于 程，李長(zhǎng)鋼

(1.遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)，廣東 珠海 519041；2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬深圳市兒童醫(yī)院，廣東 深圳 518038)

[兒童健康研究]

兒童噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

于 程1，李長(zhǎng)鋼2

(1.遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)，廣東 珠海 519041；2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬深圳市兒童醫(yī)院，廣東 深圳 518038)

噬血細(xì)胞綜合征，又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥，是由多種病因引起的自身免疫系統(tǒng)功能發(fā)生紊亂而導(dǎo)致的一組臨床征候群，主要與細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL)和自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)的細(xì)胞毒效應(yīng)顯著降低，不能及時(shí)有效清除病毒等抗原，進(jìn)而導(dǎo)致CTL和巨噬細(xì)胞異常持續(xù)活化和增生異常有關(guān)。其病理生理機(jī)制是由于免疫功能缺陷和/或免疫調(diào)節(jié)功能異常，使自身淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞過度活化，發(fā)生快速、嚴(yán)重的炎性反應(yīng)，以高熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、肝功能和凝血功能障礙為臨床特征。噬血細(xì)胞綜合征的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其起病急驟，進(jìn)展迅猛，病死率高，臨床表現(xiàn)往往相對(duì)復(fù)雜。臨床上噬血細(xì)胞綜合征的發(fā)病人群多以兒童為主，易被誤診或延誤治療時(shí)機(jī)，極易導(dǎo)致患兒死亡。該文對(duì)兒童噬血細(xì)胞綜合征近年的發(fā)病機(jī)制進(jìn)展做一綜述。

兒童；噬血細(xì)胞綜合征；發(fā)病機(jī)制；進(jìn)展

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)也被稱為噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是由于細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocytes，CTL)和自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)的細(xì)胞毒效應(yīng)顯著降低，不能及時(shí)有效清除病毒等抗原，導(dǎo)致CTL和巨噬細(xì)胞異常持續(xù)活化和增生，進(jìn)而導(dǎo)致以淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞非惡性增生伴噬血細(xì)胞增多引起的多臟器浸潤(rùn)及全血細(xì)胞減少為特征的一組臨床癥候群。細(xì)胞因子風(fēng)暴(cytokine storm)和多器官炎癥反應(yīng)及組織器官免疫損傷為本病顯著的病理生理特征[1]。噬血細(xì)胞綜合征的發(fā)病對(duì)象多以兒童為主，現(xiàn)對(duì)兒童噬血細(xì)胞綜合征的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行具體闡述。

1噬血細(xì)胞綜合征的流行病學(xué)特征

噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病率較低，屬于臨床少見病種，其病因復(fù)雜多樣，可分為原發(fā)性HLH(primary HLH)和繼發(fā)性HLH(secondary HLH，sHLH)兩種。原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征又稱家族性噬血細(xì)胞綜合征(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，F(xiàn)HL)，具有遺傳性，或與基因缺陷和免疫缺陷有一定的關(guān)系，主要包括家族性噬血細(xì)胞綜合征、免疫缺陷相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征。有研究發(fā)現(xiàn)FHL的發(fā)病主要與一種常染色體隱性遺傳病有關(guān)[2]。據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示FHL發(fā)病幾率因地區(qū)及種族不同而異，瑞典15歲以下兒童的年發(fā)病率約為0.12/10萬，男女患兒發(fā)病率無明顯差異，日本地區(qū)小兒發(fā)病率約為0.342/10萬，且半數(shù)以上的FHL均在1歲以內(nèi)發(fā)病，約1/5患兒在5歲以后發(fā)病，個(gè)別患兒在出生后第1個(gè)月內(nèi)即可出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，也有直至青少年甚至成人發(fā)病者[3]。FHL現(xiàn)已明確與FHL1～5的基因突變有關(guān)，免疫缺陷相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征則主要與基因突變及原發(fā)性免疫缺陷有關(guān)。

