(復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸科，上海 200032)

·慢性阻塞性肺病專題·

專題主持人——邵長周主任醫(yī)師

慢性阻塞性肺疾病的臨床表型個體化治療

邵長周

(復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸科，上海 200032)

慢性阻塞性肺疾??； 臨床表型； 個體化治療

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺，chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 是一種以不完全可逆的氣流受限為特征的氣道慢性炎癥反應相關(guān)性疾病，起病緩慢，病程長，可以反復多次加重，呈進行性發(fā)展。隨著我國人口的老齡化，COPD已嚴重危害了人類的健康。目前尚無特效的治療藥物，現(xiàn)有的治療藥物與方法僅能緩解臨床癥狀，提高生存質(zhì)量。臨床上發(fā)現(xiàn)COPD具有顯著的異質(zhì)性，患者的臨床表現(xiàn)、肺功能改變、影像學表現(xiàn)、疾病的演進及對治療的反應等存在明顯的差異。從臨床表型的角度來探究COPD的異質(zhì)性，對不同慢阻肺表型制定針對性的治療方案，可以充分改善患者預后，提高其生活質(zhì)量。

1 慢性支氣管炎表型

慢性支氣管炎是氣管、支氣管黏膜及其周圍組織的慢性非特異性炎癥。主要癥狀為咳嗽、咳痰或伴有氣喘等反復發(fā)作，每年持續(xù)3個月，連續(xù)2年以上。COPD患者中慢性支氣管炎的發(fā)病率較高，達14%～74%。慢性支氣管炎和COPD同時存在時，患者肺功能下降速度更快，急性加重更頻繁，健康相關(guān)生活質(zhì)量更差，死亡率更高。主要應根據(jù)病史、癥狀和體征等來診斷，CT檢查表現(xiàn)為支氣管管腔狹窄及管壁增厚。該類患者的治療應在規(guī)律使用長效支氣管擴張劑的基礎上聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)抗炎治療，化痰藥物亦可有效減少急性加重[1]。以羅氟司特為代表的口服抗炎藥，可以減輕嚴重COPD患者的慢性咳嗽、咳痰癥狀，尤其是對慢性支氣管炎為主的頻繁加重型效果較好[2]；長期應用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療該型患者(尤其是伴咳膿痰的)也有一定的效果。

2 肺氣腫表型

肺氣腫是指終末細支氣管不可逆的永久性損傷，以肺過度膨脹及彈性回縮力減退為主。肺氣腫是一種較為嚴重的COPD表型，通常以咳嗽、胸悶為首發(fā)癥狀，胸悶、氣促在活動時加重，且呈進行性加重，患者死亡率明顯升高。一氧化碳彌散量( DLCO) 是評估肺氣腫的較好的肺功能參數(shù)，與肺氣腫的嚴重程度有良好的相關(guān)性，而高分辨率CT(HRCT)可以檢測出肺氣腫具體的病變部位，目前一般通過影像學來確定肺氣腫表型。非頻繁急性加重的肺氣腫表型患者的治療以單獨或聯(lián)合支氣管舒張劑為基礎，重度患者可聯(lián)合茶堿，不建議使用ICS；而頻繁急性加重患者治療的基礎藥物是長效支氣管擴張劑，1級患者單用LAMA或者LABA，2級患者加用ICS[3]。但亦有研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合兩種支氣管擴張劑(如福莫特羅+噻托溴銨，即LABA + LAMA) 比單用支氣管擴張劑、沙美特羅氟替卡松( LABA + ICS)效果均更佳，能更好地改善癥狀、提高生活質(zhì)量[4]。

3 慢阻肺和哮喘重疊型

臨床上發(fā)現(xiàn)部分COPD患者具有反復喘息發(fā)作和呼吸道高反應性，被認為是COPD的另一種表型，即“慢阻肺和哮喘重疊型”。2014年慢阻肺全球防治倡議(GOLD )和全球哮喘防治倡議(GINA )科學委員會共同商定并提出了“哮喘—慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(ACOS)”的名稱，認為ACOS是一種以持續(xù)氣流受限為特征，既有部分哮喘特點，又有部分慢阻肺特點的臨床綜合征。與單純哮喘和慢阻肺患者相比，ACOS患者生活質(zhì)量更差，急性加重次數(shù)更頻繁，肺功能下降更快，住院率和死亡率更高[5]。

