姚焰

左心耳封堵術(shù)的是與非

姚焰

關(guān)于左心耳封堵是否有益的激烈爭論是2016年介入性心臟病學(xué)領(lǐng)域最受矚目的熱點(diǎn)事件之一，相信有關(guān)爭論還將持續(xù)相當(dāng)長一段時間。事實(shí)上，以左心耳為治療目標(biāo)的預(yù)防血栓栓塞的探索已近百年。1909年，Welch發(fā)現(xiàn)與心房顫動（房顫）與腦栓塞有關(guān)且栓子多來自左心耳。然而，盡管外科嘗試了左心耳切除、縫合、夾閉、結(jié)扎等多種方法，仍無足夠證據(jù)證實(shí)可使患者獲益。迄今，無論是經(jīng)開胸還是經(jīng)胸腔鏡途徑，相關(guān)外科指南均僅將左心耳去除列為IIb類推薦。

而新近Melduni等[1]對9 792例接受冠狀動脈旁路移植術(shù)和（或）瓣膜置換術(shù)患者進(jìn)行傾向性評分匹配分析，發(fā)現(xiàn)左心耳結(jié)扎/切除顯著增加術(shù)后30天內(nèi)的房顫風(fēng)險（68.6% vs 31.9%, OR=3.88）。中位隨訪9.1年，并未發(fā)現(xiàn)其能降低缺血性卒中和死亡的風(fēng)險。這一結(jié)論再次引發(fā)對外科處理左心耳的質(zhì)疑。

2002年經(jīng)皮左心耳封堵系統(tǒng)開始動物試驗(yàn)， 2009年P(guān)ROTECT AF研究首次比較了左心耳封堵與華法林預(yù)防房顫患者卒中的價值[2]。2014年P(guān)REVAIL研究發(fā)表[3]。2015年美國心臟病學(xué)會雜志（JACC）發(fā)表薈萃分析支持左心耳封堵[4]。2017年JACC發(fā)表Watchman美國上市后真實(shí)世界應(yīng)用安全性的登記研究[5]。但現(xiàn)行相關(guān)指南均僅將左心耳封堵列為IIb類推薦。

1 左心耳封堵循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不足

目前，在左心耳封堵器械中以Watchman的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多。然而有意思的是， Mandora正是通過認(rèn)真深入分析這些支持Watchman封堵器的核心文獻(xiàn)而發(fā)現(xiàn)疑點(diǎn)重重。

1.1 PROTECT AF研究

該研究為非劣性比較。有效性終點(diǎn)是卒中、心血管死亡和動脈系統(tǒng)栓塞，安全性終點(diǎn)為重要出血、心包填塞和器械栓塞。共納入707例患者（左心耳封堵組463例，華法林組244例），平均隨訪18個月，左心耳封堵的有效性不劣于華法林（3.0% vs 4.9%），但安全性終點(diǎn)事件多于華法林組（7.4% vs 4.4%）。如果左心耳封堵確實(shí)有益，其核心價值應(yīng)在于降低缺血性卒中風(fēng)險，但本研究中封堵組缺血性卒中的發(fā)生率高于華法林組（2.2% vs 1.6%），并且封堵術(shù)后所有患者至少服用華法林45天，45天至6個月內(nèi)有14%的患者繼續(xù)服用華法林，有86%的患者服用“氯吡格雷75 mg+阿司匹林81～325 mg”，6個月后仍有部分患者繼續(xù)服用華法林或阿司匹林325 mg。且華法林組國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）達(dá)標(biāo)率僅66%。此外，本研究的隨訪時間短、樣本量較小。出于對手術(shù)安全性和有效性的擔(dān)憂，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求其進(jìn)行更多研究。

