袁征，姚堯，張梅

（鄭州市婦幼保健院藥劑科，河南 鄭州 450012）

從1例皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征患兒探討阿司匹林的藥學監(jiān)護

袁征，姚堯，張梅

（鄭州市婦幼保健院藥劑科，河南 鄭州 450012）

目的：探討阿司匹林在皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征（mucocutaneous lymphnode syndrome，MCLS；川崎病Kawasaki disease，KD）患兒中的應用，為臨床合理用藥提供參考。方法：回顧性分析2016年1月25日1例2歲MCLS患兒的病例資料，結(jié)合最新的臨床證據(jù)，分析和評價阿司匹林在MCLS患兒中的應用；重點討論阿司匹林在MCLS治療過程中的劑量、療程問題與其他非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）的藥物相互作用。結(jié)果：阿司匹林在MCLS患兒急性期和恢復期治療的劑量不同。其他非甾體抗炎藥比如布洛芬可能影響阿司匹林的心血管保護作用，而對乙酰氨基酚不影響阿司匹林的心血管保護作用。MCLS患兒在應用阿司匹林的同時避免應用布洛芬及其類似藥物。結(jié)論：臨床應高度重視阿司匹林與其他非甾體抗炎藥的藥物相互作用，加強臨床觀察，確保用藥安全。

皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征/川崎?。话⑺酒チ?；布洛芬；藥物相互作用

皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征（MCLS），是一種以全身性中、小動脈性病變?yōu)橹饕±砀淖兊募毙詿嵝园l(fā)疹性疾病。最嚴重的危害是冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤的形成，是兒童期后天性心臟病的主要病因之一[1]。發(fā)病年齡以嬰幼兒為多見，80%在5歲以下，成人罕見。由于MCLS的病因及發(fā)病機制尚不明確，故沒有預測初始診斷為MCLS并發(fā)嚴重疾病的標準，因此對于初始診斷為MCLS或不完全MCLS患兒要及時進行治療。目前主要采用美國心臟病協(xié)會（AHA）和美國兒科學會（AAP）指南推薦的MCLS治療方案，對于符合MCLS診斷標準的患兒要及時給予注射免疫球蛋白（IVIG）和阿司匹林進行治療[2-3]。本文以1例MCLS患兒為主，結(jié)合最新的臨床和循證醫(yī)學證據(jù)，對阿司匹林在MCLS患兒治療中劑量、療程及與其他非甾體抗炎藥（NSAIDs）的藥物相互作用進行探討，并提出此類患兒的藥學監(jiān)護要點。

1 臨床資料

患兒，男，2歲1個月，體質(zhì)量12.5 kg，因“發(fā)熱3天，發(fā)現(xiàn)皮疹1小時”于2016年1月25日入院?；純?016年1月22日受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰40℃，無咳嗽、寒戰(zhàn)、流清涕、驚厥、嘔吐、腹瀉、頭痛、腹痛、皮疹等伴隨癥狀。1月24日就診于我院門診，給予注射用鹽酸頭孢替安、維生素C注射液等治療，1月25日早晨患兒發(fā)熱仍無明顯好轉(zhuǎn)，且當天出現(xiàn)頭面部、軀干部片狀紅的皮疹，凸出皮膚表面，無明顯癢感。為進一步診治，門診以“扁桃體炎、皮疹原因待查”收住院?；純杭韧w健，否認傳染病史及藥物過敏史。