繼發(fā)性HLH與后天發(fā)生感染、惡性腫瘤及風(fēng)濕免疫性疾病等其他原因有一定的關(guān)系，其發(fā)病率還未見確切統(tǒng)計(jì)。繼發(fā)性HLH包括感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征、自身免疫相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征及惡性腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征。細(xì)菌、病毒、真菌、原蟲等各種病原體感染均可引起繼發(fā)性感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征，其中病毒感染尤以EB病毒感染最常見；免疫相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征患者幼年即可伴有特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、川崎病等疾病，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確；惡性腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征則與惡性淋巴瘤、T細(xì)胞或NK細(xì)胞淋巴瘤、白血病、造血干細(xì)胞移植或器官移植等密切相關(guān)。

2噬血細(xì)胞綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)

在噬血細(xì)胞綜合征2004年診斷標(biāo)準(zhǔn)中[4]，分子生物學(xué)檢查符合噬血細(xì)胞綜合征特征，或者是符合下面8條中的5條即可診斷為噬血細(xì)胞綜合征：①患者發(fā)熱高于38.5℃，發(fā)熱時(shí)間持續(xù)7天以上；②脾增大，肋下部位≥3cm；③患者的骨髓、脾臟、淋巴結(jié)腫能夠顯示噬血細(xì)胞；④可溶性白細(xì)胞介素(IL)受體增高≥2 500U/mL；⑤血細(xì)胞減少，血紅蛋白<90g/L，中性粒細(xì)胞<1×109/L，血小板<100×109/L，并且原因不是骨髓造血功能降低；⑥機(jī)體內(nèi)NK細(xì)胞的活性降低；⑦血清鐵蛋白>500mg/L，乳酸脫氫酶含量增高；⑧三酰甘油和低纖維蛋白原在禁食后超過3mmol/L，或者高于同年齡階段3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，纖維蛋白原≤1.5g/L，或者低于同年齡階段的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。另外，最近越來越多相關(guān)基因表達(dá)及分子表達(dá)水平的研究提示，在HLH發(fā)病過程中，協(xié)同編碼促炎因子及抗凋亡因子的基因表達(dá)上調(diào)，如干擾素-γ(interferon-γ，INF-γ)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、IL-2、IL-6等炎性因子水平的提高，提示在HLH診斷方面有重要意義[5]。Lykens等[6]研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物模型中，大量急性激活的T細(xì)胞在噬血細(xì)胞綜合征免疫表達(dá)研究中有標(biāo)志意義，提示影響T細(xì)胞相關(guān)通路的研究可在HLH的發(fā)病機(jī)制及治療中扮演重要作用。此外，發(fā)熱、血細(xì)胞降低、血甘油三酯增高、低纖維蛋白原血癥、高鐵蛋白血癥、噬血現(xiàn)象均可見于急性炎癥反應(yīng)綜合征、重癥敗血癥及多器官功能障礙綜合征患者，因此臨床診治過程中應(yīng)注意鑒別診斷，避免重癥感染患者接受化療后，造成免疫系統(tǒng)的進(jìn)一歩抑制，加重感染，甚至引起機(jī)會(huì)性感染。

3原發(fā)性HLH的發(fā)病機(jī)制

原發(fā)性HLH主要與兒童的遺傳免疫調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)缺陷，使機(jī)體的免疫系統(tǒng)過度激活，大量的炎性因子在機(jī)體內(nèi)累積有關(guān)，是一種潛在的致命性遺傳疾病[7]。

