劉 靜 高 犇 黃 芳 王 濤

1 威海市立醫(yī)院眼科 威海 264200；2 威海市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

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首診于眼科的家族性von Hippel-Lindau綜合征1例

劉 靜1高 犇2黃 芳1王 濤1

1 威海市立醫(yī)院眼科 威海 264200；2 威海市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

VHL；家族；視網(wǎng)膜血管瘤

Von Hippel-Lindau syndrome(VHL綜合征)表現(xiàn)為累及多器官的良、惡性腫瘤征候群，病變位于腦、脊髓、視網(wǎng)膜、胰腺、腎臟、腎上腺和附睪等器官，臨床表現(xiàn)多樣，較為罕見[1](發(fā)病率約為1/36 000)。很多醫(yī)生尤其是?？漆t(yī)生因?qū)Ρ静〉恼w性認(rèn)識(shí)不足，往往只針對(duì)某一病灶進(jìn)行治療，不能發(fā)現(xiàn)其他系統(tǒng)的病變，常造成漏診。

1 病例報(bào)告

患者男，23歲，既往體健。因右眼突發(fā)視力下降2周來診，眼科檢查：右眼視力光感，左眼視力0.8，右眼視網(wǎng)膜360°脫落，10點(diǎn)及5點(diǎn)鐘位可見多發(fā)視網(wǎng)膜動(dòng)脈瘤，顳上方視網(wǎng)膜可見裂孔(圖1A)，左眼眼底檢查動(dòng)靜脈走形正常； FFA檢查示：右眼血管擴(kuò)張扭曲成臘腸樣，視網(wǎng)膜成漂浮狀，局部強(qiáng)熒光滲漏，右眼視網(wǎng)膜脫離(圖1B)，左眼未見血管瘤及明顯熒光滲漏。進(jìn)一步行顱腦及眼部MRI檢查：雙側(cè)小腦半球多發(fā)占位病變。腹部增強(qiáng)CT示：胰腺彌漫性囊腺狀占位，雙腎多發(fā)結(jié)節(jié)狀占位，雙側(cè)腎上腺未見明顯異常，肝右葉鈣化灶(圖2、3)。診斷明確后行右眼玻璃體切割+眼底激光+硅油注入術(shù)。術(shù)后隨訪，視網(wǎng)膜復(fù)位良好，原供養(yǎng)血管萎縮(圖1C)。病人恢復(fù)正常生活和工作?；颊呔司?，男，51歲，10年前于外院診斷為右眼視網(wǎng)膜血管瘤，因繼發(fā)性青光眼行青光眼閥植入術(shù)，當(dāng)時(shí)未再行其他系統(tǒng)的檢查。眼科檢查：右眼視力NLP，眼壓16 mmHg，左眼視力0.8+，眼底：右眼視網(wǎng)膜脫離，左眼眼底未見明顯異常，進(jìn)一步行B超檢查示胰腺多發(fā)囊性包塊，雙腎多發(fā)囊性包塊，腎上腺區(qū)未見明顯異常。隨訪發(fā)現(xiàn)，除右眼無光感外，無其他臨床癥狀?；颊吣赣H，已于14年前因腎囊腫繼發(fā)尿毒癥去世，具體資料不詳。追問病史，患者姥姥一眼失明，未行診療，因已去世，具體資料不詳。

圖1中A為視網(wǎng)膜血管瘤彩色眼底像：右眼多處視網(wǎng)膜血管瘤呈紅色結(jié)節(jié)，瘤體直徑約2 DD，可見擴(kuò)張的供養(yǎng)血管和黃斑區(qū)星芒狀視網(wǎng)膜內(nèi)滲出；B為FFA檢查：右眼血管擴(kuò)張扭曲成臘腸樣，視網(wǎng)膜成漂浮狀，視網(wǎng)膜血管瘤呈球形熒光充盈，可見擴(kuò)張的供養(yǎng)血管，局部強(qiáng)熒光滲漏，玻璃體視網(wǎng)膜增殖膜明顯，右眼視網(wǎng)膜脫離；C為術(shù)后隨訪彩色眼底像：右眼硅油眼，視網(wǎng)膜復(fù)位良好，原供養(yǎng)血管萎縮。

圖2中D為腹部增強(qiáng)CT：胰腺彌漫性囊腺狀占位。胰腺體積增大，內(nèi)見彌漫性類圓形囊性低密度灶，邊界清，增強(qiáng)掃描未見明顯強(qiáng)化，主胰管未見擴(kuò)張；E示雙腎多發(fā)結(jié)節(jié)狀占位：雙腎多發(fā)類圓形異常密度灶，部分呈低密度，部分呈混雜密度，部分呈略高密度，增強(qiáng)掃描部分病灶呈不均勻強(qiáng)化，部分病灶未見明顯強(qiáng)化。雙側(cè)腎上腺大小形態(tài)密度未見明顯異常。

