李向柯，樊青霞 （鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南鄭州450052）

從國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)看食管癌的全程管理

李向柯，樊青霞 （鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南鄭州450052）

我國(guó)食管癌發(fā)病率和死亡率居高不下，手術(shù)聯(lián)合同步放化療的綜合治療模式已成為共識(shí)．隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，多學(xué)科協(xié)作治療食管癌的不斷規(guī)范和推行，進(jìn)而不斷優(yōu)化食管癌的全程管理，進(jìn)一步提高食管癌的療效．本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外食管癌指南和臨床試驗(yàn)，對(duì)食管癌的全程管理做一綜述．

食管癌；全程管理；規(guī)范；臨床試驗(yàn)

0 前言

全國(guó)腫瘤登記中心腫瘤流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，2015年我國(guó)食管癌預(yù)計(jì)新發(fā)病率為47．79／10萬(wàn)，居全部惡性腫瘤的第3位，預(yù)計(jì)死亡率為37．50／10萬(wàn)，居全部惡性腫瘤的第4位，因而，食管癌的防治仍然任重道遠(yuǎn)［1-2］．以手術(shù)為主的綜合治療模式已成為推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案．近年來(lái)，食管癌全程管理作為新的理念和治療策略，在指導(dǎo)食管癌的預(yù)防、早期診斷、綜合治療和臨終關(guān)懷等方面都取得巨大的進(jìn)步［3-4］．越來(lái)越多的研究表明食管癌患者的療效和生存期主要取決于“首診醫(yī)生團(tuán)隊(duì)”，基于對(duì)食管癌患者病理資料進(jìn)行充分而又全面的評(píng)估，制定最佳的長(zhǎng)期治療策略，可以最大程度地提高食管癌的臨床獲益，已成為共識(shí)．根據(jù)筆者對(duì)食管癌進(jìn)行全程管理積累的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合食管癌NCCN指南（2017年V1版）、國(guó)內(nèi)的食管癌指南，以及國(guó)內(nèi)外的食管癌臨床試驗(yàn)，根據(jù)食管癌的不同階段，就食管癌的全程管理進(jìn)行簡(jiǎn)要總結(jié)．

1 早期食管癌

國(guó)內(nèi)外指南和學(xué)者對(duì)早期食管癌的定義為Tis、T1a、T1b，N0M0，針對(duì)該期患者，食管癌全程管理的重點(diǎn)主要在于如何早期，甚至超早期篩查和診斷食管癌，選擇合適的治療手段，以根治為目的，并進(jìn)行合理的隨訪．

1．1 早期食管癌的診斷食管癌的早期診斷是提高其生存率的關(guān)鍵．研究表明早期食管癌5年生存率可達(dá)90%以上，而進(jìn)展期食管癌5年生存率不足10%，因此，早期食管癌的全程管理的核心就在于“三早”（早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早根治）［5-8］．20世紀(jì)，我國(guó)沈瓊教授采用雙腔管帶網(wǎng)氣囊進(jìn)行脫落細(xì)胞學(xué)檢查，揭開(kāi)探索食管癌早期篩查診斷的序幕．經(jīng)歷硬式內(nèi)鏡、纖維內(nèi)鏡階段后，電子內(nèi)鏡的臨床普及進(jìn)一步提高了早期食管癌的檢出率．近年來(lái)，Lugol碘染色的色素內(nèi)鏡能檢測(cè)食管癌的癌前病變，對(duì)于有家族遺傳病史、高危因素、年齡＞40歲、或疑診的食管癌患者，推薦內(nèi)鏡下碘染色及指示性活檢［9-10］．借助于放大內(nèi)鏡和窄帶成像技術(shù)為代表的電子染色成像技術(shù)能更清楚地觀察食管黏膜表面結(jié)構(gòu)及其血管分布，有助于診斷 Barrett’s食管，早期食管腺癌和早期食管鱗癌［11-13］．值得指出的是激光共聚焦內(nèi)鏡的發(fā)展，無(wú)需在內(nèi)鏡檢查時(shí)行活檢和組織病理學(xué)檢查即可獲取活體內(nèi)腫瘤表面及表面下結(jié)構(gòu)的組織學(xué)圖像，實(shí)現(xiàn)腫瘤的即時(shí)組織學(xué)診斷，并及時(shí)采取治療，顯著提高早期食管癌的檢出率．一項(xiàng)研究表明與內(nèi)鏡引導(dǎo)下活檢相比，激光共聚焦內(nèi)鏡診斷表淺性食管鱗癌的有更高的敏感性（95．7%vs 80．0%，P＜0．05）和特異性（90%vs 80%，P＜0．05），顯示出更高的診斷價(jià)值［14］．