3.1家族性噬血細(xì)胞綜合征

家族性HLH的發(fā)病時(shí)間較早，多數(shù)兒童是在1歲以內(nèi)發(fā)病，一些兒童在胎兒時(shí)期就已發(fā)病，出生時(shí)即有典型的HLH表現(xiàn)，但在臨床上常易被誤診為敗血癥、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated or diffuse intravascular coagulation，DIC)等。目前，家族性HLH的發(fā)生現(xiàn)已明確與FHL1～5的基因突變息息相關(guān)。其中，F(xiàn)HL-1的染色體相關(guān)位點(diǎn)是9q21.3～22，但對(duì)于相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)方式還有待進(jìn)一步確定[8]。FHL-2是由于穿孔素基因突變，功能結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，染色體定位點(diǎn)是10q21-22，穿孔素蛋白表達(dá)發(fā)生異常，來源于NK細(xì)胞和CTL的穿孔素蛋白會(huì)結(jié)合細(xì)胞毒細(xì)胞顆粒酶內(nèi)的顆粒酶B，形成可溶性成孔溶細(xì)胞蛋白，并在激活CTL和NK細(xì)胞后釋放到細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)機(jī)體受到外界刺激后，該蛋白與顆粒酶B連接在效應(yīng)器與靶細(xì)胞間，在鈣離子的調(diào)節(jié)下形成打孔聚合物，插入細(xì)胞膜(打孔)。由于靶細(xì)胞膜上形成了不同孔徑的通過膜的通道，這就使細(xì)胞外的水分進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)的電解質(zhì)和大分子物質(zhì)流到細(xì)胞外，導(dǎo)致靶細(xì)胞發(fā)生滲透性作用，并最終死亡[9]，這也是目前最常見的發(fā)病機(jī)制。FHL-3來源于UNC13D基因的突變，染色體定位點(diǎn)是17q25，其基因產(chǎn)物是Munc13-4蛋白。Munc13-4蛋白屬于胞內(nèi)蛋白UNC13家族成員，在細(xì)胞毒顆粒出胞過程中起決定性作用，主要定位于效應(yīng)細(xì)胞與靶細(xì)胞接觸位點(diǎn)附近，能啟動(dòng)細(xì)胞毒顆粒的分泌，并直接參與NK細(xì)胞/CTL中毒性顆粒與細(xì)胞膜融合過程，能夠促進(jìn)細(xì)胞毒性顆粒的出胞作用的進(jìn)行，因此，在發(fā)生基因突變后，可導(dǎo)致機(jī)體對(duì)被感染的靶細(xì)胞殺傷功能發(fā)生障礙，在一定程度上促進(jìn)了疾病的發(fā)展[10-11]。FHL-4與STX11基因突變有關(guān)，STX11基因染色體定位點(diǎn)是6q24，全長(zhǎng)41 423Kb，含1個(gè)內(nèi)含子，2個(gè)外顯子，參與編碼含287個(gè)氨基酸的突觸結(jié)合蛋白。突觸融合蛋白主要表達(dá)于單核細(xì)胞、NK細(xì)胞和CTL中，屬于靶細(xì)胞膜上的可溶性N-乙基順丁烯二酰亞胺敏感因子輔助蛋白受體家族成員，在細(xì)胞內(nèi)的功能運(yùn)轉(zhuǎn)中起到了重要的作用，可特異性地相互識(shí)別并形成一個(gè)核心復(fù)合體，最終導(dǎo)致靶細(xì)胞膜和囊泡膜融合，從而影響細(xì)胞毒顆粒內(nèi)容物的釋放[12]。FHL-5是STXBP2基因發(fā)生錯(cuò)義突變，染色體定位點(diǎn)是19p13，該基因的錯(cuò)義突變能夠減弱編碼的其Muncl8-2蛋白功能，參與調(diào)節(jié)囊泡運(yùn)輸?shù)桨屑?xì)胞膜的過程，從而引發(fā)顆粒內(nèi)容物的釋放，殺傷靶細(xì)胞，最終導(dǎo)致NK細(xì)胞及CTL活性減低或消失[13]。