ACOS與哮喘和慢阻肺治療目標類似，主要是控制和減輕癥狀，減少急性加重的次數(shù)，減少肺功能下降的速度，限制治療用藥的不良反應。治療藥物包括治療哮喘和慢阻肺的藥物，如支氣管舒張藥(LABA、LAMA、SABA)、ICS、PDE4抑制藥(如羅氟司特等)、茶堿、白三烯受體拮抗劑、奧馬珠單抗等。一般要參考現(xiàn)行的哮喘和慢阻肺的指南，再結(jié)合患者的情況給予治療。原則上應采用ICS和長效支氣管舒張劑的聯(lián)合治療，按哮喘的治療原則開始初始治療，ICS劑量應根據(jù)患者癥狀、肺功能和痰嗜酸性粒細胞的百分比等進行調(diào)整，病情嚴重者，可考慮使用3種藥物聯(lián)合治療，即ICS+LABA+LAMA，亦可根據(jù)患者病情加用茶堿、羅氟司特、白三烯受體拮抗藥、奧馬珠單抗等。選擇藥物應兼顧使用方便、成本—效益比和安全耐受性[6-7]。

4 慢阻肺和支氣管擴張共存型

慢阻肺與支氣管擴張的臨床表現(xiàn)均有慢性咳嗽、咳痰、氣急和不可逆轉(zhuǎn)的氣流受限。在門診診治的COPD患者中，約有28%～57.6%的患者在CT檢查中可發(fā)現(xiàn)支氣管擴張。COPD合并支氣管擴張主要有兩種表現(xiàn)，以COPD為首要表現(xiàn)多見于高齡患者，吸煙時間長、吸煙量大，HRCT常見肺氣腫及肺大泡周圍有支氣管擴張，肺功能以阻塞性通氣障礙多見；以支氣管擴張為首要表現(xiàn)多見于稍年輕患者，吸煙少，咳黃膿痰，HRCT顯示典型支氣管擴張，肺功能呈阻塞性或混合性通氣功能障礙。重度氣流阻塞、氣道分泌物分離出病原體、在過去的1年內(nèi)因COPD急性加重需住院治療是合并支氣管擴張的獨立危險因素；合并支氣管擴張致使氣道炎癥細胞因子升高、痰液中IL-8水平高、急性加重后恢復時間延長[8]。COPD合并支氣管擴張患者急性加重的頻率和下呼吸道可分離出致病微生物的機會更多，尤其是分離出銅綠假單胞菌的機會較多，預后更差，因此需要較全面的目標治療。對于COPD合并支氣管擴張患者，可在針對支氣管擴張的基礎上增加常用的COPD治療，可能需要更為積極和更長療程的抗生素治療。

5 頻繁急性加重表型

反復的急性加重導致患者肺功能急劇下降，嚴重影響生活質(zhì)量，是病死率升高的主要原因之一。臨床工作中常遇到一些頻繁急性加重的患者，即“頻繁急性加重型”患者，患者每年急性加重≥2 次。該類患者常有胃食管反流、肺功能下降、生活質(zhì)量下降和白細胞增多病史。該類患者對引起急性加重的各類原因更加易感，常表現(xiàn)為嚴重的氣道和全身炎癥反應、肺過度充氣，可能存在對病毒感染的易感性，F(xiàn)EV1下降加速，發(fā)生合并癥及死亡的風險更高。有人深入研究了急性加重型的異質(zhì)性，把臨床上的急性加重細分為細菌相關(guān)、病毒相關(guān)和嗜酸粒細胞相關(guān)型，各型均具有相關(guān)的生物標記物[9]。

頻繁急性加重型慢阻肺的治療主要有抗炎和抗感染治療。要根據(jù)所在地常見病原菌及其藥敏情況選用抗生素，給予吸氧、止咳化痰及對癥支持治療。長期應用小劑量阿奇霉素可減少急性加重的發(fā)生。吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管舒張劑治療，可明顯減少急性加重次數(shù)，改善生活質(zhì)量。GOLD指南推薦對于每年急性加重次數(shù)≥2次、FEV1≤50%的患者首選ICS+LABA或者單用LAMA，替代治療方案還包括LABA+LAMA、LABA+ LAMA+ICS等[10]。對于存在氣道高反應性的患者，建議聯(lián)合激素治療，病情比較嚴重的患者可以考慮三聯(lián)療法。

總之，COPD表型研究是近年來的臨床熱點，國內(nèi)外在臨床生理學、影像學、生物學和遺傳學等方面對COPD表型進行了大量的研究。但是對各種COPD表型的界定、不同表型的相互關(guān)系等有待進一步隨訪驗證。有關(guān)COPD表型的生物學基礎、形成機制等需要進一步探討。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.06.001

2017-09-22；

2017-10-20

R563

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蔣湘蓮)