患兒入院當天，精神反應欠佳。面部及軀干部可見較多紅色大小不等皮疹，突出皮膚表面，無明顯癢感。全身淋巴結(jié)均未觸及腫大，結(jié)膜無充血。咽部充血，雙側(cè)扁桃體Ⅱ°腫大。雙肺呼吸音粗，心臟聽診未聞及異常。血常規(guī)示白細胞計數(shù)（WBC）26×109/L，中性粒細胞百分率（N%）73.6%，血紅蛋白（Hb）130 g/L，血小板計數(shù)（PLT）448×109/L，C-反應蛋白（CRP）15 mg/L。繼續(xù)給予注射用鹽酸頭孢替安、維生素C注射液治療，并給予布洛芬混懸滴劑、對乙酰氨基酚混懸滴劑等對癥處理。第二天患兒體溫波動，最高達39.5℃。復查血常規(guī)WBC 21.25×109/L，N% 88.0%，Hb 122 g/L，PLT 421×109/L，CRP 136 mg/L。查看患兒全身可見較多紅色皮疹，部分皮疹連成片，部分皮疹凸出皮膚表面。予地塞米松磷酸鈉注射液、鹽酸西替利嗪滴劑等治療。第三天患兒仍有高熱，面部及軀干部、手足可見較多紅色大小不等皮疹，凸出皮膚表面?？诖匠溲?、皸裂，草莓舌。結(jié)膜充血，手足稍水腫。咽部充血，扁桃體Ⅱ°腫大。查降鈣素原2.77 ng/mL，類風濕因子：陰性，抗“O”測定：陰性。心臟彩超未見異常。肺炎支原體（IgM）：陽性，給予注射用阿奇霉素治療，并修正診斷：MCLS，予靜注人用免疫球蛋白12.5 g，靜脈輸注1次，同時予阿司匹林腸溶片200 mg，3次/d，口服，期間給予對乙酰氨基酚混懸滴劑1.5 mL，口服1次，布洛芬混懸滴劑2 mL，口服1次。第四天繼續(xù)給予靜注人免疫球蛋白12.5 g，靜脈輸注1次，布洛芬混懸滴劑2 mL，口服1次。第五天患兒精神欠佳，較前好轉(zhuǎn)。體溫正常，面部及軀干部、手足皮疹基本消失，口唇充血、皸裂，結(jié)膜充血，手足稍水腫，咽部充血，雙側(cè)扁桃Ⅱ°腫大。予加用雙嘧達莫12.5 mg，3次/d，口服。第七天復查血常規(guī)WBC 12.74×109/L，N% 46.3%，Hb 119 g/L，PLT 440×109/L，CRP 16 mg/L?？诖匠溲椓演^前明顯好轉(zhuǎn)，結(jié)膜稍充血，手足無水腫，咽部充血，雙側(cè)扁體稍腫大。予阿司匹林腸溶片減量至175 mg，每8 h給予1次，口服。第9天復查心臟彩超未見異常。囑阿司匹林腸溶片逐漸減量至50 mg，早晨頓服。繼續(xù)口服雙嘧達莫12.5 mg，3次/d，口服。并分別于2周、1個月、3個月、6個月及1～2年于兒科門診隨診。

2 分析與討論

2.1 阿司匹林在MCLS中應用劑量及療程探討

MCLS是一種多發(fā)于1～8歲兒童的血管炎綜合征，治療采用阿司匹林和靜注人免疫球蛋白，冠狀動脈血栓形成時需要溶栓或經(jīng)皮介入治療。然而，國內(nèi)外的相關(guān)文獻和指南等推薦的阿司匹林的劑量和療程并不一致?！缎戮幩幬飳W》（第17版）推薦[4]，阿司匹林用于小兒MCLS：開始時按80～100 mg/（kg·d），分3～4次給藥，熱退2～3天后改為30 mg/（kg·d），分3～4次給藥，連服2個月或更久。血小板增多、血液呈高凝狀態(tài)期間，5～10 mg/（kg·d），1次頓服?！吨T福棠實用兒科學》（第7版）則指出[5]，急性期治療時，早期口服阿司匹林可減輕急性炎癥過程。服用劑量為30～100 mg/kg，分3～4次給藥。服用14天，熱退后減至3～5 mg/（kg·d），1次頓服。而在恢復期，服用阿司匹林3～5 mg/（kg·d），1次服用，至紅細胞沉降率、血小板恢復正常，如無冠狀動脈異常，一般在發(fā)病6～8周停藥。對遺留冠狀動脈瘤慢性期患兒，需長期服用抗凝藥物并密切隨訪。有小的單發(fā)冠狀動脈瘤患兒，應長期服用阿司匹林3～5 mg/（kg·d），直到動脈瘤消遲或更長。

《英國國家處方集》推薦[6]在年齡為1個月及超過1個月的患兒中30～50 mg/（kg·d）的劑量分4次給藥[新生兒可分4次，32 mg/（kg·d）]，用藥應持續(xù)至患兒不再發(fā)熱或癥狀初起后的14天。阿司匹林在發(fā)病的6～8周停用，但是如果出現(xiàn)冠狀動脈血管異常，用藥通常至少持續(xù)1年，并且如果持續(xù)有冠狀動脈瘤則要無限期的繼續(xù)使用。美國也推薦相似的治療方案[7]，在疾病急性期，阿司匹林與IVIG同時使用，指南推薦阿司匹林用量為80～100 mg/（kg·d），分4次使用。對大劑量阿司匹林治療的持續(xù)時間，各醫(yī)療中心不盡相同，有很多醫(yī)療中心在患兒熱退48～72 h后減量，而有的醫(yī)療中心持續(xù)應用大劑量阿司匹林至起病后14天及熱退≥48～72 h后。當停止大劑量阿司匹林后就開始予小劑量阿司匹林治療[3～5 mg/（kg·d）]，如無證據(jù)表明有冠狀動脈病變，要維持小劑量阿司匹林至起病后6～8周。如果患兒存在冠狀動脈病變，則要持續(xù)應用阿司匹林。