3.2免疫缺陷相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征

除家族性遺傳基因發(fā)生突變導(dǎo)致噬血細(xì)胞綜合征的情況外，免疫缺陷也會(huì)導(dǎo)致噬血細(xì)胞綜合征的發(fā)生。如先天性白細(xì)胞顆粒異常綜合征(Chdiak-Higashi sydrome，CHS)、格里塞利綜合征(Griscelli sydrome，GS)、Hermansky-Pudlak綜合征(HPS)，XLP(XLP-1和XLP-2)等綜合征。其中CHS-1對(duì)應(yīng)LYST、GS2對(duì)應(yīng)RAB27A、HPSⅡ?qū)?yīng)ADTB3A、XLP-1和XLP-2分別對(duì)應(yīng)的突變基因?yàn)镾H2D1A和XIAP[14]，在對(duì)CHS-1研究中發(fā)現(xiàn)，LYST基因的異常表達(dá)與CHS的發(fā)生密切相關(guān)，LYST基因主要參與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，將溶酶體蛋白歸類至內(nèi)體，其突變可使溶酶體運(yùn)輸發(fā)生障礙，導(dǎo)致溶酶體及溶酶體相關(guān)細(xì)胞器如黑色素體、血小板致密體和溶細(xì)胞顆粒等的腫脹，不能執(zhí)行正常的運(yùn)輸功能，胞排作用受損，最終出現(xiàn)CHS的臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致細(xì)胞毒作用缺陷[15]。GS2的發(fā)生則與RAB27A基因突變有關(guān)，RAB27A基因?qū)儆邙B苷三磷酸酶家族成員，在黑色素細(xì)胞及內(nèi)分泌細(xì)胞、外分泌細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等分泌細(xì)胞中呈明顯高表達(dá)，可直接作用于細(xì)胞質(zhì)接觸面附近，促進(jìn)細(xì)胞毒顆粒的定位，其突變使細(xì)胞毒顆粒不能錨靠到靶細(xì)胞膜上，導(dǎo)致其編碼的囊泡運(yùn)動(dòng)調(diào)控蛋白小三磷酸鳥苷(GTP)酶功能障礙，并最終導(dǎo)致NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用缺陷。HLH的發(fā)生可能是因?yàn)樾TP酶的缺陷使得CTL內(nèi)囊泡運(yùn)動(dòng)功能障礙，從而使相應(yīng)免疫活動(dòng)細(xì)胞的凋亡機(jī)制受損。與以上兩種免疫缺陷機(jī)制相似，HPSⅡ中ADTB3A的突變使編碼產(chǎn)物結(jié)合體蛋白復(fù)合物3(adaptor complex 3，AP3)結(jié)構(gòu)異常，使作為衣被蛋白的AP3失去參與溶酶體相關(guān)細(xì)胞器的囊泡的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及運(yùn)輸功能，從而導(dǎo)致黑色素細(xì)胞、血小板、CTL和NK細(xì)胞中溶酶體蛋白的錯(cuò)誤分類，最終出現(xiàn)色素減低、中性粒細(xì)胞減少、細(xì)胞毒作用受損等表現(xiàn)，影響CTL及NK細(xì)胞的殺傷活性。XLP-1發(fā)生時(shí)，SH2D1A突變使其編碼的信號(hào)淋巴細(xì)胞活化分子相關(guān)蛋白(SAP)減少或消失，直接或間接影響了免疫細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻礙了免疫細(xì)胞表面相關(guān)受體的結(jié)合，從而使CTL/NK細(xì)胞活性下降導(dǎo)致HLH發(fā)生。XIAP基因的突變可導(dǎo)致XIAP表達(dá)的缺失，其編碼的X連鎖凋亡抑制蛋白使得XLP-2發(fā)生，患兒由于淋巴細(xì)胞過度凋亡，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)病毒等病原體免疫異常，但具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究[16]。這些疾病的發(fā)生與NK/T細(xì)胞的增殖和/或自身免疫穩(wěn)定相關(guān)。

4繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征

繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征包括感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征、自身免疫相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征和惡性腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征，這3種情況的發(fā)病機(jī)制各有不同。

