王曉玲，吳秀香

(遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū) 病理生理學(xué)教研室，廣東 珠海 519041)

綜述

葡萄籽原花青素對腎臟損傷保護作用的研究進展

王曉玲，吳秀香

(遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū) 病理生理學(xué)教研室，廣東 珠海 519041)

多種病因可導(dǎo)致腎臟損傷，最終可能發(fā)展成終末期腎病，嚴重危害人類健康。因此，如何更好地防治腎臟損傷一直是研究熱點。近年來的研究顯示，葡萄籽原花青素(GSP)對腎臟損傷具有保護作用，本文就GSP對缺血再灌注、糖尿病和順鉑、鎘、砷及造影劑等所致的腎臟損傷的保護作用進行整理、歸納，旨為開發(fā)其成為防治腎臟損傷的新藥提供參考。

葡萄籽原花青素；腎臟損傷

葡萄籽原花青素(grape seed procyanidins，GSP)是從葡萄籽中提取的多酚化合物，具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗動脈硬化等多種藥理活性[1-2]，其抗氧化作用非常強大，分別是維生素C的20倍和維生素E的50倍[3]。研究顯示，給予大鼠大劑量GSP數(shù)月，未見任何不良反應(yīng)，且無致畸和致突變作用[2,4]。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，GSP對缺血再灌注、糖尿病和順鉑、鎘、砷及造影劑等多種因素引發(fā)的腎臟損傷具有保護作用，本文綜述了近年來GSP對腎臟保護作用的研究進展。

1 GSP對腎臟缺血再灌注損傷的保護作用

腎臟缺血-再灌注損傷(kidney ischemia reperfusion injury，KIRI)是由于腎臟血液供給不足隨后恢復(fù)血液灌注時，腎臟功能不僅沒有恢復(fù)正常，反而使缺血導(dǎo)致的腎臟功能障礙及結(jié)構(gòu)損傷進一步加重的病理狀態(tài)[5-6]。多見于腎移植、敗血癥、休克以及心臟大手術(shù)等，是影響腎臟移植病人預(yù)后和發(fā)展為終末期腎病的主要病因之一。終末期腎病一旦發(fā)生，死亡率可高達重癥監(jiān)護室患者的30%～50%[7]。KIRI的發(fā)病機制可能與氧自由基生成過多、鈣超載、炎癥反應(yīng)和細胞凋亡等多因素有關(guān)[5,8]，但具體機制尚未完全闡明，因此目前尚未尋找到理想的防治KIRI的藥物。

2011年，李長志[9]觀察到，用GSP給缺血性急性腎衰SD大鼠灌胃200 mg/(kg·d)預(yù)處理7d，結(jié)果顯示，GSP可以降低大鼠血清中乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)和一氧化氮(nitric oxide，NO)含量，發(fā)揮保護缺血性急性腎衰的作用。王蕾[10]和Wei等[11]分別在2011年及2012年研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)先給KIRI的Wistar大鼠用GSP灌胃300 mg/(kg·d)2周或口服(2.5 g(kg·d)1周，可以提高大鼠機體和腎臟組織的抗氧化能力，降低自由基生成以及NF-κB的蛋白表達，使血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，SCr)和血清中胱抑素C(cystatin C，Cys C)的含量降低，從而減輕Wistar大鼠的KIRI。2013年，Ashtiyani等[12]預(yù)先給SD大鼠用GSP灌胃50 mg/(kg·d)2周，之后再復(fù)制KIRI模型，發(fā)現(xiàn)GSP可以降低腎臟組織氧化應(yīng)激狀態(tài)而改善大鼠腎臟缺血再灌注引起的功能和結(jié)構(gòu)損傷。2016年，Zhan等[13]在雙側(cè)KIRI之前給雄性C57BL/6小鼠口服GSP150、250或500 mg/(kg·d)5d，或在單側(cè)KIRI之后連續(xù)口服相同劑量的GSP 14 d，結(jié)果表明，用GSP預(yù)處理，可以通過抑制HMGB1-TLR4-P65途徑和下游炎癥反應(yīng)，發(fā)揮保護急性腎損傷的作用；并且在單側(cè)KIRI后連續(xù)使用GSP治療，不僅能減輕腎間質(zhì)的炎癥反應(yīng)，同時也減少腎的纖維化。上述的研究證實了GSP主要通過降低機體氧化應(yīng)激和抑制炎癥反應(yīng)兩方面發(fā)揮對KIRI的保護作用。