通過檢索基于循證醫(yī)學原則的Uptodate數(shù)據(jù)庫[8]，推薦阿司匹林在MCLS急性期作為抗炎作用的劑量較高，為30～100 mg/（kg·d），分4次給藥。通常劑量為30～50 mg/（kg·d），最大劑量為4 g/d。一旦熱退后48 h，阿司匹林劑量減至3～5 mg/（kg·d），以發(fā)揮抗血小板作用。無冠狀動脈異?；純喊⑺酒チ滞ǔ？沙掷m(xù)2個月。而有的醫(yī)療中心持續(xù)應用大劑量阿司匹林至發(fā)病后14天。綜上所述，國內(nèi)外文獻雖然關(guān)于阿司匹林的劑量有所差異，但給藥方法基本一致，即急性期給予較高劑量的阿司匹林，通常劑量為30～50 mg/（kg·d），分4次口服?；謴推谟盟幱袃煞N方案：一種是在大劑量阿司匹林至起病后14天或熱退≥48～72 h后逐漸停藥至小劑量抗血小板作用；另一種是在大劑量阿司匹林至起病后14天或熱退≥48～72 h后立即停藥至小劑量。結(jié)合最新的循證醫(yī)學證據(jù)，更加偏重于后一種給藥方案。本例患兒急性期給予阿司匹林腸溶片200 mg，3次/d，口服，熱退3天后予阿司匹林逐漸減量。臨床藥師可以此為切入點，促進阿司匹林腸溶片在MCLS中的合理應用。

2.2 阿司匹林與布洛芬藥物相互作用的分析與評價

布洛芬是一種解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物，在國內(nèi)外廣泛上市銷售?；瘜W結(jié)構(gòu)上，布洛芬是一種丙酸衍生物，屬于NSAIDs。NSAIDs包括阿司匹林及其他幾種有機酸類，包括丙酸類萘普生、酮洛芬和氟比洛芬，乙酸衍生物吲哚美辛和雙氯芬酸，昔康類衍生物吡羅昔康，以及新型藥物塞來昔布等。阿司匹林作為治療MCLS的基礎藥物在臨床應用，而MCLS急性期的典型表現(xiàn)則是持續(xù)的高熱不退，在口服阿司匹林的同時很可能同時口服解熱藥布洛芬。同時聯(lián)合應用兩種NSAIDs可能增加出血風險已經(jīng)有研究報道證實[9]，NSAIDs是否會降低阿司匹林的心臟保護作用仍然存在爭議。

Rubin A等[10]早在1973年已經(jīng)指出，當聯(lián)合應用阿司匹林時，NSAIDs非諾洛芬和吲哚美辛的血藥濃度明顯降低，且非諾洛芬血藥濃度降低的程度與阿司匹林的劑量有關(guān)而與非諾洛芬的給藥途徑無關(guān)?？梢姡⑺酒チ执_實與非甾體抗炎藥非諾洛芬發(fā)生了相互作用。Capone ML等[11]則研究了低劑量阿司匹林與萘普生的藥物相互作用，結(jié)果表明萘普生干擾了阿司匹林對環(huán)氧合酶（COX）-1的抑制作用和抗血小板聚集作用。MacDonald TM等[12]發(fā)表在《柳葉刀》上的一篇文章評估心血管疾病患者同時服用阿司匹林和布洛芬是否會增加死亡率，結(jié)果表明，和單獨服用阿司匹林相比，同時服用阿司匹林和布洛芬的患兒全因死亡率和心血管病死亡率明顯增加。Catella-Lawosn F等[13]在一項發(fā)表的研究中證明，健康志愿者服用81 mg的阿司匹林，2 h后再服用400 mg布洛芬以達到穩(wěn)態(tài)效應。在給藥24 h后維持凝血烷（TXA2）產(chǎn)生以及對隨后的血小板聚集產(chǎn)生最大抑制作用。如果改變順序，則阿司匹林的藥效學作用及酶功能被可逆地抑制，并且6 h后對血小板聚集程度降低約60%。此外，如果布洛芬400 mg，3次/d，口服，即使在第二天早晨服用布洛芬前給予阿司匹林，足量的NSAIDs仍保留晚上劑量以引起相互作用。