4.1感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征

感染相關(guān)性是由于嚴(yán)重的感染導(dǎo)致的免疫反應(yīng)，如病毒感染(EB病毒、皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、腺病毒等)；細(xì)菌感染(金黃葡萄球菌、肺炎球菌、大腸埃希菌、結(jié)核分枝桿菌等)；真菌、立克次體、支原體等。這些病菌侵入機(jī)體引起淋巴細(xì)胞組織細(xì)胞增生伴吞噬血細(xì)胞的情況，因此導(dǎo)致免疫缺陷。病毒感染中EB病毒感染是最常見的一種，EB病毒感染后，CD8+T細(xì)胞失去原有功能，細(xì)胞因子的釋放及巨噬細(xì)胞的活化導(dǎo)致HLH發(fā)生。雖然確切發(fā)病機(jī)制尚未明確，有研究表明，體內(nèi)CD8+T細(xì)胞受病毒感染后，細(xì)胞內(nèi)的IFN-γ、TNF-α、IL-6等炎性因子被大量釋放出來，從而對(duì)組織細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生了強(qiáng)烈的刺激，進(jìn)而使大量的活化T細(xì)胞和組織細(xì)胞在機(jī)體的各器官中大量聚積，導(dǎo)致疾病的發(fā)生[17]。在Bae等[18]的研究中，認(rèn)為EB病毒使SH2D1A基因在LMP-1介導(dǎo)下下調(diào)，使T淋巴細(xì)胞過度活化，從而使輔助性T細(xì)胞1(Th1)的分泌水平增加，IFN-γ等細(xì)胞因子的過量分泌導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生，致使肝、脾、淋巴結(jié)、骨髓等的淋巴組織細(xì)胞受到浸潤(rùn)，活化的巨噬細(xì)胞功能失去控制，在骨髓及其他器官中出現(xiàn)了噬血情況。例如當(dāng)機(jī)體受到感染侵襲時(shí)，發(fā)生以上作用后，T細(xì)胞過度活化，產(chǎn)生了大量的細(xì)胞因子，IL-1等在機(jī)體的體溫調(diào)節(jié)中樞直接產(chǎn)生作用，引起高熱，而IFN-γ和TNF-α對(duì)骨髓的造血功能產(chǎn)生了抑制，使機(jī)體內(nèi)的各類血細(xì)胞產(chǎn)生減少，導(dǎo)致血細(xì)胞減少[19]。引起各類血細(xì)胞減少的眾多因素中，炎性因子的增高是主要原因，而巨噬細(xì)胞的噬血現(xiàn)象引起的細(xì)胞減少只是次要原因，TNF-α等炎性因子升高可直接抑制脂蛋白脂肪酶水平，引起三酰甘油增高，活化的巨噬細(xì)胞可激活纖溶酶原導(dǎo)致低纖維蛋白血癥，同時(shí)可分泌大量的鐵蛋白，活化的淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生大量IL-2受體，這些均可在一定程度上誘導(dǎo)機(jī)體在感染狀態(tài)下發(fā)病。

4.2免疫相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征

免疫相關(guān)性是兒童在幼年時(shí)期發(fā)生特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、川崎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病，這些疾病在發(fā)病常合并噬血細(xì)胞綜合征。此類疾病的突出特點(diǎn)是NK細(xì)胞功能障礙，近年來檢測(cè)到較多的免疫相關(guān)HLH病例中存在Muncl3-4基因的多態(tài)性和穿孔素基因的異常表達(dá)，尤其在兒童特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒中，PRF1基因的雜合錯(cuò)義突變很容易導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的活化異常[20]，使NK細(xì)胞的功能發(fā)生缺陷，在持續(xù)的抗原刺激下，T細(xì)胞發(fā)生增殖和活化，造成免疫調(diào)節(jié)功能失控，而在活化的T細(xì)胞刺激下，巨噬細(xì)胞分泌出大量的細(xì)胞因子，使Th1過度活化，分泌出大量的IFN-γ、TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子。大量增殖活化的CTL，活化的巨噬細(xì)胞吞噬功能的增強(qiáng)，導(dǎo)致疾病發(fā)生[21]。