近年來(lái)，以循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）為代表的液體活檢技術(shù)在腫瘤早期診斷、評(píng)估療效、腫瘤耐藥以及判定預(yù)后等方面都顯示出較好的臨床價(jià)值［15-16］．Luo等［17］研究通過(guò)對(duì)食管癌、癌旁和正常組織以及手術(shù)前和手術(shù)后血漿進(jìn)行測(cè)序，檢測(cè)了血漿ctDNA對(duì)食管鱗癌突變的非侵入性分析的可行性．結(jié)果表明ctDNA有助于診斷食管鱗癌和檢測(cè)評(píng)估療效，值得進(jìn)一步驗(yàn)證和推廣．隨著液體組織活檢的不斷成熟和完善，尤其是檢測(cè)腫瘤ctDNA技術(shù)的發(fā)展為實(shí)現(xiàn)早期診斷食管癌帶來(lái)新的希望．

1．2 早期食管癌的治療策略和隨訪國(guó)內(nèi)外指南推薦所有食管癌患者都需要接受系統(tǒng)的隨訪．根據(jù)早期食管癌患者的TNM分期、腫瘤異質(zhì)性和復(fù)發(fā)模式等指導(dǎo)治療和隨訪．對(duì)于Tis和T1a患者優(yōu)先推薦內(nèi)鏡下切除；對(duì)于T1b患者，優(yōu)先推薦根治性食管癌切除術(shù)，R0切除，推薦觀察并進(jìn)行密切隨訪，R1和R2切除推薦術(shù)后輔助放化療或支持治療．定期檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物和腫瘤ctDNA具有重要意義，但其在食管癌隨訪中的價(jià)值有待進(jìn)一步評(píng)估．

2 進(jìn)展期食管鱗癌

對(duì)進(jìn)展期食管癌的定義為T2-4a N0／+M0，T1bN+ M0，針對(duì)該期患者，全程管理的重點(diǎn)在于如何選擇合適的綜合治療方案．對(duì)于可切除的手術(shù)患者優(yōu)先推薦手術(shù)；對(duì)于不可切除的患者優(yōu)先推薦根治性放化療或新輔助治療聯(lián)合手術(shù)．特別指出的是，對(duì)于接受根治性手術(shù)后切緣陽(yáng)性的患者，NCCN指南推薦觀察直至進(jìn)展，但由于國(guó)外食管癌病理類型主要為腺癌，而國(guó)內(nèi)的主要病理類型90%以上為鱗癌，因而NCCN指南不完全適用于國(guó)內(nèi)食管鱗癌臨床實(shí)踐，國(guó)內(nèi)專家組推薦更積極的術(shù)后輔助放化療方案［3，18-19］．

盡管針對(duì)該期患者尚沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但新輔助化放療聯(lián)合手術(shù)的“三聯(lián)治療模式”成為國(guó)內(nèi)外指南的推薦方案．對(duì)于行根治性切除術(shù)的食管癌患者，術(shù)后輔助治療是否能從中獲益，尚存在爭(zhēng)議．基于 PRODIGE5／ACCORD17、INT0123、RTOG85-01臨床試驗(yàn)肯定了根治性放化療的效果［20-23］．對(duì)于可切除的食管鱗癌，表明根治性放化療無(wú)論是在短期療效還是長(zhǎng)期療效，都可以獲得不劣于手術(shù)的臨床療效，確切的結(jié)論有賴于頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證．