2 GSP對糖尿病腎病的保護作用

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病常見的慢性微血管并發(fā)癥之一，也是糖尿病患者死亡的主要原因之一。近年來DN的發(fā)病率正呈逐漸增加趨勢，其發(fā)病機制至今尚未明晰，可能與高血糖引發(fā)的代謝紊亂、氧化應(yīng)激、慢性炎癥刺激以及糖基化損傷等因素密切相關(guān)。而慢性高血糖狀態(tài)及其誘發(fā)的氧化應(yīng)激被認為是DN發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素[14-15]。目前臨床上防治DN的措施主要是控制血糖、血壓、血脂和改善微循環(huán)障礙等，但并不能完全逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展[16]。

2012年，鮑雷等[17]研究發(fā)現(xiàn)，給STZ誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠用GSP灌胃125、250和500 mg/(kg·d)治療24周，能提高糖尿病大鼠腎組織抗氧化能力，降低血清中超敏C反應(yīng)蛋白水平，改善糖尿病所致的腎功能損害，表明GSP可以通過對抗氧化應(yīng)激和降低炎癥水平來改善糖尿病腎病的癥狀。2013年，Zhang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，給糖尿病小鼠用GSP灌胃30mg/(kg·d)10周，可以下調(diào)乳脂球表皮生長因子8(milk fat globule EGF factor Ⅷ，MFG-E8)信號傳導(dǎo)通路中細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regulated kinase ,ERK)1/2和糖原合成酶激酶(glycogen synthase kinase-3β ,GSK3β)的表達，減輕糖尿病小鼠腎臟損傷。2015年，韓振霞等[19]給7周齡db/db小鼠用GSP灌胃(30 mg(kg·d)共10周，結(jié)果顯示，GSP可以減輕db/db小鼠體重，降低血清BUN、SCr以及24 h尿白蛋白排泄量，減少血清中晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycosylation end products，AGEs)的形成，降低單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)含量以及增加抗增殖蛋白的表達，抑制腎小球體積增大、系膜區(qū)擴張、基底膜增厚和足細胞損傷從而阻斷DN的進展。2016年，王衛(wèi)娜[20]的研究發(fā)現(xiàn)，給DN模型大鼠用GSP 灌胃200、400 mg/(kg·d)8周后，可使DN大鼠腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2(Glucose transporter type 2，GLUT2)表達、血清中NO含量、內(nèi)生肌酐清除率、尿蛋白定量、白細胞介素-8和腎臟肥大指數(shù)顯著降低，表明GSP可以通過抑制GLUT2蛋白的表達，減輕腎臟肥大指數(shù)以改善DN大鼠的腎臟損傷。2017年，杜春陽等[21]給6周齡db/db小鼠用GSP灌胃5 mg/(kg·d)共8周發(fā)現(xiàn)，GSP可以通過抑制db/db小鼠脂肪酸合成及增加脂肪酸β氧化從而降低腎組織脂質(zhì)沉積以發(fā)揮保護腎臟功能的作用。

