戴甜甜綜述，魏清陽(yáng)審校

(1.中日友好醫(yī)院放射腫瘤科，北京 100029； 2.北京科技大學(xué)自動(dòng)化學(xué)院，北京 100083)

質(zhì)子和重離子治療在線監(jiān)測(cè)成像技術(shù)的研究進(jìn)展

戴甜甜1綜述，魏清陽(yáng)2*審校

(1.中日友好醫(yī)院放射腫瘤科，北京 100029； 2.北京科技大學(xué)自動(dòng)化學(xué)院，北京 100083)

不同于傳統(tǒng)的高能電子線和光子線治療，質(zhì)子/重離子治療利用重帶電粒子與物質(zhì)作用的布拉格曲線特性，將主要能量沉積在癌變組織上，從而最大限度地保護(hù)正常組織和器官。由于質(zhì)子/重離子在治療過程中的射程和劑量存在不確定性，因而對(duì)其射程和劑量的監(jiān)測(cè)和驗(yàn)證尤為重要。治療過程中質(zhì)子/重離子與組織相互作用能夠釋放出正電子和瞬發(fā)γ光子。對(duì)這些粒子進(jìn)行探測(cè)成像可實(shí)時(shí)反映質(zhì)子/重離子的能量沉積情況。目前在線監(jiān)測(cè)成像技術(shù)尚處在研究和初步臨床試驗(yàn)階段，其中主要的3種技術(shù)包括：in-beam PET、準(zhǔn)直單光子成像和康普頓散射成像。本文介紹這3種技術(shù)的原理、優(yōu)缺點(diǎn)和研究進(jìn)展，并對(duì)質(zhì)子/重離子治療在線監(jiān)測(cè)成像技術(shù)的發(fā)展方向進(jìn)行展望。

質(zhì)子/重離子治療；在線成像監(jiān)測(cè)；正電子發(fā)射斷層成像；準(zhǔn)直單光子成像；康普頓散射成像

質(zhì)子/重離子治療是一種有別于傳統(tǒng)電子線和光子線的先進(jìn)放射治療技術(shù)[1]。原理是利用重帶電粒子與組織作用在射程末端形成能量沉積峰(布拉格峰)的特性,使其在到達(dá)癌細(xì)胞之前殺傷力較低，在癌細(xì)胞達(dá)到最大劑量，并且對(duì)射程外的細(xì)胞無(wú)傷害[2]。因此質(zhì)子/重離子相比于電子線和X線具有巨大的優(yōu)勢(shì)，可實(shí)現(xiàn)更好的治療計(jì)劃，大幅提高腫瘤治愈率、降低并發(fā)癥。

布拉格峰的突變特性使治療效果更加依賴于治療計(jì)劃實(shí)施的精確度，因此需要對(duì)質(zhì)子/重離子在人體內(nèi)的布拉格峰和劑量進(jìn)行更為嚴(yán)格的控制。根據(jù)在線監(jiān)測(cè)結(jié)果實(shí)時(shí)調(diào)整治療計(jì)劃和治療過程，可有效地提高治療的效果。隨著質(zhì)子/重離子治療的進(jìn)步和推廣，在線監(jiān)測(cè)設(shè)備的研發(fā)十分必要。本文針對(duì)成像技術(shù)在質(zhì)子/重離子治療在線監(jiān)測(cè)領(lǐng)域的應(yīng)用和研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 在線監(jiān)測(cè)方法

質(zhì)子/重離子與人體組織作用過程中有一定概率產(chǎn)生γ光子。主要包括兩類：①產(chǎn)生的放射性同位素衰變發(fā)射的正電子湮滅后形成一對(duì)511 keV的γ光子[3]；②受激發(fā)的目標(biāo)原子核退激，發(fā)出瞬發(fā)γ光子[4]。