2．1 新輔助治療越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)肯定了新輔助治療食管癌的臨床價(jià)值，但標(biāo)準(zhǔn)的新輔助治療方案還沒(méi)有共識(shí)．基于 INT-0113、MRCOEO-2和JCOG-9907等臨床試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)P方案（順鉑／5-氟尿嘧啶）是食管癌新輔助化療推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案之一［24-28］．基于 CALGB9781、FFCD9901、CROSS等多項(xiàng)臨床試驗(yàn)和Meta分析［29-35］，表明新輔助化放療聯(lián)合手術(shù)可以明顯提高R0切除率，降低腫瘤分期，延長(zhǎng)生存期，新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)已成為西方國(guó)家食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式．NCCN指南推薦的新輔助放化療方案為順鉑／氟尿嘧啶、卡鉑／紫杉醇聯(lián)合放療（I類證據(jù)推薦）．

鑒于新輔助放化療和新輔助化療在可切除食管癌治療均顯示出生存優(yōu)勢(shì)，但兩者的臨床療效孰優(yōu)孰劣還沒(méi)有定論．一項(xiàng)對(duì)比新輔助放化療與新輔助化療效果的Meta分析結(jié)果也表明，新輔助放化療相對(duì)于新輔助化療的生存優(yōu)勢(shì)（HR 0．83 95%CI 0．71～0．95，P＝0．01），仍需要進(jìn)一步的多中心、大樣本臨床試驗(yàn)予以證實(shí)［35］．

2．2 術(shù)后輔助治療對(duì)于術(shù)前接受化療或化放療患者，術(shù)后需要綜合評(píng)估術(shù)前化療或化放療的有效性，再?zèng)Q定是用原治療方案或更換新方案進(jìn)行術(shù)后輔助治療．多數(shù)研究結(jié)果表明對(duì)于局部晚期食管癌行術(shù)后化放療優(yōu)于單一手術(shù)［36］及術(shù)后化療［37］，INT0113和JCOG9204臨床試驗(yàn)結(jié)果肯定了術(shù)后化療的臨床獲益［38-39］，MAGIC和FNCLCC／FFCD試驗(yàn)肯定了圍手術(shù)期化療的效果［40-41］．INT-0116臨床試驗(yàn)表明手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助放化療可以提高局部控制率和減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［42-43］．術(shù)后輔助治療的選擇主要基于術(shù)前是否接受新輔助治療，根據(jù)新輔助治療的方案和手術(shù)的切除方式指導(dǎo)術(shù)后輔助治療方案的選擇．

2．3 隨訪進(jìn)展期食管癌治療失敗的主要原因在于局部復(fù)發(fā)，且95%以上的患者在24個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因而推薦每3～4個(gè)月進(jìn)行上消化道內(nèi)鏡，隨訪2年，第三年每6個(gè)月檢查．影像學(xué)檢查和血清腫瘤標(biāo)志物作為補(bǔ)充．進(jìn)展期食管癌采用三連治療（放化療聯(lián)合手術(shù)）的食管鱗癌患者，其復(fù)發(fā)多數(shù)于術(shù)后3年內(nèi)，因此，推薦隨訪時(shí)間不少于3年，推薦影像學(xué)檢查（PET-CT優(yōu)于胸腹部CT），第一年每4～6個(gè)月隨訪1次，接著每6～9個(gè)月1次，如果出現(xiàn)癥狀則及時(shí)評(píng)估．血清腫瘤標(biāo)志物的隨訪價(jià)值有待進(jìn)一步評(píng)估．

