徐 黎 劉鮮姣

生長因子治療犬運動損傷的研究進展

徐 黎 劉鮮姣

運動損傷是犬常見疾病之一，工作犬的運動損傷現(xiàn)象尤為普遍，嚴(yán)重影響了工作犬的工作效率和使用年限。常見的運動損傷治療方法見效慢、成本高，且療效一般。本文就生長因子治療犬運動損傷的研究進展做簡要敘述，以期為犬運動損傷的治療帶來新的思路和方法。

一、生長因子概述

生長因子是指存在于生物體內(nèi)的一類活性蛋白質(zhì)或多肽類物質(zhì)，是調(diào)節(jié)生物生長、發(fā)育必需的物質(zhì)，具有活性調(diào)節(jié)功能，可直接參與調(diào)控創(chuàng)面愈合的生物學(xué)過程，促進創(chuàng)面愈合。人類對生長因子參與創(chuàng)面修復(fù)的自然現(xiàn)象早有認(rèn)識，如動物在體表受傷后用舌頭舔食能加速傷口愈合、人類用唾液抹傷口等習(xí)慣。動物或人的唾液之所以可以促進傷口愈合，是由于唾液中含有頜下腺分泌的表皮生長因子（EGF）。20世紀(jì)40年代至今，人類陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多種生長因子，包括成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、表皮細(xì)胞生長因子（EGF）、血小板生長因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）等，不同的生長因子可調(diào)控不同的組織快速愈合。

正常情況下，創(chuàng)面愈合過程包括炎癥反應(yīng)期、細(xì)胞增殖期和組織塑型三個階段，整個愈合階段是由多種細(xì)胞和生長因子參與的復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)過程。在創(chuàng)面愈合過程中，生長因子在引導(dǎo)細(xì)胞的移動和增殖以及細(xì)胞外介質(zhì)成分的分解中起著關(guān)鍵的作用，它可以在促進肉芽組織形成的同時，加速創(chuàng)面再上皮化進程。研究表明，生長因子調(diào)控創(chuàng)面修復(fù)的速度與創(chuàng)面本身的內(nèi)環(huán)境有關(guān)，內(nèi)源性生長因子含量低下或生長因子受體活性下調(diào)等因素均可影響其修復(fù)速度。此時，需要借助外源性生長因子可促進創(chuàng)面愈合，才能達到良好的治療效果。并且，創(chuàng)傷愈合過程中，多種生長因子復(fù)合存在，不同的時期，生長因子的種類不斷變化、含量也不斷波動。

20世紀(jì)60年代至今，生長因子的應(yīng)用范圍越來越廣。最初用于人的體表創(chuàng)傷修復(fù)、軟組織創(chuàng)面修復(fù)，后逐步應(yīng)用于人的骨組織損傷修復(fù)和骨關(guān)節(jié)疾病治療，都取得了很好的臨床效果。不僅如此，國外已將生長因子應(yīng)用于多種動物創(chuàng)面和運動損傷的治療。近年來，國內(nèi)寵物犬和工作犬?dāng)?shù)量和地位不斷上漲，越來越多的人關(guān)注動物福利，應(yīng)用生長因子治療犬運動損傷成為新的研究熱點。隨著我國動物診療水平的發(fā)展，逐步引進了國外的濃縮生長因子組織修復(fù)方法，現(xiàn)已被多個馬場及個別動物醫(yī)院用于治療和改善各種骨 、軟組織、筋腱組織疾病。目前，生長因子的應(yīng)用逐步趨向于應(yīng)用對象多元化和實用方法簡便化，運動量較大的賽馬、賽犬和工作犬等特殊動物品種成為主要應(yīng)用對象。

二、生長因子治療犬運動損傷的臨床應(yīng)用

隨著工作犬的種類和數(shù)量不斷增多及其應(yīng)用范圍的擴大，工作犬的作用和社會影響不斷提升，工作犬的常見疾病備受重視。工作犬訓(xùn)練強度大，工作時間長，運動過程中極易出現(xiàn)運動損傷，如外傷、扭傷、骨折等。此外，非正確運動行為或長期過度運動，常導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨組織急性損傷或勞損，累及肌肉、肌腱、韌帶，導(dǎo)致運動障礙，不能正常訓(xùn)練或工作。將生長因子應(yīng)用于犬運動損傷的臨床治療，可以加快犬運動損傷的恢復(fù)，提高工作犬的工作效率，延長其工作年限，保證工作犬的福利。

（一）生長因子促進骨折愈合的應(yīng)用

骨折是工作犬運動障礙的最主要原因之一，恢復(fù)周期長，效果差。骨折愈合是由成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞等多種細(xì)胞和細(xì)胞因子共同參與的骨折斷端組織修復(fù)反應(yīng)，包括肉芽組織修復(fù)期、骨痂形成期、骨板成熟期和骨重建塑型期。骨生長因子是調(diào)控骨折愈合的主要因素，骨折愈合的不同時期，發(fā)揮作用的生長因子也不同。FGF、BMP、TGF、PDGF、VEGF和IGF是目前研究的較多的骨生長因子，可分別作用于骨折愈合的不同階段，促進骨折愈合過程。