4.3腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征

腫瘤相關(guān)性HLH發(fā)生率并不高，其腫瘤發(fā)生及腫瘤負(fù)荷增高等導(dǎo)致機(jī)體免疫紊亂，導(dǎo)致炎性因子風(fēng)暴的發(fā)生，通常為惡性淋巴瘤，如T細(xì)胞或NK細(xì)胞淋巴瘤；急性淋巴細(xì)胞白血病，尤其是T細(xì)胞型噬血細(xì)胞綜合征[22]，在治療前，或者治療過程中，均有可能合并感染或沒有感染的噬血細(xì)胞綜合征；此外，還有造血干細(xì)胞移植或器官移植后，發(fā)生繼發(fā)性HLH。有研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)B細(xì)胞淋巴瘤與t(14；19)(q32；q13)基因移位有一定的關(guān)系[23]。因此在治療上，要與其他類型的噬血細(xì)胞綜合征進(jìn)行區(qū)別，早期要以控制為主，只有在合理控制病情的基礎(chǔ)上，才能為患者的預(yù)后提供有效保障。

隨著對(duì)HLH研究的不斷深入，人們意識(shí)到Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)信號(hào)傳導(dǎo)通路可能是HLH發(fā)生的一個(gè)潛在重要機(jī)制。Callahan等[24]新的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞毒缺陷的小鼠HLH中TLR關(guān)鍵分子傳導(dǎo)的信號(hào)在其發(fā)病機(jī)制中具有關(guān)鍵作用，該研究表明，缺乏MyD88(TLRs、IL-1受體下游關(guān)鍵信號(hào)分子)的Muncl3-4缺陷小鼠受到淋巴細(xì)胞脈絡(luò)膜叢腦膜炎病毒感染后幾乎不會(huì)發(fā)生HLH。另一項(xiàng)研究表明，TLR9信號(hào)單獨(dú)刺激正常野生小鼠會(huì)導(dǎo)致HLH發(fā)生[25]。這種傳導(dǎo)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)及研究可能為進(jìn)一步了解兒童HLH發(fā)病機(jī)制及其診斷和治療提供新思路。

5噬血細(xì)胞綜合征的治療

噬血細(xì)胞綜合征病情進(jìn)展迅速，如不及時(shí)治療，很快死于感染和多器官功能衰竭，原發(fā)性HLH一旦確診，應(yīng)盡早行對(duì)癥治療，臨床主張?jiān)?周的早期治療后，所有FHL或者嚴(yán)重、持續(xù)、復(fù)發(fā)的繼發(fā)性HLH患者要接受維持治療，一旦有合適的供者，異基因骨髓移植越早越好，且在非遺傳性FHL的患者，完成早期的8周治療，癥狀緩解后即可停止用藥。臨床化療方案主要有糖皮質(zhì)激素、依托泊苷和環(huán)孢素，治療的目的在于抑制淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化，抑制高炎性反應(yīng)。繼發(fā)性HLH因病因不同，治療差別較大。感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征在治療原發(fā)病的同時(shí)應(yīng)酌情治療。對(duì)于風(fēng)濕免疫相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征，高強(qiáng)度免疫抑制劑及大量丙種球蛋白治療效果良好，無效時(shí)采用噬血細(xì)胞綜合征方案治療。對(duì)腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征，以早期控制噬血細(xì)胞綜合征的高炎性反應(yīng)為主，此后要積極治療原發(fā)腫瘤，對(duì)于治療無效或復(fù)發(fā)者，盡早行造血干細(xì)胞移植。

6小結(jié)