3 復(fù)發(fā)食管癌

對(duì)于該期食管癌，全程管理的重點(diǎn)在于根據(jù)食管癌的復(fù)發(fā)方式，制定合理的治療方案．對(duì)于既往未接受放化療的患者，手術(shù)切除后的局部復(fù)發(fā)食管癌患者，優(yōu)先推薦紫杉醇或氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的放化療，也可選擇化療或支持治療，吻合口的復(fù)發(fā)也可以考慮二次手術(shù)切除；對(duì)于既往未接受手術(shù)，放化療后局部復(fù)發(fā)者，如果可手術(shù)切除優(yōu)先推薦，如果不能接受手術(shù)推薦支持治療．對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的食管癌患者，根據(jù)KPS評(píng)分和ECOG評(píng)分，推薦最佳支持治療或聯(lián)合化療．

4 晚期食管癌

晚期食管癌的全程管理重點(diǎn)在于選擇最佳的支持治療方案，緩解癥狀，改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和提高總生活質(zhì)量，如果一般情況良好，可考慮化療，推薦的一線治療方案為多西他賽／順鉑／5-氟尿嘧啶，多西他賽／奧沙利鉑／5-氟尿嘧啶，多西他賽／卡鉑／5-氟尿嘧啶，表阿霉素／順鉑／5-氟尿嘧啶，表阿霉素／奧沙利鉑／卡培他濱，表阿霉素／順鉑／卡培他濱等．二線治療方案推薦多西他賽，紫杉醇，伊立替康等，可選擇的其他治療方案為絲裂霉素／伊立替康，絲裂霉素／5-FU等．

5 食管癌的靶向治療

近年來(lái)，隨著腫瘤基因分型的進(jìn)展，食管癌的靶向治療也取得較好的臨床獲益，為進(jìn)一步提高食管癌的療效提供了更多的可能．目前，臨床上食管癌的常用靶標(biāo)主要包括［43-48］：①靶向EGFR，代表藥物是西妥昔單抗、帕尼單抗、尼妥珠單抗、小分子酪氨酸激酶抑制劑（厄洛替尼、吉非替尼與埃克替尼）、阿法替尼等；②靶向HER-2，代表藥物曲妥珠單抗和拉帕替尼；③靶向VEGF，代表藥物為貝伐單抗、雷莫蘆單抗、多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（舒尼替尼、索拉菲尼、特拉替尼）；④靶向PD-1／PDL-1，代表藥物為Nivolumab，pembrolizumab，Pidilizumab等；⑤靶向COX-2，代表藥物為塞來(lái)昔布．值得指出的是，到目前為止，食管癌靶向治療尚未出現(xiàn)“里程碑式”的藥物，許多其他腫瘤中有效的靶向藥物在食管癌并未顯示出顯著療效．因而，亟需深入研究食管癌的發(fā)病機(jī)制，篩選并鑒定特異性的最佳靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)食管癌的精準(zhǔn)治療和個(gè)體化治療．

近年來(lái)，PD-1／PDL-1抗體作為“明星”靶向腫瘤藥物在包括乳腺癌、胸膜惡性間皮瘤及霍奇金淋巴瘤等在內(nèi)的實(shí)體腫瘤中，阻滯PD-1／PDL-1都顯示出更好的生存獲益［44-45］．Nivolumab是人源抗PD-1單克隆抗體，一項(xiàng)多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)Nivolumab在晚期食管癌中的療效，入組65例食管癌患者，既往接受氟尿嘧啶或順鉑或紫杉醇為基礎(chǔ)的方案，結(jié)果表明中位隨訪時(shí)間10．8月（IQR 4．9-14．3），客觀緩解率達(dá)17%，不良反應(yīng)耐受性好，提示該藥物能為復(fù)發(fā)難治性晚期食管鱗癌患者提供潛在的治療方案［48］．

6 結(jié)語(yǔ)

各期食管癌的全程管理都需要根據(jù)患者的病理類型和分子亞型、腫瘤分期、患者的機(jī)體狀態(tài)進(jìn)行綜合評(píng)估，制定個(gè)體化長(zhǎng)期的治療策略，已成為共識(shí)．早期食管癌重在早期診斷、早期內(nèi)鏡切除或根治性手術(shù)切除；進(jìn)展期食管癌重在選擇合理的綜合治療模式；晚期食管癌重在及時(shí)干預(yù)，實(shí)現(xiàn)食管癌患者持續(xù)無(wú)痛，減少止痛藥物的副作用．發(fā)展腫瘤姑息治療和臨終關(guān)懷，強(qiáng)調(diào)做好食管癌康復(fù)指導(dǎo)、疼痛管理和營(yíng)養(yǎng)、心理支持，完善食管癌的全程健康管理．