Sohn S等[14]在研究中報道了1例7歲MCLS患兒的病例，患兒在接受靜注人免疫球蛋白治療前，心臟彩超提示，近端左前降支冠狀動脈和近端右冠狀動脈彌漫性擴張（LAD 6.3 mm，RCA 6 mm）。MCLS恢復期口服低劑量阿司匹林5 mg/（kg·d），3個月后，患兒因為診斷為少年類風濕性關(guān)節(jié)炎多關(guān)節(jié)型而口服布洛芬8～10 mg/（kg·d）治療7個月。10個月后隨訪時發(fā)現(xiàn)，患兒的左前降支（LAD）動脈擴張正常（3 mm），右冠狀主干（RCA）動脈瘤大小未變。進一步檢查發(fā)現(xiàn)心壁存在心肌缺血。此時臨床才考慮阿司匹林與布洛芬的藥物相互作用。最終得出結(jié)論，在服用阿司匹林的MCLS患兒中伴隨使用布洛芬可加速甚至小至中等大小的冠狀動脈瘤（CAA）的血栓閉塞，因此要避免同時應用阿司匹林和布洛芬。除此之外，也有研究表明萘普生也可能會影響阿司匹林的心臟保護作用[15]。Kimmel SE等[16]則通過病例對照試驗評估了非阿司匹林NSAIDs與心肌梗死（MI）發(fā)生率的相關(guān)性，得出與之前研究[12]不同的結(jié)論，即非阿司匹林的NSAIDs，尤其是布洛芬可以降低MI發(fā)生的風險，發(fā)揮心臟保護作用；但是和阿司匹林同時給藥時，布洛芬并沒有增強心臟保護作用。

綜上所述，目前沒有專門用于評價阿司匹林和布洛芬藥物相互作用的臨床終點研究。布洛芬或者其他NSAIDs，可能降低阿司匹林的心臟保護作用。因此在應用阿司匹林保護心臟作用的同時應避免常規(guī)、頻繁地應用布洛芬。

2.3 阿司匹林與布洛芬藥物相互作用的機制分析

阿司匹林是最早的NSAIDs并被廣泛應用于臨床，與其他NSAIDs不同，阿司匹林不可逆的乙?；疌OX-1和COX-2活性位點的絲氨酸殘基。COX-1乙?；茐牧薈OX的活性，阻止COX-1催化前列腺素、TXA2和前列腺素的生成。低劑量阿司匹林不可逆地抑制COX，COX阻止血小板合成TXA2，所以阿司匹林具有抗血栓作用，從而可以發(fā)揮心臟保護作用。COX-2選擇性抑制劑類似于傳統(tǒng)的NSAIDs具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，但沒有COX-1抑制劑的抗血小板作用。其他NSAIDs如布洛芬則屬于可逆性COX抑制劑，阿司匹林和NSAIDs對COX不同的抑制模式提供藥效學相互作用的基礎[17]，因為NSAID對活性位點的競爭性抑制可能阻礙阿司匹林進入靶點。據(jù)推測，對于酶上的活性位點，布洛芬可表現(xiàn)出比阿司匹林更大的親和力，或者如果定期給藥（或在阿司匹林之前），它將首先進入活性位點。而且，阿司匹林對COX的不可逆抑制作用將會因為布洛芬抑制作用而減弱，從而降低了總體的COX抑制作用[18]。

Reilly IA等[17]在研究中提出了阿司匹林和NSAIDs相互作用可能的機制：首先，阿司匹林是不可逆的COX抑制劑，暴露于阿司匹林后，新生成的COX不足或極低。因為COX的重新合成在幾個小時即可完成，因此對于可逆性抑制劑如布洛芬來說，對COX-1的影響較小。其次，NSAIDs對COX抑制作用在服藥間隔的快速下降對血小板功能具有顯著的影響。NSAIDs對TXA2產(chǎn)生的抑制作用和依賴于抑制TXA2而發(fā)揮抑制血小板聚集作用間存在非線性關(guān)系。當對TXA2產(chǎn)生的抑制作用＞95%時才可影響血小板的功能。而這種作用在經(jīng)典的NSAIDs給藥間隔中幾乎不存在。因此，NSAIDs并沒有像阿司匹林那樣發(fā)揮心臟保護作用。雖然有研究也表明萘普生在給藥間隔期間對COX-1的抑制作用不同于其他NSAIDs，但是否具有心臟保護作用尚有待證實[19]。MacDonald TM等[12]研究了阿司匹林與雙氯芬酸相互作用的可能性，結(jié)果表明，在將阿司匹林和雙氯芬酸聯(lián)合應用的患兒中并沒有觀察到死亡風險的增加。可能與雙氯芬酸對COX-1在疏水通道定位不同有關(guān)，同時也反映了雙氯芬酸可能對COX-2的作用更強[20]。這也就解釋了為什么COX-2選擇性抑制劑（如羅非昔布）[13]和雙氯芬酸不會抵抗阿司匹林的心臟保護作用。雖然阿司匹林與NSAIDs相互作用的多種作用機制均有可能，但目前關(guān)于水楊酸類藥物與其他NSAIDs相互作用的機制研究仍處于摸索探討階段，其確切的作用機制尚待進一步的研究證實。

