劉嘉琪，張雅男，趙婉，匡海學，王秋紅

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.廣東藥科大學,廣東 廣州 510006)

綜 述

粉防己化學成分及藥理學研究進展

劉嘉琪1，張雅男1，趙婉1，匡海學1，王秋紅2*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.廣東藥科大學,廣東 廣州 510006)

近年來關于粉防己化學成分及藥理活性方面的研究取得了重要的進展。從粉防己中分離鑒定出的化合物其類型主要包括：生物堿類、甾體類和黃酮類。藥理活性包括：高血壓、心絞痛、纖維化和腫瘤防治等多個方面，為粉防己的臨床應用提供了豐富的研究資料。通過文獻整理，總結了粉防己不同活性成分單體的藥理活性及作用機制，為該藥臨床研究提供理論依據(jù)，進而為其開發(fā)利用提供依據(jù)。

粉防己；化學成分；藥理作用

中藥防己首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，作為一味重要中藥距今已有兩千多年的臨床應用歷史。在長期應用過程中，其藥用植物基源一直存在爭議，諸多醫(yī)藥學家將防己分為兩類，即漢防己和木防己，更結合功效概括為：漢防己偏于利水消腫，木防己偏于祛風止痛[1]。全國范圍內(nèi)使用名為防己的藥材至少有20多種，大部分來自防己科和馬兜鈴科，由于馬兜鈴酸的致癌性，限制了馬兜鈴科植物的臨床應用。目前，2015年版《中國藥典》收錄中藥防己僅為防己科(Menispermaceae)千金藤屬(Stephania)植物粉防己(StephaniatetrandraS. Moore)。

1 粉防己化學成分研究進展

目前，從防己中共分離鑒定出的化合物其類型主要包括：生物堿類、甾體類和黃酮類，其中生物堿類化合物含量豐富，骨架眾多，藥理活性顯著，一直是中藥防己藥效物質基礎研究的重要方向。

1.1 生物堿類化合物

對粉防己中分離得到的生物堿類化合物進行研究總結，發(fā)現(xiàn)主要包括以下幾類：①雙芐基異喹啉類生物堿(Bisbenzylisoquinoline alkaloid)：漢防己甲素(Tetrandrine)、氧化防己堿(Oxofangchirine)和防己諾林堿(Fangchinoline)；應用Diaion HP-20大孔樹脂和Sephadex LH-20凝膠分離鑒定出Cycleanine、Cycleahomine、Tetrandrine 2′-N-α-oxide、Tetrandrine 2′-N-β-oxide、2′-N-methyltetrandrinium chloride、2,2′-N,N′-dimethyltetrandrinium dichloride、Fenfangjine A、Fenfangjine B、Fenfangjine C、Fenfangjine D、Fenfangjine H、Fenfangjine I；2′-N-chloromethyltetrandrine和Fenfangjine D hydrochloride；(+)-2-N-methyltetrandrine和(+)-2-N-methylfangchinoline[2]。②芐基異喹啉類生物堿(Benzylisoquinoline alkaloid)：Fenfangjine G。③原小檗堿類生物堿(Protoberberine alkaloid)：輪環(huán)藤酚堿(Cyclanoline)； Cyclanoline chloride。④阿樸啡類生物堿(Aporphine alkaloid)：對粉防己地上部分進行研究分離鑒定出防己醌堿(Stephadione)、氧化南天竹啡堿(Oxoantenine)、紫堇醌堿(Corydione)、無根藤新堿(Cassythicine)、無根藤米里丁(Cassameridine)和南天竹啡堿(Nantenine)；荷苞牡丹堿[(+)-Dicentrine]和Tazopsine；異紫堇定堿(Isocorydine)、去氫克班寧(Dehydrocrebanin)、克班寧(Crebanine)和氧代克班寧(Oxocrebanine)[3-4]。⑤菲類生物堿(Phenanthrene alkaloid)：防己菲堿(Stephanthrine)； Fenfangjine F、Argentinine。⑥其他類生物堿： N-羥基二乙胺； Magnoflorine chloride，Oblongine chloride。

1.2 其他類化合物

通過對文獻的整理發(fā)現(xiàn)，粉防己中除含有生物堿類化合物，還含有其他類化合物：黃酮類和甾體類。司端運等[5]通過對防己地上部分分離鑒定獲得雙黃酮類化合物防己雙黃酮甲(Stephaniaflavone A)和防己雙黃酮乙(Stephaniaflavone B)；植物甾醇類化合物谷甾醇(Sitosterol)和豆甾醇(Stigmasterol)；正三十五烷(n-Pentatriacontane)。從防己水提液中分離得到兩種葡聚糖，分子量分別是9.3×103Da和2.0×104Da；甄攀等運用水提醇沉法獲得一種由葡萄糖構成的均多糖[6-8]。