目前，食管癌治療已經(jīng)進(jìn)入分子靶向時(shí)代，隨著液體活檢技術(shù)和基因組學(xué)的發(fā)展，為實(shí)現(xiàn)超早期或早期診斷食管癌帶來(lái)新的希望．不斷探究并鑒定食管癌更特異的關(guān)鍵靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)新藥，進(jìn)一步評(píng)價(jià)單靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)藥物聯(lián)合放化療的協(xié)同療效，篩選“優(yōu)勢(shì)人群”，真正實(shí)現(xiàn)食管癌的分子分型，做到有的放矢，不斷優(yōu)化、規(guī)范治療方案，從而不斷提高食管癌患者的臨床獲益，造福更多食管癌患者．

［1］Chen W，Zheng R，Baade PD，et al．Cancer statistics in China，2015［J］．CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132．

［2］ Siegel RL，Miller KD，Jemal A．Cancer statistics，2016［J］．CA Cancer J Clin，2016，66（1）：7-30．

［3］Pennathur A，Gibson MK，Jobe BA，et al．Oesophageal carcinoma［J］．Lancet，2013，381（9864）：400-412．

［4］Huang FL，Yu SJ．Esophageal cancer：Risk factors，genetic association，and treatment［J］．Asian J Surg，2016，S1015-9584（16）：30201-30209．

［5］Alsop BR，Sharma P．Esophageal cancer［J］．Gastroenterol Clin North Am，2016，45（3）：399-412．

［6］Meves V，Behrens A，Pohl J．Diagnostics and early diagnosis of esophageal cancer［J］．Viszeralmedizin，2015，31（5）：315-318．

［7］Lang GD，Konda VJ．Early diagnosis and management of esophageal and gastric cancer［J］．Minerva Gastroenterol Dietol，2013，59（4）：357-376．

［8］Mannath J，Ragunath K．Role of endoscopy in early oesophageal cancer［J］．Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2016，13（12）：720-730．

［9］Swager A，Curvers WL，Bergman JJ．Diagnosis by endoscopy and advanced imaging［J］．Best Pract Res Clin Gastroenterol，2015，29（1）：97-111．

［10］Gao QY，F(xiàn)ang JY．Early esophageal cancer screening in China［J］．Best Pract Res Clin Gastroenterol，2015，29（6）：885-893．

［11］Uedo N，F(xiàn)ujishiro M，Goda K，et al．Role of narrow band imaging for diagnosis of early-stage esophagogastric cancer：current consensus of experienced endoscopists in Asia-Pacific region［J］．Dig Endosc，2011，23：58-71．

［12］Singh R，Anagnostopoulos GK，Yao K，et al．Narrow-band imaging with magnification in Barrett＇s esophagus：validation of a simplified grading system of mucosal morphology patterns against histology［J］．Endoscopy，2008，40（6）：457-463．

［13］Muto M，Horimatsu T，Ezoe Y，et al．Improving visualization techniques by narrow band imaging and magnification endoscopy［J］．J Gastroenterol Hepatol，2009，24（8）：1333-1346．

［14］Huang J，Yang YS，Lu ZS，et al．Detection of superficial esophageal squamous cell neoplasia by chromoendoscopy-guided confocal laser endomicroscopy［J］．World J Gastroenterol，2015，21（22）：6974-6981．

［15］Wan JC，Massie C，Garcia-Corbacho J，et al．Liquid biopsies come of age：towards implementation of circulating tumour DNA［J］．Nat Rev Cancer，2017，17（4）：223-238．

［16］Siravegna G，Marsoni S，Siena S，et al．Integrating liquid biopsiesinto the management of cancer［J］．Nat Rev Clin Oncol，2017．