第一類可采用PET進(jìn)行成像。PET成像技術(shù)早在1992年就被提出可用于質(zhì)子/重離子治療的離線監(jiān)測(cè)[5]，也是目前商業(yè)系統(tǒng)上主要采用的監(jiān)測(cè)方式。通常需要將患者從治療室轉(zhuǎn)移至PET掃描室，或?qū)ET置于治療機(jī)房[6]，但均會(huì)產(chǎn)生數(shù)十分鐘或數(shù)分鐘的延時(shí)。而治療產(chǎn)生的正電子放射性同位素的半衰期較短，在延時(shí)內(nèi)的衰變將導(dǎo)致活度降低；另一方面生物代謝效應(yīng)使得大部分正電子發(fā)射同位素遠(yuǎn)離了其初始位置。上述原因?qū)е码x線PET監(jiān)測(cè)的效果不佳，且無(wú)法用于當(dāng)次治療的調(diào)整，因此有必要發(fā)展在線監(jiān)測(cè)技術(shù)，如基于正電子成像的在束PET(in-beam PET)。對(duì)于第二類γ光子，相比于正電子發(fā)射同位素，其產(chǎn)生條件中質(zhì)子/重離子的能量下閾低，且不存在物理衰變和生物代謝因素，因此能很好地反映質(zhì)子/重離子能量沉積情況，與實(shí)際劑量分布相關(guān)性強(qiáng)。其另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是產(chǎn)生的概率高于正電子發(fā)射同位素，模擬研究[7]表明質(zhì)子/重離子治療產(chǎn)生的瞬發(fā)γ光子比正電子發(fā)射同位素平均高一個(gè)數(shù)量級(jí)，再考慮正電子發(fā)射核素的物理衰變和生物代謝情況甚至可差別近兩個(gè)數(shù)量級(jí)。因此探測(cè)瞬發(fā)γ光子的準(zhǔn)直單光子成像以及康普頓散射成像技術(shù)也具有重要的應(yīng)用前景。以下將分別介紹上述3種在線監(jiān)測(cè)成像技術(shù)。

1.1in-beam PET in-beam PET的概念早在1996年由Pawelke等[3]提出，目前國(guó)際上多個(gè)團(tuán)隊(duì)正開展相關(guān)研究，其中包括國(guó)內(nèi)中國(guó)科學(xué)院應(yīng)用物理所[8]。in-beam PET在硬件上的一個(gè)挑戰(zhàn)是需要將PET探測(cè)器與質(zhì)子/重離子治療機(jī)架相互集成和兼容。不同于常規(guī)臨床PET的全環(huán)型結(jié)構(gòu)，為不阻擋治療粒子束，通常采用異形PET探測(cè)器，如平板型[8]、C形環(huán)[9]、傾斜環(huán)形[10]或多環(huán)形[11]。異形設(shè)計(jì)存在數(shù)據(jù)截?cái)嗟膯栴}，可能導(dǎo)致重建圖像的偽影和變形，因此需要開發(fā)適用的重建算法；其還將導(dǎo)致探測(cè)的立體角減小，系統(tǒng)靈敏度降低。質(zhì)子/重離子治療產(chǎn)生的正電子發(fā)射同位素中，半衰期為2～20 min的主要包括11C、15O、13N、30P和38K，還有部分更短半衰期的同位素如10C、12N、29P和38mK等[12]。常規(guī)PET成像通常需要數(shù)分鐘，而in-beam PET由于靈敏度的降低將不利于對(duì)短半衰期核素的實(shí)時(shí)在線監(jiān)測(cè)。

近年來(lái)飛行時(shí)間(time of flight， TOF)技術(shù)有了極大的發(fā)展。TOF技術(shù)的應(yīng)用提高了重建圖像信噪比，等效于提高了系統(tǒng)靈敏度，因此TOF-PET也成為in-beam PET的首選[13]。近幾年還有研究組進(jìn)行電阻板式新型TOF-PET探測(cè)器用于質(zhì)子/重離子在線監(jiān)測(cè)的研究[14]，相比傳統(tǒng)閃爍探測(cè)器，其具有更優(yōu)的時(shí)間分辨率，目前已報(bào)道實(shí)現(xiàn)200 ps符合時(shí)間分辨率，且還有進(jìn)一步提升的空間[15]。主要缺點(diǎn)是探測(cè)效率低，能量分辨率差，散射影響大。