1.2 PREVAIL研究

該研究407例患者隨機(jī)分組（左心耳封堵組269例，華法林組138例），結(jié)果顯示：有效性終點(diǎn)（卒中、心血管/不能解釋的死亡和動脈系統(tǒng)栓塞）未達(dá)到非劣性檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)（6.4% vs 6.3%），即左心耳封堵劣于華法林。同PROTECT AF相似，所有患者術(shù)后均接受了不同時間的抗凝治療，且華法林組僅有68%的時間INR達(dá)標(biāo)。在達(dá)到18個月隨訪的患者中，缺血性卒中和動脈系統(tǒng)栓塞率為2.5%（華法林組2.0%），雖勉強(qiáng)達(dá)到非劣效標(biāo)準(zhǔn)，但從絕對數(shù)字來看，封堵組缺血性卒中和動脈系統(tǒng)栓塞的發(fā)生率為2.2%（6/269），而華法林組僅為0.7%（1/138）。更戲劇性的是，在隨后的經(jīng)導(dǎo)管介入治療（TCT）會議和美國FDA的評審會上，研究者提交的長期數(shù)據(jù)顯示封堵組新發(fā)生了8例缺血性卒中，故封堵組有13例而華法林組卻只有1例，遠(yuǎn)達(dá)不到非劣效標(biāo)準(zhǔn)。因此，Mandora指出實(shí)際上該研究的真實(shí)結(jié)論應(yīng)為左心耳封堵不能預(yù)防缺血性卒中。

1.3 2015年JACC發(fā)表的薈萃分析

該薈萃分析包括PROTECT-AF和PREVAIL研究在內(nèi)的4項(xiàng)研究，共2 406例患者被納入分析。盡管與華法林組相比，封堵組全因卒中和動脈系統(tǒng)栓塞達(dá)到非劣效（1.75% vs 1.87%），但核心終點(diǎn)——缺血性卒中率在封堵組的發(fā)生率為華法林組的近兩倍（1.6% vs 0.9%，HR=1.95）。

1.4 Watchman美國上市后的登記研究

該研究發(fā)表于2017年，入選的3 822例患者手術(shù)成功率為95.6%。但這僅能說明安全性好，并不涉及有效性評估。

因此，即便是支持左心耳封堵的文獻(xiàn)，亦顯示現(xiàn)有的左心耳封堵裝置并不能真正降低患者的血栓栓塞風(fēng)險。封堵后患者恐難獲益，遠(yuǎn)期甚至有害。

2 左心耳封堵的其他風(fēng)險

左心耳具有重要的生理功能，包括：（1）機(jī)械功能：其收縮和儲備功能對維持正常的心功能非常重要；（2）內(nèi)分泌功能： 30%的心房利鈉肽（ANP）為心耳分泌，左心耳內(nèi)的ANP濃度比心房腔高40倍，對水鈉代謝調(diào)節(jié)具有重要影響；（3）參與電生理活動：是Bachmann束、Marshall韌帶等交匯處，且有豐富的交感、迷走神經(jīng)分布，參與維持正常的電生理活動。已有研究顯示鉗夾或切除左心耳短期內(nèi)即可導(dǎo)致左心房擴(kuò)大、壓力增高。如果封堵術(shù)后遠(yuǎn)期左心房明顯擴(kuò)大，不僅可導(dǎo)致心功能惡化和心律失常，還會增加心房內(nèi)血栓形成致栓塞的風(fēng)險。左心房擴(kuò)大是心房血栓形成的獨(dú)立危險因素，這也是瓣膜性房顫患者僅有60%左右的心房血栓源自左心耳的重要原因。North近期對20項(xiàng)研究（13項(xiàng)經(jīng)皮封堵左心耳，7項(xiàng)外科處理左心耳）進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)：對于無長期抗凝禁忌的患者而言，盡管低等級的證據(jù)支持使用Watchman封堵器封堵左心耳可能不劣于抗凝治療，但它的手術(shù)并發(fā)癥較高；外科手術(shù)處理左心耳盡管安全，但較抗凝治療并無優(yōu)勢；絕大多數(shù)患者封堵術(shù)后仍需不同時間的抗凝治療，故仍缺乏真正合并抗凝禁忌患者的研究資料。因此，需要更長時間和更多病例的觀察以確定左心耳封堵術(shù)的最佳適應(yīng)證及遠(yuǎn)期副作用。