［17］Luo H，Li H，Hu Z，et al．Noninvasive diagnosis and monitoring of mutations by deep sequencing of circulating tumor DNA in esophageal squamous cell carcinoma［J］．Biochem Biophys Res Commun，2016，471（4）：596-602．

［18］Siewert JR，Stein HJ，F(xiàn)eith M，et al．Histologic tumor type is an independent prognostic parameter in esophageal cancer：lessons from more than 1，000 consecutive resections at a single center in the western world［J］．Ann Surg，2001，234（3）：360-367．

［19］中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)食管癌專業(yè)委員會(huì)．食管癌規(guī)范化診療指南［M］．北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2013．

［20］Herskovic A，Martz K，al-Sarraf M，et al．Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus［J］．N Engl J Med．1992，326（24）：1593-1598．

［21］Minsky BD，Pajak TF，Ginsberg RJ，et al．INT 0123（Radiation Therapy Oncology Group 94-05）phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer：high-dose versus standard-dose radiation therapy［J］．J Clin Oncol，2002，20（5）：1167-1174．

［22］Cooper JS，Guo MD，Herskovic A，et al．Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer：long-term follow-up of a prospective randomized trial（RTOG 85-01）．Radiation therapy oncology group［J］．JAMA，1999，281（17）：1623-1627．

［23］Conroy T，Galais MP，Raoul JL，et al．Definitive chemoradiotherapy with FOLFOX versus fluorouracil and cisplatin in patients with oesophageal cancer（PRODIGE5／ACCORD17）：final results of a randomised，phase 2／3 trial［J］．Lancet Oncol，2014，15（3）：305-314．

［24］Kelsen DP，Winter KA，Gunderson LL，et al．Long-term results of RTOG trial 8911（USA Inter-group 113）：a random assignment trial comparison of chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for esophageal cancer［J］．J Clin Oncol，2007，25（24）：3719-3725．

［25］Allum WH，Stenning SP，Bancewicz J，et al．Long-term results of a randomized trial of surgery with or without preoperative chemotherapy in esophageal cancer［J］．J Clin Oncol，2009，27（30）：5062-5067．

［26］Ychou M，Boige V，Pignon JP，et al．Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma：an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial［J］．J Clin Oncol，2011，29（13）：1715-1721．

［27］Cunningham D，Allum WH，Stenning SP，et al．Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer［J］．N Engl J Med 2006，355（1）：11-20．

［28］Ando N，Kato H，Igaki H，et al．A randomized trial comparing postoperative adjuvant chemo-therapy with cisplatin and 5-fluorouracil versus preoperative chemotherapy for localized ad-vanced squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus（JCOG9907）［J］．Ann Surg Oncol，2012，19（1）：68-74．

［29］Mariette C，Dahan L，Mornex F，et al．Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for stage I and II esophageal cancer：final analysis of randomized controlled phase III trial FFCD 9901［J］．J Clin Oncol，2014，32（23）：2416-2422．

［30］Walsh TN，Noonan N，Hollywood D，et al．A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma［J］．N Engl J Med，1996，335（7）：462-467．

［31］Tepper J，Krasna MJ，Niedzwiecki D，et al．Phase III trial of trimodality therapy with cisplatin，fluorouracil，radiotherapy，and surgery compared with surgery alone for esophageal cancer：CALGB 9781［J］．J Clin Oncol，2008，26（7）：1086-1092．

［32］Gaast AV，van Hagen P，Hulshof M，et al．Effect of preoperative concurrent chemoradiotherapy on survival of patients with resectable esophageal or esophagogastric junction cancer：Results from a multicenter randomized phase III study［J］．J Clin Oncol2010，28：15s．

［33］Gebski V，Burmeister B，Smithers BM，et al．Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in esophageal carcinoma：a meta-analysis［J］．Lancet Oncol，2007，8（3）：226-234．

［34］Fiorica F，Di Bona D，Schepis F，et al．Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer：a systematic review and meta-analysis［J］．Gut，2004，53：925-930．