3 GSP對順鉑、鎘及砷引發(fā)的腎臟損傷的保護作用

3.1 GSP對順鉑引發(fā)的腎臟損傷的保護作用 順鉑(cisplatin，cDDP)是一種含鉑的廣譜抗癌藥物，通過抑制細胞周期，以治療多種實體腫瘤。但在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，采用cDDP進行化療的同時，腎臟損傷的發(fā)生率高達20%～30%，因而限制了其在臨床上的使用。尋找有效對抗cDDP腎毒性的方法尤為迫切。關(guān)于cDDP腎毒性的確切機制目前尚未完全闡明，研究發(fā)現(xiàn)可能與cDDP可使活性氧增多、線粒體受損以及細胞凋亡信號通路啟動等有關(guān)[22-24]。

高兆麗等[25-26]研究發(fā)現(xiàn)，順鉑可使雄性C57小鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose-regulated protein 78，GRP78)、磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(phosphorylated extracelluar signal-regulated kinase，p-ERK)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-12(cysteinyl aspartate specific proteinase-12，Caspase-12)表達明顯升高，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激作用增強，造成腎臟功能下降及腎小管結(jié)構(gòu)損傷。經(jīng)過用GSP灌胃(500 mg(kg·d)治療5 d后，GRP78、p-ERK及Caspase-12在腎臟的表達顯著降低，腎臟功能和結(jié)構(gòu)損傷明顯改善。表明GSP可以減輕順鉑引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡，對順鉑引起的小鼠腎臟損傷起保護作用。趙艷萌等[27]研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)先給SD大鼠用GSP灌胃200、400 mg/(kg·d)10 d后，再腹腔注射cDDP，之后繼續(xù)給cDDP中毒大鼠灌胃相應(yīng)劑量的GSP 5 d，結(jié)果顯示，GSP可以通過對抗氧化應(yīng)激損傷和線粒體損傷以減輕cDDP引起的腎小球萎縮等病理損害，對cDDP腎毒性具有一定的保護作用。郭卓雨等[28]在細胞水平研究發(fā)現(xiàn)，終質(zhì)量濃度為0.512 mg/mL的GSP可通過阻抑cDDP所致人胚腎細胞HEK293中促凋亡基因Bax蛋白表達量的增加，抑凋亡基因Bcl-2表達量的減少，拮抗cDDP所致的HEK293細胞凋亡。

3.2 GSP對鎘引發(fā)的腎臟損傷的保護作用 鎘是一種毒性極強的重金屬環(huán)境污染物[29]，被人體吸收后在腎臟內(nèi)大量蓄積，使腎臟成為鎘中毒的主要靶器官之一。研究表明，全球有高達7%的人群伴有鎘中毒引起的腎臟損傷[30]。據(jù)美國相關(guān)機構(gòu)調(diào)查[31]顯示：鎘被人體吸收后，與血清白蛋白結(jié)合，在肝臟中形成的絡(luò)合物通過腎臟時在腎小管積聚，可造成近端小管損傷和腎小球濾過率下降。目前普遍認為，鎘引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)是造成腎臟損傷的主要原因。

Chen等[32]研究發(fā)現(xiàn)，給鎘中毒的小鼠用GSP每天1次灌胃(50 mg/kg和200 mg/kg)30d，可以通過降低細胞凋亡相關(guān)蛋白Bax和Bcl-2的表達，對抗氧化應(yīng)激和細胞凋亡從而減輕鎘引發(fā)的小鼠腎臟損傷。鄒志輝等[33]發(fā)現(xiàn)，給氯化鎘染毒大鼠用GSP每天1次灌胃(20 mg/kg和40 mg/kg)14 d，結(jié)果顯示，各劑量GSP干預(yù)組大鼠腎臟細胞的尾長、尾矩、Olive尾矩及腎臟細胞中c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)mRNA的表達水平均顯著下降，提示GSP可以通過降低MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中JNK的表達，拮抗氯化鎘引起的大鼠腎臟細胞DNA的損傷。Nazima等[34]用GSP給氯化鎘中毒大鼠每天1次灌胃(100 mg/kg)4周，可以通過對抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥和凋亡，使鎘中毒大鼠的腎臟功能指標(BUN和Scr)明顯改善，腎臟結(jié)構(gòu)的損傷得到恢復(fù)，提示GSP可通過減輕大鼠腎臟氧化應(yīng)激及功能失調(diào)狀態(tài)等，發(fā)揮保護鎘中毒造成的大鼠腎臟損傷的作用。