兒童噬血細(xì)胞綜合征的發(fā)生機(jī)制是復(fù)雜的，是一種能夠?qū)ι斐赏{的過度炎性反應(yīng)，具有發(fā)病急、進(jìn)展快、病死率高的特點(diǎn)。在發(fā)生機(jī)制中，原發(fā)性HLH多與集體基因發(fā)生的異常情況有關(guān)，而繼發(fā)性HLH則是由多種原因?qū)е碌木奘杉?xì)胞過度活化，免疫調(diào)節(jié)功能失調(diào)，大量的細(xì)胞因子分泌，發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴。目前，由于兒童噬血細(xì)胞綜合征的發(fā)生機(jī)制還尚未完全明確，因此，在臨床中需要醫(yī)生進(jìn)一步的探索，從而尋找有效的診療方法。

[1]Othapregada S,Kamalakannan B.Hemophagocytic syndrome in Plasmodium vivax malaria[J].J Vector Borne Dis,2014,51(2):144-146.

[2]李彥格,劉煒,毛彥娜,等.噬血細(xì)胞綜合征患兒細(xì)胞因子變化及意義[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2012,27(15):1183-1184.

[3]Kumakura S,Murakawa Y.Clinical characteristics and treatment outcomes of autoimmune-associated hemophagocytic syndrome in adults[J].Arthritis Rheumatol,2014,66(8):2297-2307.

[4]Smith M C,Cohen D N,Greig B,etal.The ambiguous boundary between EBV-related hemophagocytic lymphohistiocytosis and systemic EBV-driven T cell lymphoproliferative disorder[J].Int J Clin Exp Pathol,2014,7(9):5738-5749.

[5]Messina C,Zecca M,Fagioli F,etal.Hematopoietic stem cell transplantation for hemophagocytic lymphohistiocitosis:a national retrospective analysis of data from the italian association of pediatric hematology oncology(AIEOP)[J].Blood,126(23):621.

[6]Lykens J E,Terrell C E,Zoller E E,etal.Perforin is a critical physiologic regulator of T-cell activation[J].Blood,2011,118(3):618-626.

[7]Al-Hussaini A,Faqeih E,El-Hattab A W,etal.Clinical and molecular characteristics of mitochondrial DNA depletion syndrome associated with neonatal cholestasis and liver failure[J].J Pediatr,2014,164(3):553-559.

[8]Zhang L,Zhou J,Sokol L.Hereditary and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Cancer Control,2014,21(4):301-312.

[9]Fujiwara S.Reproduction of epstein-barr virus infection and pathogenesis in humanized mice[J]. Immune Netw,2014,14(1):1-6.

[10]Bode S F,Ammann S, Al-Herz W,etal.The syndrome of hemophagocytic lymphohistiocytosis in primary immunodeficiencies: implications for differential diagnosis and pathogenesis[J].Haematologica,2015,100(7):978-988.

[11]Johnson T S,Terrell C E,Millen S H,etal.Etoposide selectively ablates activated T cells to control the immunoregulatory disorder hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].J Immunol,2014,192(1):84-91.

[12]Sahutoglu T,Kara E,Dogan I O,etal.Acute severe hepatitis and hemophagocytosis in adult onset still's disease[J].Arch Iran Med,2015,18(10):724-728.

[13]Elliot M G,Crespi B J.Genetic recapitulation of human pre-eclampsia risk during convergent evolution of reduced placental invasiveness in eutherian mammals[J].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci,2015,370(1663):20140069.

[14]Weinzierl E P,Arber D A.The differential diagnosis and bone marrow evaluation of new-onset pancytopenia[J].Am J Clin Pathol,2013,139(1):9-29.

[15]Alomari A,Hui P,Xu M.Composite peripheral T-cell lymphoma not otherwise specified,and B-cell small lymphocytic lymphoma presenting with hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Int J Surg Pathol,2013,21(3):303-308.