2 粉防己藥理學研究進展

防己味苦、性寒，歸膀胱、肺經(jīng)，功效祛風止痛、利水消腫，臨床常用于治療風濕痹痛、水腫腳氣、小便不利和濕疹瘡毒等癥。防己中所含的生物堿類化合物雙芐基異喹啉類為其主要的藥效物質基礎。防己的主要成分為漢防己甲素(Tetrandrine)，國內(nèi)外近年來圍繞其藥理作用和機制開展的大量研究證明其傳統(tǒng)功效解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和利尿的有效性，并發(fā)現(xiàn)其在治療高血壓、心絞痛、纖維化和腫瘤防治等方面具有良好的應用前景。

2.1 抗腫瘤作用

研究發(fā)現(xiàn)，防己中所含的漢防己甲素對腫瘤有明顯的抑制作用。漢防己甲素對人肝癌7402細胞、乳腺癌MCF-7細胞、宮頸癌HeLa細胞以及胃癌BGC-823細胞等多種腫瘤細胞具有明顯的抑制增殖和誘導凋亡的作用，抑制率、凋亡率與時間、濃度呈正相關[9]。抑制腫瘤細胞的生長，作用機制為抑制腫瘤血管再生、抑制腫瘤細胞增殖和影響細胞信號傳導通路[10-12]；抑制神經(jīng)膠質瘤細胞生長并誘導凋亡，作用呈現(xiàn)濃度與時間依賴性，通過免疫組化顯示，漢防己甲素治療組動物模型中移植腫瘤的血管密度更低，VEGF表達減小，能夠顯著減緩生長速度從而增加生存率[13-16]；對人視網(wǎng)膜母細胞瘤HXO-Rb44有明顯的抑制作用，有望成為治療視網(wǎng)膜母細胞瘤的新藥；對人膀胱癌T24細胞具有強烈的生長抑制作用，并具有促細胞凋亡活性，機制為增強caspase-3、caspase-8和caspase-9活性，促進PARP裂解從而降低線粒體膜電位；上調P21、P53和Bax蛋白的表達，誘導人卵巢癌細胞A2780凋亡發(fā)揮增殖抑制作用[17]；有效抑制腫瘤細胞的生長，并具有抗腫瘤細胞多藥耐藥性和減輕放化療毒副反應的作用，作用機制與下調多藥耐藥蛋白表達、提高細胞凋亡敏感水平、過表達藥物外排泵和火花生存信號途徑相關[18-19]。

2.2 抗自由基損傷作用

有文獻報道防己具有一定的抗氧化損傷作用，這與其多種藥理藥效相關。研究發(fā)現(xiàn)防己對中性粒細胞產(chǎn)生自由基能夠產(chǎn)生抑制作用，當加入黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶后，該酶系的終產(chǎn)物尿酸并不減少，表明防己具有清除氧自由基的能力。研究表明防己中的漢防己甲素不僅能夠清除嗜酸性粒細胞產(chǎn)生的超氧陰離子，又可以清除UV照射后過氧化氫水溶液產(chǎn)生的氫氧根離子，同時還能夠抑制LPS誘導的巨噬細胞氧耗和氧自由基和巨噬細胞吞噬活性[20]。漢防己甲素可以通過抑制活性氧的增加，達到減輕過氧化氫誘發(fā)體外培養(yǎng)的鼠小腦顆粒細胞氧化損傷[21]。防己諾林堿通過抑制氧自由基的生成達到抗氧化損傷的作用，對大鼠肝臟缺血再灌注動物實驗模型的損傷具有一定的保護作用[22]。對防己體外自由基清除能力的考察發(fā)現(xiàn)其活性與維生素C相當，體內(nèi)模型運用CCl4致大鼠肝損傷模型，發(fā)現(xiàn)其有效保護肝損傷[23]。

2.3 抗神經(jīng)毒性作用

防己中所含的防己諾林堿具有抗神經(jīng)毒性的作用。在氰化物誘導的鼠小腦顆粒細胞神經(jīng)毒性實驗中發(fā)現(xiàn)防己諾林堿作為一種鈣離子通道阻滯劑，能夠影響鈣離子內(nèi)流，達到抑制谷氨酸鹽釋放，降低氰化鈉誘導的神經(jīng)元細胞死亡的作用。通過粉防己堿與β-淀粉樣蛋白相互作用能夠顯著降低由Aβ誘導的鼠BV2膠質細胞產(chǎn)生的IL-1β、TNF-α、NF-κB等炎癥因子。小神經(jīng)膠質細胞在神經(jīng)毒性和炎性病變的治療過程中，發(fā)揮調節(jié)促炎癥反應和Aβ肽類清除的重要作用[24]。小神經(jīng)膠質細胞和星狀細胞通過活化Aβ能夠產(chǎn)生一系列促炎癥反應介質活化，其中包括：IL-1β、TNF-α和NF-κB，其與神經(jīng)毒性相關，并能夠調節(jié)促炎癥因子的產(chǎn)生[25]。