3.3 GSP對砷引發(fā)的腎臟損傷的保護作用 砷以化合物形式廣泛存在于自然界中。目前在水資源污染中，砷含量超標所造成的危害日益受到關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計，全球有l(wèi)億多人在飲用砷含量超標的飲用水，多個國家均有因高砷水導(dǎo)致人砷中毒的報告[35]，砷中毒對人類的威脅已經(jīng)越來越大。砷及其代謝產(chǎn)物主要通過腎臟排泄，可在腎臟大量蓄積而使腎臟結(jié)構(gòu)受到損傷。馮紅旗等[36]觀察到，給大鼠飲用一定劑量的含砷水(含亞砷酸鈉10、50、100 mg/L)6個月，高劑量組可使腎臟近曲小管腫脹、變性甚至鈣化，腎小球毛細血管內(nèi)皮腫脹、炎性細胞浸潤及間質(zhì)水腫，進而使腎臟功能降低。砷的腎毒性機理尚不明確，但氧化應(yīng)激機制已被普遍認可。

Zhang等[37]研究發(fā)現(xiàn)，給大鼠灌胃含砷(30 ppm)水及GSP(100 mg(kg·d)12個月，能通過減輕砷誘導(dǎo)的腎組織還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸( nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶亞單位NOX2的蛋白表達升高及GF-β1/Smad信號的激活從而抑制活性氧的產(chǎn)生，改善腎臟功能紊亂，抑制腎臟發(fā)生纖維化，對飲用水中低濃度砷所引起的大鼠腎臟損傷起保護作用。

4 GSP對造影劑引發(fā)的腎臟損傷的保護作用

造影劑腎病(Contrast-induced Nephropathy，CIN)是指應(yīng)用于影像檢查和介入治療中的造影劑引起的腎功能急驟下降。隨著放射影像學(xué)的發(fā)展和應(yīng)用，造影劑腎病患者的發(fā)病率不斷升高，造影劑腎病成為危害人類健康的重要疾病之一，也是醫(yī)源性腎功能不全的重要原因[38]。目前CIN的發(fā)病機制尚不清楚。相關(guān)研究顯示，造影劑可增強體外培養(yǎng)的腎小管上皮細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用，誘發(fā)細胞凋亡造成腎臟組織損傷。孫艷等[39]研究證實，多酚類物質(zhì)羥基酪醇，可以緩解造影劑導(dǎo)致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及腎小管上皮細胞凋亡，對造影劑誘導(dǎo)的大鼠腎臟損傷起保護作用。Ozkan和Ulusoy等[40-41]研究發(fā)現(xiàn)，用GSP給造影劑腎損傷大鼠灌胃100 mg/(kg·d)9d，可以通過增強機體抗氧化應(yīng)激作用，降低鈣蛋白酶-1水平，改善腎功能和減少腎臟組織細胞凋亡，保護造影劑引起的大鼠腎臟功能和結(jié)構(gòu)的損傷，GSP的保護作用遠超過普通抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸，這提示GSP在防治CIN方面具有較好療效，有開發(fā)價值。