3 左心耳封堵術(shù)適應(yīng)證的掌握

對于房顫相關(guān)的缺血性卒中，口服抗凝藥、導(dǎo)管消融與左心耳封堵之間存在此消彼長的關(guān)系。相較于永久性植入異物且只針對左心耳血栓的封堵術(shù)，根治性的房顫導(dǎo)管消融術(shù)即使可能需要反復(fù)施行，仍然具有毋庸置疑的優(yōu)越性；各種口服抗凝藥更是預(yù)防缺血性卒中的基礎(chǔ)措施。

因此，必須強(qiáng)調(diào)，目前的左心耳封堵適應(yīng)證要求CHA2DS2-VASc評分≥2分、且有口服抗凝藥的禁忌癥或副作用的患者。必須指出，近年經(jīng)皮左心耳封堵之所以在某些國家或地區(qū)得以迅速普及，一個重要的原因是先心病臨床病例逐漸減少，使得部分從事先心病介入的醫(yī)生成為開展左心耳封堵最積極的群體之一，這在以德國為首的部分歐洲國家尤其突出。然而，我們確實(shí)已經(jīng)看到相當(dāng)多的超適應(yīng)證濫用封堵器的病例。做為我國首位成功實(shí)施左心耳封堵的同時具有數(shù)千例房顫導(dǎo)管消融經(jīng)驗(yàn)的心律失常專科醫(yī)生，筆者認(rèn)為左心耳封堵對于存在長期抗凝禁忌而具有卒中高危因素的患者確有價值，尤其是一些高齡、反復(fù)卒中也不能口服抗凝藥的患者[6,7]，但必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，基于醫(yī)學(xué)倫理道德，對此類永久性植入器械潛在的負(fù)面效應(yīng)保持警惕是合理且必須的，而不承認(rèn)這些潛在風(fēng)險的一方，必須拿出翔實(shí)可信的證據(jù)。

[1] Melduni RM, Schaff HV, Lee HC, et al. Impact of Left Atrial Appendage Closure During Cardiac Surgery on the Occurrence of Early Postoperative Atrial F ibrillation, Stroke, and Mortality: A Propensity Score Matched Analysis of 10, 633 Patients. Circulation, 2017, 135: 366-378.

[2] Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet, 2009, 374: 534-542.

[3] Holmes DR Jr, Kar S, Price MJ, et al. Prospective randomized evaluation of the Watchman Left Atrial Appendage Closure device in patients with atrial fibrillation versus long-term warfarin therapy: the PREVAIL trial. J Am Coll Cardiol, 2014, 64: 1-12.

[4] Holmes DR Jr, Doshi SK, Kar S, et al. Left Atrial Appendage Closure as an Alternative to Warfarin for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: A Patient-Level Meta-Analysis. J Am Coll Cardiol, 2015, 65: 2614-2623.

[5] Reddy VY , Gibson DN , Kar S ,et al. Post-Approval U.S. Experience With Left Atrial Appendage Closure for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2017, 69: 253-261.

[6] 姚焰, 吳靈敏, 候炳波, 等. 經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)在心房顫動腦卒中高?；颊邞?yīng)用初步經(jīng)驗(yàn)三例. 中華心律失常學(xué)雜志, 2013, 17: 154-155.

[7] 姚焰. 心房顫動缺血性卒中高?；颊叩淖笮亩舛滦g(shù)研究進(jìn)展. 中國循環(huán)雜志, 2013, 28: 321-322.

2017-03-19）

（編輯；曹洪紅）

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心律失常中心

姚焰 主任醫(yī)師 博士 主要從事心律失常的臨床和科研工作 Email: ianyao@263.net.cn

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1000-3614（2017）05-0419 -02

10.3969/j.issn.1000-3614.2017. 05.002