由于不同組織產(chǎn)生的正電子發(fā)射同位素的種類和比例不同、初始分布與布拉格曲線不一致、具有不同的物理和生物半衰期，因此正電子發(fā)射同位素監(jiān)測(cè)的是一個(gè)復(fù)雜的過程。雖然可以建立正電子發(fā)射同位素分布與布拉格峰的相關(guān)性，用于劑量分布的監(jiān)測(cè)，但其準(zhǔn)確性有限，而且很難用于劑量大小的監(jiān)測(cè)。最近在in-beam PET基礎(chǔ)上進(jìn)一步提出的on-beam PET概念[12]，有望可以實(shí)現(xiàn)劑量的定量監(jiān)測(cè)。on-beam PET是在筆形束的治療方式下，僅在出束時(shí)探測(cè)，進(jìn)行快速重建(ms級(jí))，實(shí)現(xiàn)對(duì)超短半衰期核素的測(cè)量；這種情況下短半衰期的核素占主要成分，因此可以通過重建時(shí)間區(qū)分出一些特別短半衰期的核素，排除上述多個(gè)不確定性，從而用于估算劑量及其分布，但是實(shí)時(shí)在線重建算法面臨較大的挑戰(zhàn)。

1.2準(zhǔn)直單光子成像 基于物理準(zhǔn)直的單光子成像技術(shù)探測(cè)瞬發(fā)γ光子在2006年首次被應(yīng)用于質(zhì)子治療監(jiān)測(cè)[4]，其優(yōu)點(diǎn)是定位精度高。研究[16]表明該成像技術(shù)對(duì)質(zhì)子/重離子射程的測(cè)量達(dá)到亞毫米精度。不同于核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的SPECT(主要能量100～400 keV)，質(zhì)子/重離子監(jiān)測(cè)面對(duì)的是更高能量的γ光子，能量范圍主要在MeV級(jí)別(2～15 MeV)[2]，因此需要使用相當(dāng)厚度的高密度準(zhǔn)直器。

準(zhǔn)直單光子成像方式在臨床應(yīng)用中的主要困難是平行孔或針孔等準(zhǔn)直器的設(shè)計(jì)極大降低了系統(tǒng)的探測(cè)效率，導(dǎo)致精度下降，且無(wú)法得到有效的劑量監(jiān)測(cè)。一個(gè)改進(jìn)的方法是采用刀形線縫準(zhǔn)直器的設(shè)計(jì)，提高探測(cè)立體角[17]，基于治療出束方向的先驗(yàn)知識(shí)，將準(zhǔn)直器線縫與射束垂直，實(shí)現(xiàn)一維深度監(jiān)測(cè)。然而該技術(shù)仍需要較小的立體角來(lái)準(zhǔn)確定位瞬發(fā)γ光子的發(fā)生位置，并且需要權(quán)衡探測(cè)效率與定位精度?；诰€縫準(zhǔn)直器的單光子成像技術(shù)于2016年首次應(yīng)用于臨床人體質(zhì)子治療的在線監(jiān)測(cè)[18]，實(shí)現(xiàn)了2 mm的測(cè)量精度。

準(zhǔn)直單光子成像的另一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是存在大量的背景噪聲，特別是高能散裂中子束流產(chǎn)生的干擾[4]。降噪的主要方法包括：①探測(cè)器上增加中子屏蔽，如采用多層屏蔽材料先慢化快中子，后吸收慢中子，再屏蔽其產(chǎn)生的次級(jí)γ光子[4]；②背景扣除法，通過長(zhǎng)時(shí)間測(cè)量準(zhǔn)直器在線縫關(guān)閉狀態(tài)下的噪聲本底，對(duì)實(shí)際測(cè)量進(jìn)行校正[19]；③使用TOF技術(shù)區(qū)分瞬發(fā)γ光子和中子[20]，Lopes等[20]將探測(cè)器的采集電路時(shí)鐘與質(zhì)子治療加速器的106 MHz的時(shí)鐘相符合，采用1.5 ns符合時(shí)間窗可將信噪比提高1.6倍。因此通過先驗(yàn)知識(shí)，采用縫隙準(zhǔn)直器來(lái)提高探測(cè)效率，并有效去除干擾噪聲，準(zhǔn)直單光子成像技術(shù)有望在臨床取得較大應(yīng)用。