5 GSP對其他因素導(dǎo)致的腎臟損傷的保護作用

2012年，Ulisoy等[42]給環(huán)孢素A所致腎臟損傷的SD大鼠用GSP灌胃100 mg/(kg·d)21d，發(fā)現(xiàn)GSP可以通過降低BUN、Scr、氧化應(yīng)激指數(shù)(oxidative stress index，OSI)、MDA、腎組織病理學(xué)評分和凋亡指數(shù)，增加總抗氧化狀態(tài)(total antioxident status ,TAS)水平，即通過對抗氧化應(yīng)激和減少細胞凋亡，從而改善環(huán)孢素A所致的腎臟損傷。2013年，Hassan等[43]研究發(fā)現(xiàn)，給赤霉酸致腎臟損傷的成年雄性大鼠口服(100 mg(kg·d)GSP 2個月，結(jié)果顯示，GSP可以降低赤霉酸引起的腎臟氧化應(yīng)激，對赤霉酸造成的大鼠腎小球和腎小管的功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷有改善作用。汪星輝等[44]給DOCA-鹽高血壓小鼠分別灌服65、130、195 mg/(kg·d)GSP 4周，發(fā)現(xiàn)其可通過降低腎臟重量指數(shù)和腎小球面積，顯著改善高血壓誘導(dǎo)的小鼠腎臟組織重構(gòu)。2015年，Grases等[45]研究發(fā)現(xiàn)，給大鼠口服(200 mg/L)紅或白葡萄籽提取物16d，可以通過清除腎臟金屬螯合物和活性氧，改善結(jié)石引起的大鼠腎臟組織損傷。2016年，陳雁等[46]研究發(fā)現(xiàn)，給食源性鉛中毒的Wistar大鼠用GSP灌胃200 mg/(kg·d)30 d，可以通過對抗氧化應(yīng)激，提高腎臟中Nrf2的蛋白表達，對鉛中毒導(dǎo)致的腎小球及腎小管損傷有保護作用。王曉玲等[47]研究發(fā)現(xiàn)，給8周齡自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats，SHR)用GSP灌胃50、200 mg/(kg·d)6周，可以通過降低SHR尾動脈收縮壓、提高大鼠腎臟SOD和CAT活性、降低MDA含量、改善腎功能參數(shù)(血BUN、SCr和Cys C)、抑制信號通路中ERK1/2的蛋白表達等減輕SHR腎臟結(jié)構(gòu)和功能的損傷。王全珍[48]的研究發(fā)現(xiàn)，給21周齡SHR 用GSP灌胃150、250 mg/(kg·d)20周，結(jié)果顯示，GSP可以通過改善腎臟內(nèi)氧化應(yīng)激水平減輕腎臟炎癥、纖維化程度，從而保護高血壓導(dǎo)致的腎臟損傷。

6 展望

綜上所述，GSP作為一種天然的強抗氧化劑，可以通過抑制與活性氧相關(guān)的信號蛋白的表達、對抗氧化應(yīng)激、減少炎性因子的產(chǎn)生和抑制細胞的凋亡等，對多種因素引起的腎臟損傷起保護作用。但目前對GSP保護腎臟的研究多維持在動物實驗階段，今后尚需在臨床應(yīng)用方面對其進行進一步深入和系統(tǒng)的研究，以促使其早日應(yīng)用于臨床，造福人類。

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(編輯：譚秀榮)

The research progress of protective effects of grape seed procyanidine on renal injury

Wang Xiaoling,Wu Xiuxiang

(Department of Pathophysiology,Zhuhai Campus of Zunyi Medical University,Zhuhai Guangdong 519041,China)

A variety of causes can lead to renal injury and may eventually develop into end-stage renal disease.This is serious harm to human health.Therefore,the research has been focused on how to prevent and cure kidney damage.Recent studies showed that grape seed procyanidine has a protective effect on renal injury.This paper reviewed the protective effects of grape seed procyanidine on renal injury induced by ischemic reperfusion,diabetes,cisplatin,cadmium,arsenic and contrast agents.This review aimed to provide reference for the drug development as prevention of renal injury.

grape seed procyanidine; renal injury

貴州省優(yōu)秀科技教育人才省長專項資金(NO：黔省專合字[2012]91)；貴州省科技計劃課題(No：黔科合SY字[2012]3114)。

吳秀香，女，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：高血壓的發(fā)病機制及防治，E-mail:wxx64@sina.com。

R544.1

A

1000-2715(2017)04-0457-06

[收稿2017-05-14;修回2017-06-21]