骨折愈合早期，血小板脫顆粒釋放出TGF-β，刺激細(xì)胞增殖，啟動修復(fù)過程；緊接著，堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）刺激細(xì)胞游走移行，促進細(xì)胞有絲分裂和成骨細(xì)胞增值與分化，抑制破骨細(xì)胞，促進骨折斷端毛細(xì)血管生成，加速軟骨細(xì)胞增值分化并形成骨痂；進入骨痂期后，TGF-β、IGF-Ⅰ和PDGF促進間質(zhì)細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞增殖，刺激成骨細(xì)胞骨連接素、骨鈣素和Ⅰ型膠原，同時提高破骨細(xì)胞活性，加速骨吸收，促進骨愈合。VEGF具有明顯的促血管生成作用，但單獨使用效果不明顯，需與其他骨生長因子聯(lián)合使用，值得一提的是，BMP包括20多種分型，貫穿于整個骨折愈合的過程，其中BMP-2能單獨誘導(dǎo)骨形成。

（二）生長因子修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨的應(yīng)用

關(guān)節(jié)軟骨屬于透明軟骨，軟骨細(xì)胞包埋于致密的膠原蛋白多糖基質(zhì)中，細(xì)胞的增殖和遷移受到限制，且缺乏血供和修復(fù)損傷的未分化細(xì)胞。因此，關(guān)節(jié)軟骨一旦損傷，自身修復(fù)能力十分有限。生長因子能夠促進軟骨細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成，具有促進關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的作用。研究表明，將IGF-Ⅰ和FGF直接注入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，可不同程度地修復(fù)關(guān)節(jié)軟組織缺損。研究表明，關(guān)節(jié)軟骨損傷直徑小于3mm時，可通過自身內(nèi)源性骨生長因子的調(diào)節(jié)修復(fù)；缺損直徑達到5mm時，注射外源性骨生長因子可修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷。此外，注射外源性生長因子對未成年家畜的關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)作用明顯優(yōu)于成年家畜。

（三）生長因子促進軟組織修復(fù)的應(yīng)用

生長因子修復(fù)軟組織創(chuàng)傷在臨床上應(yīng)用廣泛，效果顯著。大量動物實驗和臨床應(yīng)用證明采用EGF、FGF、PDGF等治療燒傷、供皮區(qū)、手術(shù)切口等急性軟組織損傷，創(chuàng)口可提前2～4天愈合。慢性軟組織挫傷，如咬傷、外傷、慢性潰瘍等，使用外源性生長因子可明顯促進修復(fù)。

三、生長因子治療犬運動損傷的方法

研究表明，針對不同的生長因子的應(yīng)用特點，運用適當(dāng)?shù)膭┬秃徒o藥途徑治療犬的運動損傷，可獲得更好的療效。如犬的體表軟組織損傷或骨折斷端修復(fù)，使用凝膠狀濃縮生長因子覆蓋和包裹創(chuàng)面，更利于修復(fù)。關(guān)節(jié)軟骨損傷，關(guān)節(jié)腔內(nèi)直接注射液狀生長因子，效果更加顯著。治療犬運動損傷的過程中，生長因子聯(lián)合使用，促修復(fù)效果優(yōu)于使用單一生長因子。此外，生長因子的控釋技術(shù)也是影響療效的重要因素之一。外源性生長因子半衰期短，易降解，在治療犬運動損傷的過程中，反復(fù)的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射不僅加重患犬的痛苦和刺激，還增加經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，因此，應(yīng)用藥物緩釋技術(shù)，可以延長藥物作用時間，取得更好的療效。

隨著分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)的發(fā)展，傳統(tǒng)的外源性生長因子注射療法逐步被基因治療所代替?；蛑委熽P(guān)節(jié)軟骨損傷，即將編碼的目的基因整合到載體上，再轉(zhuǎn)染靶細(xì)胞，被轉(zhuǎn)染的靶細(xì)胞持續(xù)大量分泌骨生長因子，達到修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷的目的。

四、問題和展望

最新的研究表明，采用體外沖擊波等物理療法配合生長因子的使用治療犬運動損傷，成本低，療效好，見效快，無副作用，能夠有效的治療多種運動損傷。與傳統(tǒng)的治療方法相比，療效更好，使用更方便，是一種能夠廣泛應(yīng)用于臨床治療的新技術(shù)，在犬的應(yīng)用上具有廣闊的市場前景。盡管生長因子在治療犬運動損傷方面有著巨大的應(yīng)用潛力，但在臨床應(yīng)用中仍然存在很多問題，需要進一步關(guān)注。（一）生長因子調(diào)控創(chuàng)面愈合的確切機制及信號通路需要進一步闡明，以利于指導(dǎo)臨床在最佳環(huán)境、最佳時機和最佳劑量用藥；（二）盡管大量研究表明了局部應(yīng)用生長因子的安全性和有效性，但在長期用藥過程中可能潛在的安全性問題仍需要繼續(xù)關(guān)注；（三）需要注意的是，生長因子促創(chuàng)面愈合只是促愈合方式，臨床應(yīng)用上切不可忽視基礎(chǔ)的外科清創(chuàng)及抗感染處理，合理選擇治療方法尤為重要；（四）生長因子治療技術(shù)是未來的主要發(fā)展方向，其安全性需要嚴(yán)格把關(guān)，治療成本的控制也是重點。

（作者單位：公安部南昌警犬基地，330100）

（編輯：李 冰）