1.3康普頓散射成像 康普頓散射成像是基于電子準(zhǔn)直的技術(shù)，最早應(yīng)用于天體物理研究。傳統(tǒng)技術(shù)為康普頓相機(jī)(由1個(gè)散射探測(cè)器和1個(gè)吸收探測(cè)器組成)，基于康普頓散射原理，利用2個(gè)探測(cè)器上的能量沉積和作用位置估計(jì)γ光子的入射方向，將其定位到一個(gè)圓錐面,無(wú)需轉(zhuǎn)動(dòng)探測(cè)器即可重建出放射源的三維分布[21]。

由于質(zhì)子/重離子產(chǎn)生的瞬發(fā)γ光子為寬能譜[22]，入射光子初始能量未知，又由于光子能量大，能量全部沉積的概率較小，因此僅通過2個(gè)探測(cè)器無(wú)法準(zhǔn)確估計(jì)粒子入射方向。在放射治療領(lǐng)域通常采用多個(gè)散射探測(cè)器的康普頓望遠(yuǎn)鏡[23-25],利用雙散射事件實(shí)現(xiàn)較為精確的重建,另一方面多級(jí)探測(cè)器也進(jìn)一步提高了探測(cè)效率。

與準(zhǔn)直單光子成像相比，康普頓成像技術(shù)的優(yōu)勢(shì)是可以顯著提高探測(cè)效率，因此基于康普頓散射成像的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)可行性大，甚至可實(shí)現(xiàn)單個(gè)射束成像。目前康普頓散射成像技術(shù)存在的問題主要有：①空間分辨率較差；②隨機(jī)符合概率高；③精確實(shí)時(shí)重建算法有待進(jìn)一步開發(fā)?？灯疹D散射成像技術(shù)的空間分辨率主要取決于探測(cè)器的固有空間分辨率和能量分辨率，因此需要使用具有良好位置和能量分辨率的探測(cè)器。康普頓散射成像設(shè)備的高探測(cè)效率也導(dǎo)致了較高概率的隨機(jī)符合事件，與準(zhǔn)直單光子成像技術(shù)一樣可以采用TOF技術(shù)降低背景噪聲[25]，以及采用電子跟蹤康普頓相機(jī)(electron tracking Compton camera, ETCC)[26]，但ETCC的散射探測(cè)器使用氣體電離室，具有較低的探測(cè)效率。對(duì)于圖像重建算法，由于大部分高能射線未能在探測(cè)器上沉積全部能量，因此無(wú)法直接采用解析重建，需要進(jìn)行較為復(fù)雜的迭代重建，即實(shí)時(shí)重建存在挑戰(zhàn)[24]。

2 小結(jié)與展望

近年來(lái)以in-beamPET、準(zhǔn)直單光子成像和康普頓散射成像為代表的3種在線監(jiān)測(cè)成像技術(shù)成為了研究的熱點(diǎn)。質(zhì)子/重離子治療方案選擇的粒子、能量、出束方式以及治療對(duì)象不同，其產(chǎn)生的正電子放射性同位素和瞬發(fā)γ光子不盡相同，因此不同的治療方案對(duì)應(yīng)的最佳成像方式不同。目前質(zhì)子/重離子在線監(jiān)測(cè)成像技術(shù)仍處于前期探索預(yù)研階段，包括仿真模擬、樣機(jī)開發(fā)和體模實(shí)驗(yàn)；僅有少數(shù)組開展了初步的臨床實(shí)驗(yàn)，但均尚未成熟應(yīng)用于臨床。今后質(zhì)子/重離子在線監(jiān)測(cè)成像技術(shù)仍將是研究的熱點(diǎn)，更加精確和可靠的在線監(jiān)測(cè)技術(shù)亟待開發(fā)。