2.4 藥學監(jiān)護及治療建議

本例患兒住院的第三天修正診斷“MCLS”，即給予阿司匹林腸溶片治療，熱退三天后予阿司匹林逐漸減量。雖然以前的資料顯示可以在MCLS患兒熱退后予逐漸減量的方案給藥，但結(jié)合最近的循證醫(yī)學證據(jù)，提倡熱退后立即減至低劑量維持治療，臨床藥師可結(jié)合患兒情況和循證醫(yī)學證據(jù)給臨床提供合理方案?；純涸诜冒⑺酒チ制陂g，多次給予布洛芬混懸滴劑或?qū)σ阴０被踊鞈业蝿┩藷?。盡管每日服用阿司匹林的作用持久，偶爾服用布洛芬不一定影響阿司匹林的療效，但阿司匹林與布洛芬的潛在藥物相互作用不可忽視。尤其對于嬰幼兒，各系統(tǒng)器官尚未發(fā)育成熟，特別是冠狀動脈病變的患兒，更容易發(fā)生嚴重的不良反應或不良事件。針對此類患兒，在應用阿司匹林期間避免選用布洛芬退熱。結(jié)合解熱鎮(zhèn)痛藥的特殊性和安全性，可以考慮選用對乙酰氨基酚來進行治療。雖然對乙酰氨基酚與阿司匹林具有類似的解熱鎮(zhèn)痛作用，但對乙酰氨基酚抗炎作用由于抑制COX作用弱而顯得并不重要[13]。

綜上所述，阿司匹林在MCLS患兒中的劑量和療程雖然有所差異，但應結(jié)合最新的循證醫(yī)學證據(jù)給予支持。阿司匹林與其他NSAIDs的相互作用對臨床的影響也不可忽視，雖然美國食品藥品監(jiān)督管理局指出“阿司匹林和布洛芬聯(lián)合給藥可能有藥效學相互作用[21]”，但臨床醫(yī)師對此未能足夠重視，仍然容易忽視。對于臨床持續(xù)高熱不退的MCLS患兒，醫(yī)師通常更多地關(guān)注患兒的療效，而較少關(guān)注到藥物的相互作用。作為臨床藥師，更容易發(fā)現(xiàn)不良藥物相互作用，應及時查閱資料，給出藥學建議，體現(xiàn)臨床藥師的價值。

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本文編輯：張鈺

A Discussion on Pharmaceutical Care of Aspirin by One Case of Mucocutaneous Lymphnode Syndrome Among Children

Yuan Zheng, Yao Yao, Zhang Mei

(Zhengzhou Maternity and Child Health Hospital, Henan Zhengzhou 450012, China)

Objestive：To discuss the application of aspirin in mucocutaneous lymphnode syndrome (MCLS, i,e. Kawasaki disease as shorten as KD) so as to provide a reference for rational use of the drug in clinic. Methods：The application of aspirin in children with MCLS was analyzed and evaluated by retrospective analysis of the medical record of a child with the disease on January 25, 2016 combined with the latest clinical evidence, based on which the dosage and course as well as the interaction with other nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) were discussed. Results：The dosages of aspirin in the acute phase and recovery phase of MCLS were different. Other NSAIDs, especially ibuprofen, might impact the anti-platelet cardioprotective effect of aspirin, while acetaminophen showed no impact. Ibuprofen and its analogues should be avoided for the children receiving the therapy with aspirin. Conclusion：The interaction of aspirin with other NSAIDs should be paid more attention in clinic so as to ensure the safety of drug use.

Mucocutaneous Lymphnode Syndrome (MCLS) /Kawasaki Disease (KD); Aspirin; Ibuprofen; Drug Interaction

R96

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.03.019

2017 - 02 - 28

袁征，男，藥師。研究方向：臨床藥學。通訊作者E-mail：yuanzheng_007@yeah.net