[16]Loirat C,Fakhouri F,Ariceta G,etal.An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children[J].Pediatr Nephrol,2016,31(1):15-39.

[17]Lee G,Lee S E,Ryu K H,etal.Posterior reversible encephalopathy syndrome in pediatric patients undergoing treatment for hemophagocytic lymphohistiocytosis:clinical outcomes and putative risk factors[J].Blood Res,2013,48(4):258-265.

[18]Bae C B,Jung J Y,Kim H A,etal.Reactive hemophagocytic syndrome in adult-onset Still disease: clinical features, predictive factors, and prognosis in 21 patients[J].Medicine (Baltimore),2015,94(4):e451.

[19]van der Ven A J,Netea M G,van der Meer J W,etal.Ebola virus disease has features of hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome[J].Front Med (Lausanne),2015,2:4.

[20]Malkan U Y,Gunes G,Aslan T,etal.Common variable immune deficiency associated Hodgkin's lymphoma complicated with EBV-linked hemophagocytic lymphohistiocytosis:a case report[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(8):14203-14206.

[21]Lecronier M,Prendki V,Gerin M,etal.Q fever and Mediterranean spotted fever associated with hemophagocytic syndrome: case study and literature review[J].Int J Infect Dis,2013,17(8):e629-e633.

[22]Kondo Y,Kinoshita M,Yoshida T,etal.Unexpected occurrence of fetal hemophagocytic syndrome in a patient with hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids[J].Case Rep Clin Med,2016,5(3):77-84.

[23]Picque M,Khoury E,Lenoble M,etal.Hemophacocytic syndrome as early sign for hepatosplenic T-cell lymphoma in a patient with chronic lymphocytic leukaemia[J].Ann Biol Clin (Paris),2014,72(2):241-244.

[24]Callahan M J,Servaes S,Lee E Y,etal.Practice patterns for the use of iodinated i.v. contrast media for pediatric CT studies: a survey of the Society for Pediatric Radiology[J].AJR Am J Roentgenol,2014,202(4):872-829.

[25]Asati D P,Ingle V,Joshi D,etal.Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma with macrophage activation syndrome treated by cyclosporine and prednisolone[J].Indian Dermatol Online J,2016,7(6):529-532.

[專業(yè)責(zé)任編輯：孫 新]

Research progress on pathogenesis of children with hemophagocytic syndrome

YU Cheng1, LI Chang-gang2

(1.ZunyiMedicalCollegeinZhuhaiCampus,GuangdongZhuhai519041,China; 2.ZunyiMedicalCollegeAffiliatedChildren’sHospitalofShenzhen,GuangdongShenzhen518038,China)

Hemophagocytic syndrome (HPS), named hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), is a set of clinical syndrome resulting from various causes of autoimmune system function disorder. Cytotoxic effect of cytotoxic T lymphocytes (CTL) and NK cells reduces significantly, and antigen including virus cannot be eliminated timely, and thus CTL and macrophage are abnormally and continuously active and hyperplastic. They are correlated with HPS. The physiopathologic mechanism mainly is due to immune dysfunction and/or immunoregulatory dysfunction, so the autologous lymphocytes and tissue cells activate excessively, which leads to rapid and severe inflammatory response with the clinical features of high fever, hepatosplenomegaly, pancytopenia, abnormal liver function and blood coagulation dysfunction. The pathogenesis of the disease is not yet completely clear. Onset of the disease is quick and it develops rapidly with high mortality and complex manifestations. Children have high incidence of HPS, so it tends to be misdiagnosed or delayed for treatment and thus easily leads to death of children. So this paper reviewed the progress of pathogenesis about HPS in children in recent years.

children; hemophagoeytic syndrome (HPS); pathogenesis; progress

2016-11-16

于 程(1990-)，男，碩士研究生，主要從事兒童血液腫瘤的研究。

李長(zhǎng)鋼，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.03.045

R725

A

1673-5293(2017)03-0357-04