2.4 抗菌抗病毒作用

對相關文獻的整理發(fā)現(xiàn)，防己中的漢防己甲素具有很好的抗菌抗病毒作用[24]。對細胞壁肽多糖進行研究發(fā)現(xiàn)漢防己甲素可與β-內(nèi)酰胺酶發(fā)生協(xié)同作用，誘導病菌細胞壁損傷，這可能是其發(fā)揮抗菌作用的主要途徑[26-27]。防己諾林堿對HIV-1的實驗室株NL4-3、LAI和BaL具有抗病毒作用，0.8～1.7 μmol/L時抑制率達到50%。進一步研究發(fā)現(xiàn)，防己諾林堿并沒有參與病毒早期的復制過程，而是通過抑制HIV病毒傳染顆粒的產(chǎn)生而發(fā)揮抗病毒作用，特異性降低HIV-1包膜蛋白基因(Env)編入初期的病毒顆粒，干擾糖蛋白gp160蛋白酶解加工達到降低Env功能表達的作用。

2.5 抗血小板聚集作用

粉防己對血小板的聚集具有一定的抑制作用。漢防己甲素能夠通過抑制內(nèi)源性花生四烯酸的釋放，從而減少血栓素A2的生成達到對抗血小板聚集的作用[28]。漢防己甲素能夠減少血栓的生成，主要通過促進纖維蛋白溶解并抑制凝血酶引起的血液凝固。粉防己堿通過作用于凝血酶、膠原和二磷酸腺苷達到抑制血栓生成的作用。通過對防己諾林堿的抗血小板聚集作用進行體外實驗發(fā)現(xiàn)其可有效抑制小鼠血栓的形成和人血小板的聚集。

2.6 對心血管系統(tǒng)作用

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，防己對心血管系統(tǒng)存在降壓、抗心律失調和抗心肌缺血及再灌注損傷的藥理活性[29-30]。漢防己甲素通過影響鈣離子通道升高6-keto-PGF1α水平，從而阻滯心肌或血管平滑肌電壓達到明顯降低血壓的作用。漢防己甲素具備改善左心室舒張的功能，對高血壓患者可以起到明顯降壓的效果，研究發(fā)現(xiàn)其毒副作用小，安全有效。漢防己甲素能夠明顯降低肺動脈壓并減輕肺血管的阻力，發(fā)揮提高心輸出量和氧搬運能力的作用。

2.7 對臟器的保護作用

研究發(fā)現(xiàn)防己對于人體臟器具有一定的保護作用。漢防己甲素能夠明顯抑制模型動物體內(nèi)血清Ⅲ型前膠原、肝膠原、肝內(nèi)炎癥因子、透明質酸和儲脂細胞等，對由四氯化碳導致的大鼠肝纖維化有效進行治療，發(fā)揮抗脂肪變性和抗肝纖維化的作用[31]。防己還可通過增強自由基清除、抑制氧自由基生成和降低脂質過氧化等方面達到對臟器的保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，漢防己甲素作為一種鈣離子通道阻滯劑，能夠有效降低胰腺鈣超載，抑制鈣離子進入胰腺腺泡細胞，對急性胰腺炎具有一定的治療作用[32-34]。漢防己甲素作為鈣通道阻斷劑，已在臨床中測試，發(fā)現(xiàn)有抗矽肺的作用，相關動物實驗和臨床觀察表明，漢防己甲素可減輕纖維化程度，矽肺患者肺部X 光片顯示肺部陰影縮小[35]。

3 總結與展望

綜上所述，從粉防己中分離并鑒定出的化合物主要類型有生物堿類、甾體類和黃酮類，其中生物堿類化合物是防己的藥效物質基礎?，F(xiàn)代藥理學研究表明防己在抗腫瘤、抗自由基損傷、抗神經(jīng)毒性、抗菌抗病毒、抗血小板聚集、對臟器的保護以及對心血管系統(tǒng)等方面作用明顯，是今后研究的重要方向。中藥能夠走向世界的基礎是中藥的現(xiàn)代化，而中藥現(xiàn)代化的關鍵是中醫(yī)藥理論的現(xiàn)代化[36]。重視粉防己活性成分的研究，對于闡明中藥的藥效物質基礎有著十分重要的意義，也為相關疾病的防治提供了新的思路。

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2016-09-08

2016-09-21

國家“973”基金課題(2013CB531801)

劉嘉琪(1988-)，女，博士研究生，研究方向：中藥化學。

*通訊作者：王秋紅(1969-)，女，博士，教授，博士生導師，研究方向：中藥炮制、中藥藥效物質基礎及新藥研究。

R284;R285

A

1002-2392(2017)03-0100-03