上述3種成像技術(shù)的發(fā)展方向均基于探測(cè)器性能的提升以及重建算法的優(yōu)化。對(duì)于in-beam PET，隨著新型閃爍晶體的發(fā)現(xiàn)以及光電器件性能的改進(jìn)，PET靈敏度、空間分辨率將進(jìn)一步提升，短時(shí)動(dòng)態(tài)成像和重建的應(yīng)用將有望實(shí)現(xiàn)真正在線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)射程及劑量；對(duì)于準(zhǔn)直單光子成像技術(shù)，其優(yōu)點(diǎn)是可達(dá)到亞毫米精度，但靈敏度有待提高，一方面進(jìn)一步降低噪聲的干擾，另一方面結(jié)合治療粒子束的先驗(yàn)條件進(jìn)行優(yōu)化的探測(cè)和重建；對(duì)于康普頓散射成像，其優(yōu)勢(shì)是高靈敏度探測(cè)，發(fā)展方向在于提高系統(tǒng)的空間分辨率和開發(fā)實(shí)時(shí)重建算法。另外，3種成像技術(shù)的發(fā)展還將得益于其他輻射探測(cè)領(lǐng)域的進(jìn)步，如核醫(yī)學(xué)[27]和天體物理學(xué)。

[1] Loeffler JS, Durante M. Charged particle therapy-optimization, challenges and future directions. Nat Rev Clin Oncol, 2013,10(7):411-424.

[2] Wilson RR. Radiological use of fast protons. Radiology, 1946,47(5):487-491.

[3] Pawelke J, Enghardt W, Haberer T, et al. In-beam PET imaging for the control of heavy-ion tumour therapy. IEEE Trans Nucl Sci, 1997,44(4):1492-1498.

[4] Min CH, Kim CH, Youn MY, et al. Prompt gamma measurements for locating the dose falloff region in the proton therapy. Appl Phys Lett, 2006,89(18):183517.1-183517.3.

[5] Enghardt W, Fromm WD, Geissel H, et al. The spatial distribution of positron-emitting nuclei generated by relativistic light ion beams in organic matter. Phys Med Biol, 1992,37(11):2127-2131.

[7] Moteabbed M, Espaa S, Paganetti H. Monte Carlo patient study on the comparison of prompt gamma and PET imaging for range verification in proton therapy. Phys Med Biol, 2011,56(4):1063-1082.

[8] 陳澤.In-Beam PET的性能模擬與圖像重建.北京：中國(guó)科學(xué)院研究生院(近代物理研究所),2014:71-85.

[9] Kim HI, Chung YH, Lee K, et al. Preliminary results of a prototype C-shaped PET designed for an in-beam PET system. Nucl Instrum Methods Phys Res A, 2016,822:57-62.

[10] Tashima H, Yamaya T, Yoshida E, et al. A single-ring OpenPET enabling PET imaging during radiotherapy. Phys Med Biol, 2012,57(14):4705-4718.

[11] Yamaya T, Inaniwa T, Minohara S, et al. A proposal of an open PET geometry. Phys Med Biol, 2008,53(3):757-773.

[12] Dendooven P, Buitenhuis HJ, Diblen F, et al. Short-lived positron emitters in beam-on PET imaging during proton therapy. Phys Med Biol, 2015,60(23):8923-8947.

[13] Biegun AK, Seravalli E, Lopes PC, et al. Time-of-flight neutron rejection to improve prompt gamma imaging for proton range verification: A simulation study. Phys Med Biol, 2012,57(20):6429-6444.

[14] Torres-Espallardo I, Diblen F, Rohling H, et al. Evaluation of resistive-plate-chamber-based TOF-PET applied to in-beam particle therapy monitoring. Phys Med Biol, 2015,60(9):N187-N208.

[15] Watts D, Borghi G, Sauli F, et al. The use of multi-gap resistive plate chambers for in-beam PET in proton and carbon ion therapy. J Radiat Res, 2013,54(Suppl 1):i136-i142.

[16] Janssens G, Smeets J, Vander Stappen F, et al. Sensitivity study of prompt gamma imaging of scanned beam proton therapy in heterogeneous anatomies. Radiother Oncol, 2016,118(3):562-567.

