì)于肺泡巨噬細(xì)胞的功能十分重要。肺泡巨噬細(xì)胞能夠吸收和降解肺泡表面活性物質(zhì)，當(dāng)肺泡巨噬細(xì)胞受損時(shí)，過(guò)量的表面活性物質(zhì)將充滿(mǎn)肺泡腔，造成肺表面活性物質(zhì)蛋白沉積(Pulmonary surfactant proteinosis，PAP)并最終導(dǎo)致呼吸衰竭。Bach2敲除的小鼠在成長(zhǎng)過(guò)程中出現(xiàn)PAP樣的失調(diào)[25]，并最終在18周時(shí)開(kāi)始逐漸因?yàn)楹粑щy而死亡。另外，Bach2缺陷的肺泡巨噬細(xì)胞與其趨化性、脂質(zhì)代謝、M2巨噬細(xì)胞活性等相關(guān)?？梢?jiàn)Bach2的表達(dá)對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞的功能十分重要。

4 Bach2與疾病的關(guān)系

研究表明，多種疾病的發(fā)生與免疫細(xì)胞中Bach2的異常有關(guān)。Bach2最早被證實(shí)與多種血液系統(tǒng)疾病相關(guān)，如慢性粒細(xì)胞白血病、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤等。近年來(lái)研究認(rèn)為免疫相關(guān)性疾病患者特別是自身免疫性疾病患者可能存在Bach2表達(dá)異常。自身免疫性疾病是機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病，其病因不明。Bach2表達(dá)異常不能正常調(diào)控B細(xì)胞的發(fā)育和分化，使B細(xì)胞向漿細(xì)胞異常分化，初始T細(xì)胞持續(xù)向效應(yīng)T細(xì)胞分化并釋放出IFN-γ、IL-6、IL-17等炎癥細(xì)胞因子。同時(shí)Bach2表達(dá)異?？梢种芓reg生成與功能，使其不能很好地發(fā)揮免疫抑制的作用。綜上，Bach2表達(dá)異常最終可導(dǎo)致自身抗體大量產(chǎn)生并與自身抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物沉積，促進(jìn)自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)Bach2敲除小鼠在成長(zhǎng)過(guò)程中表現(xiàn)出血清抗核抗體和抗雙鏈DNA抗體水平升高的類(lèi)似自身免疫性疾病的臨床指標(biāo)改變[5]。研究證實(shí)Bach2是多發(fā)性硬化癥的易感基因。Perga等[26]發(fā)現(xiàn)與健康人相比，多發(fā)性硬化患者外周血中，Bach2的表達(dá)降低。同時(shí)，Hoppmann等[27]發(fā)現(xiàn)Bach2與多發(fā)性硬化中致腦炎CD4+T細(xì)胞的調(diào)節(jié)有關(guān);而在炎性腸病中，Bach2可通過(guò)影響抗體類(lèi)別轉(zhuǎn)換參與到疾病發(fā)生發(fā)展[28]。近年來(lái)，多個(gè)全基因組關(guān)聯(lián)分析研究表明，Bach2的表達(dá)與多種免疫相關(guān)性疾病有關(guān)，如Bach2上的SNP位點(diǎn)rs72928038被證實(shí)與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)[29]，而另一個(gè)Bach2上的SNP位點(diǎn)rs1847472則被證實(shí)與克羅恩病相關(guān)[30]。相似的關(guān)于Bach2的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究在哮喘、Ⅰ型糖尿病等免疫相關(guān)性疾病中均有報(bào)道[31，32]。

5 結(jié)語(yǔ)

Bach2在體內(nèi)多種免疫細(xì)胞中的產(chǎn)生、發(fā)育及功能調(diào)控的過(guò)程中均發(fā)揮重要作用，參與調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫，維持機(jī)體免疫平衡。Bach2通過(guò)調(diào)節(jié)B細(xì)胞-漿細(xì)胞基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)B細(xì)胞對(duì)抗原產(chǎn)生動(dòng)態(tài)和多樣化的應(yīng)答，包括調(diào)控CSR、SHM和漿細(xì)胞分化等。同樣，Bach2參與T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的生成和功能調(diào)控過(guò)程，并發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。許多免疫相關(guān)性疾病特別是自身免疫性疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等疾病的發(fā)病機(jī)制與T淋巴、B淋巴細(xì)胞等生成與功能紊亂及自身抗體的異常形成等密切相關(guān)，全面且深入的了解Bach2在免疫系統(tǒng)中的功能，將有助于進(jìn)一步了解相關(guān)疾病發(fā)生機(jī)制與治療。

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[32] Cooper JD,Smyth DJ,Smiles AM,etal.Meta-analysis of genome-wide association study data identifies additional type 1 diabetes risk loci[J].Nat Genet,2008,40(12):1399-13401.

[收稿2017-03-28 修回2017-05-25]

(編輯 倪 鵬)

①本文為國(guó)家自然科學(xué)基金(81601431)資助項(xiàng)目。

②南華大學(xué)附屬郴州醫(yī)院腎臟風(fēng)濕免疫科，郴州 423400。

R392

A

1000-484X(2017)10-1588-04

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.10.032

謝先達(dá) (1989年-),男,碩士，主要從事自身免疫性疾病方面的研究,E-mail:xiandaxie@163.com。

及指導(dǎo)教師：張 烜(1969年-),男,博士，教授,主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師,主要從事自身免疫性疾病等方面研究，E-mail:zxpumch2003@sina.com。