厭氧菌存在會(huì)降低移植物抗宿主反應(yīng)的相關(guān)病死率？

Would sparing the anaerobes prevent graft-versus-host disease-related mortality?

人類患者或大鼠異基因造血干細(xì)胞移植后廣譜抗菌藥物使用可增加移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD）相關(guān)病死率。

腸道微生物群多樣性降低與異基因造血干細(xì)胞移植者病死率風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。Holler等先前發(fā)現(xiàn)腸道微生物群組成的重大變化（包括多樣性的降低），多發(fā)生在移植階段早期使用抗生素治療階段，抗生素主要用于伴有中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱情況。死亡率增加的原因之一是GVHD。不幸的是，異基因造血干細(xì)胞移植者不可避免地使用廣譜抗生素，并且大多數(shù)抗生素大大影響了腸道厭氧菌菌群。Shono等做了以下假設(shè)：使用可最大限度保留共生厭氧菌的抗生素，與重度GVHD風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。

研究人員曾評(píng)估了近13年間857例成人異基因造血干細(xì)胞移植者（T細(xì)胞耗盡的移植者除外），GVHD 5年總病死率為14.9%。他們確認(rèn)了移植術(shù)后第7天開(kāi)始到第28天給藥的12種最常用抗生素。與未使用抗生素的移植者相比，有2種抗生素與GVHD相關(guān)病死率關(guān)系最為密切，分別為哌拉西林-他唑巴坦（P=0.007）和亞胺培南-西司他?。≒=0.025）。沒(méi)有其他抗生素與上述合并癥有關(guān)；作為異基因造血干細(xì)胞移植者常用的2種經(jīng)驗(yàn)性用藥，頭孢吡肟與氨曲南對(duì)厭氧菌活性有限，因此與GVHD相關(guān)病死率關(guān)系不大。

使用哌拉西林-他唑巴坦或亞胺培南-西司他丁與2～4級(jí)GVHD的發(fā)生以及上下消化道GVHD（后者被證明是威脅生命的最常見(jiàn)類型）發(fā)生的增加明顯相關(guān)。在一項(xiàng)研究中比較2組患者，第一組306例患者均接受哌拉西林-他唑巴坦或亞胺培南 -西司他丁的治療，而另外一組77例患者接受頭孢吡肟、氨曲南治療。研究發(fā)現(xiàn)前一組GVHD相關(guān)病死率增高。多變量分析證實(shí)，采用頭孢吡肟、氨曲南治療與GVHD相關(guān)病死率降低有關(guān)系。糞便檢查發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后糞便菌群中腸球菌、Akkermansia菌、Erysipelotrichia菌量變化相似，但前一組患者中擬桿菌屬與乳酸桿菌屬數(shù)量顯著降低。

小鼠模型研究，發(fā)現(xiàn)亞胺培南-西司他丁的使用與腸道保護(hù)性黏液損失、腸道屏障功能損傷以及結(jié)腸GVHD增加相關(guān)。哌拉西林-他唑巴坦或亞胺培南-西司他丁的使用與更嚴(yán)重的GVHD病死率相關(guān)。值得注意的是，在糞便中發(fā)現(xiàn)Akkermansia muciniphila菌增多。Akkermansia muciniphila是人和小鼠共寄生菌，可以降解腸道黏蛋白，作為碳和氮的來(lái)源。

長(zhǎng)期以來(lái)，腸道厭氧菌群的減少與腸道抵抗與致病菌寄殖能力降低有關(guān)，并可能增加異基因造血干細(xì)胞移植者發(fā)生腸道GVHD的病死率。其機(jī)制可能由于某些厭氧菌群的減少使機(jī)體抗炎癥能力消失。與哌拉西林-他唑巴坦和亞胺培南-西司他丁相比，頭孢吡肟與氨曲南的抗厭氧菌活性有限。上述藥物常用于中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱患者。取消其中的2種藥物，可減少耐藥性的產(chǎn)生。

異基因造血干細(xì)胞移植者病情非常復(fù)雜，Vossen等報(bào)道口服腸道不吸收抗生素可以清潔腸道，可預(yù)防異基因造血干細(xì)胞移植者產(chǎn)生急性GVHD。此外，Shono等未檢測(cè)到使用甲硝唑與GVHD病死率相關(guān)。因此，上述問(wèn)題目前仍未解決。

移植受者往往被排除在抗菌藥物管理的范圍之外，這是一個(gè)巨大的錯(cuò)誤。除了抗菌藥物一般管理原則的應(yīng)用（如抗生素治療優(yōu)化），我們可能需要考慮保持豐富微生物群的抗生素治療方案，尤其包括保留厭氧菌。

In the literature. Would Sparing the anaerobes prevent graftversus-host disease-related mortality? Clin Infect Dis， 2016， 63（1 October）：iii.

王 娜摘譯 劉 楊審校

2016-11-07