[17] Bom V, Joulaeizadeh L, Beekman F. Real-time prompt gamma monitoring in spot-scanning proton therapy using imaging through a knife-edge-shaped slit. Phys Med Biol, 2012,57(2):297-308.

[18] Richter C, Pausch G, Barczyk S, et al. First clinical application of a prompt gamma based in vivo proton range verification system. Radiother Oncol, 2016,118(2):232-237.

[19] Verburg JM, Riley K, Bortfeld T, et al. Energy- and time-resolved detection of prompt gamma-rays for proton range verification. Phys Med Biol, 2013,58(20):L37-L49.

[20] Lopes PC, Clementel E, Crespo PA, et al. Time-resolved imaging of prompt-gamma rays for proton range verification using a knife-edge slit camera based on digital photon counters. Phys Med Biol, 2015,60(15):6063-6085.

[21] Han L, Rogers WL, Huh SS, et al. Statistical performance evaluation and comparison of aCompton medical imaging system and a collimated Anger camera for higher energy photon imaging. Phys Med Biol, 2008,53(24):7029-7045.

[22] Hilaire E, Sarrut D, Peyrin F, et al. Proton therapy monitoring by Compton imaging: Influence of the large energy spectrum of the prompt-gamma radiation. Phys Med Biol, 2016,61(8):3127-3147.

[23] Maxim V, Lojacono X, Hilaire E, et al. Probabilistic models and numerical calculation of system matrix and sensitivity in list-mode MLEM 3D reconstruction of Compton camera images. Phys Med Biol, 2016,61(1):243-264.

[24] Ortega PG, Torres-Espallardo I, Cerutti F, et al. Noise evaluation of Compton camera imaging for proton therapy. Phys Med Biol, 2015,60(5):1845-1863.

[25] Richard MH, Chevallier M, Dauvergne D, et al. Design guidelines for a double scatteringCompton camera for prompt-gamma imaging during ion beam therapy: A monte Carlo simulation study. IEEE Trans Nucl Sci, 2011,58(1):87-94.

[26] Kurosawa S, Kubo H, Ueno K, et al. Prompt gamma detection for range verification in proton therapy. Current Applied Physics, 2012,12(2):364-368.

[27] 王榮福.分子影像學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究現(xiàn)狀與進(jìn)展.中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2010,26(增刊):220-220.

Research progresses of on-line imaging technologies for proton and heavy ion therapy monitoring

DAITiantian1,WEIQingyang2*

(1.DepartmentofRadiationOncology,China-JapanFriendshipHospital,Beijing100029,China； 2.SchoolofAutomaticandElectricalEngineering,UniversityofScienceTechnologyBeijing,Beijing100083,China)

Compared with conventional electron and photon radiotherapy, proton and heavy ion therapy utilizing the Bragg curve characteristic of heavy charged particles, can deposit the main energy to the tumor, while maximally protecting the surrounding normal tissues and critical organs. Because of the range and dose uncertainties in the course of proton/heavy ion therapy treatment, monitoring and verification of the range and dose is particularly important. During dose delivery, heavy charged particle interaction with tissue could emit positrons and prompt gammas. Therefore, real-time detection and imaging of these particles could show the distribution of energy deposition. So far, online monitoring imaging technologies have still been in research and initial clinical study stage, and the main three technologies include in-beam PET, collimated single photon imaging and Compton imaging. The principle, advantages, disadvantages and research progresses of these three technologies, and the future direction of on-line imaging technology for proton/heavy ion therapy monitoring were reviewed in this article.

Proton/heavy ion therapy; On-line imaging monitoring； Positron-emission tomography； Collimated single photon imaging； Compton imaging

國(guó)家自然科學(xué)基金(11505300)、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金(FRF-TP-15-114A1)。

戴甜甜(1985—)，女，河南鶴壁人，博士，研究實(shí)習(xí)員。研究方向：放射治療物理。E-mail: maxinedtt@163.com

魏清陽(yáng)，北京科技大學(xué)自動(dòng)化學(xué)院，100083。E-mail: weiqy@ustb.edu.cn

2016-07-14

2016-12-06

綜述

10.13929/j.1003-3289.201607064

R730.55; R817

A

1003-3289(2017)02-0312-04