［35］Sjoquist KM，Burmeister BH，Smithers BM，et al．Survival after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal carcinoma：an updated meta-analysis［J］．Lancet Oncol，2011，12（7）：681-692．

［36］Conroy T，Galais MP，Raoul JL，et al．Definitive chemoradiotherapy with FOLFOX versus fluorouracil and cisplatin in patients with oesophageal cancer（PRODIGE5／ACCORD17）：final results of a randomised，phase 2／3 trial［J］．Lancet Oncol，2014，15（3）：305-314．

［37］Best LM，Mughal M，Gurusamy KS．Non-surgical versus surgical treatment for oesophageal cancer［J］．Cochrane Database Syst Rev，2016．

［38］Ando N，Iizuka T，Ide H，et al．Surgery plus chemotherapy compared with surgery alone for localized squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus：a Japan Clinical Oncology Group Study——JCOG9204［J］．J Clin Oncol，2003，21（24）：4592-4596．

［39］Zheng Y，Li Y，Lin X，et al．Reevaluation of Neoadjuvant Chemotherapy for Esophageal Squamous Cell Carcinoma：A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Over the Past 20 Years［J］．Medicine（Baltimore），2015，94（27）：e1102．

［40］Cunningham D，Allum WH，Stenning SP，et al．Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer［J］．N Engl J Med，2006，355（1）：11-20．

［41］Ychou M，Boige V，Pignon JP，et al．Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma：an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial［J］．J Clin Oncol，2011，29（13）：1715-1721．

［42］Macdonald JS，Smalley SR，Benedetti J，et al．Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction［J］．N Engl J Med，2001，345（10）：725-730．

［43］Macdonald JS，Benedetti J，Smalley S，et al．Chemoradiotherapy of resected gastic cancer：A 10-year follow-up of the phase III trial LNT0116（SWOG）［J］．J Clin Oncol，2009，27：4515．

［44］Wang Q，Wu X．Primary and acquired resistance to PD-1／PD-L1 blockade in cancer treatment［J］．Int Immunopharmacol，2017，46：210-219．

［45］Guo L，Zhang H，Chen B．Nivolumab as programmed death-1（PD-1）inhibitor for targeted immunotherapy in tumor［J］．J Cancer，2017，8（3）：410-416．

［46］Sohda M，Kuwano H．Current status and future prospects for esophageal cancer treatment［J］．Ann Thorac Cardiovasc Surg，2017，23（1）：1-11．

［47］Kopp HG，Hofheinz RD．Targeted Treatment of Esophagogastric Cancer［J］．Oncol Res Treat，2016，39（12）：788-794．

［48］Kudo T，Hamamoto Y，Kato K，et al．Nivolumab treatment for oesophageal squamous-cell carcinoma： an open-label， multicentre，phase 2 trial［J］．Lancet Oncol，2017．

Whole process management of esophageal cancer with national and international clinic trials

LI Xiang-Ke，F(xiàn)AN Qing-Xia
Department of Oncology，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

The incidence and mortality of esophageal cancer in China is still high，and the surgery combined with concurrent radiotherapy and chemotherapy，as comprehensive treatment model，has reached a consensus．With the continuous development of precision medicine and diagnostic techniques，as well as clinical expansion and criterion of multidisciplinary team in the treatment of esophageal cancer，the whole process management of esophageal cancer is optimized continuously，and the efficacy of esophageal cancer is improved．The paper aims at collecting the domestic and international clinical trials of esophageal cancer and guidelines，and reviewing the whole process management of esophageal cancer．

esophageal cancer；whole process management；criterion；clinical trials

R735．1

A

2095-6894（2017）05-61-04

2017-04-16；接受日期：2017-04-26

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81572747）；河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃基金資助項(xiàng)目（201203011）

李向柯．博士．研究方向：食管癌的基礎(chǔ)和臨床研究．E-mail：lixiangke18＠126．com

樊青霞．教授，博導(dǎo)．研究方向：食管癌的基礎(chǔ)和臨床研究．E-mail：fqx2243＠126．com