圖3中F示左側(cè)小腦半球內(nèi)多發(fā)不規(guī)則或類圓形T1WI低、T2WI高信號(hào)灶，邊界較清，較大病灶范圍約4.3 cm×6.2 cm，較小病灶范圍約2.3 cm×2.6 cm，較大病灶向左側(cè)橋小腦角區(qū)生長(zhǎng)，病灶內(nèi)似可見多發(fā)斑片狀T1WI低、T2WI高信號(hào)影，邊緣模糊，病灶于FLAIR呈高信號(hào)；右眼球較左側(cè)變小，其內(nèi)可見飄帶狀T2WI稍高信號(hào)影。G示注射造影劑后，左側(cè)小腦半球內(nèi)多發(fā)囊性灶未見明顯強(qiáng)化，其內(nèi)小結(jié)節(jié)灶明顯強(qiáng)化，雙側(cè)小腦半球內(nèi)另可見大小不等點(diǎn)狀強(qiáng)化灶，似于血管關(guān)系密切，強(qiáng)化程度明顯，與血管強(qiáng)化程度相仿。

2 討論

VHL綜合征為常染色體顯性遺傳病，由VHL基因突變或啟動(dòng)子高甲基化導(dǎo)致，相關(guān)的VHL 疾病的表現(xiàn)包括視網(wǎng)膜血管瘤(27.8%)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤(50.0%)，腎囊腫與癌(55.6%)，胰腺囊腫(38.9%)。視網(wǎng)膜血管瘤與基因突變有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)約38%的病人因錯(cuò)義突變，40%因截?cái)嗤蛔?，只?4%因基因缺失引起[2]。最常見的死亡原因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤或腎癌。同一家族中的不同患者疾病表現(xiàn)可以不完全相同。有些器官的病變呈靜息或隱匿狀態(tài)，臨床無癥狀及體征，難以發(fā)現(xiàn)，且其遺傳外顯率不完全，使得臨床所見既不一致，同一家族的發(fā)病者中表現(xiàn)不一，家族成員之間以及與先證者之間病變部位亦可各異，且顱腦病變常出現(xiàn)在視網(wǎng)膜血管瘤10年之后[3]。筆者接診的病人其中一個(gè)同時(shí)發(fā)現(xiàn)顱腦病變及視網(wǎng)膜血管瘤，另一個(gè)目前未發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，提示需要進(jìn)一步密切隨訪。

目前將VHL綜合征分為三種類型：I型為視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，腎囊腫、癌和胰腺囊腫，但沒有嗜鉻細(xì)胞瘤；II型為視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，且存在嗜鉻細(xì)胞瘤和/或胰腺的胰島細(xì)胞瘤，但沒有胰腺囊腫亦沒有腎囊腫或癌；III型為視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤，胰腺及腎臟疾病。本病例中兩個(gè)家族成員均屬于I型，其他家族成員已過世，具體分型不明。

VHL綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：中樞神經(jīng)系統(tǒng)(通常是在小腦)；一個(gè)或多個(gè)血管母細(xì)胞瘤；存在內(nèi)臟病變(如腎臟、胰腺腫瘤/囊腫)；家族發(fā)病。在臨床工作中，存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤以及視網(wǎng)膜血管瘤、腎細(xì)胞癌、腎上腺或囊腫、嗜鉻細(xì)胞瘤或附睪囊腺瘤或胰腺囊腫；或任何一級(jí)親屬表現(xiàn)VHL綜合征的損害；或基因檢查結(jié)果陽性。具備上述任意兩項(xiàng)即可診斷為VHL綜合征。因VHL綜合征的發(fā)病源自抑癌基因的突變，快速發(fā)展的基因檢測(cè)能從分子層面上進(jìn)一步對(duì)VHL綜合征進(jìn)行診斷，而近年來通過改進(jìn)實(shí)驗(yàn)方法，比如印跡雜交、熒光原位雜交和直接測(cè)序，已使得VHL綜合征家系基因突變的檢測(cè)率接近100%。

視網(wǎng)膜血管瘤早期可見到視盤旁表淺血管的增生[4]，約有50%的患者雙眼發(fā)病，且多為多灶性。常將視網(wǎng)膜血管瘤分為5期：初期，F(xiàn)FA檢查有微小的血管瘤，眼底鏡不易發(fā)現(xiàn)；瘤體形成期，動(dòng)靜脈怒張、迂曲，相連處毛細(xì)血管擴(kuò)張呈球狀并增大，但此時(shí)病人常無癥狀；滲出出血期，瘤體周邊有局限性出血滲出，脂質(zhì)沉著；視網(wǎng)膜脫離期，滲出引起視網(wǎng)膜脫離，并發(fā)牽引性視網(wǎng)膜脫離或孔源性視網(wǎng)膜脫離；晚期，全視網(wǎng)膜脫離，最終出現(xiàn)并發(fā)性白內(nèi)障、繼發(fā)性青光眼及眼球萎縮等晚期并發(fā)癥。50歲時(shí)約有35%的基因攜帶者和55%的病人會(huì)出現(xiàn)視力損害[5]。

熒光素眼底血管造影對(duì)視網(wǎng)膜血管瘤病變的診斷和指導(dǎo)治療具有重要意義，可準(zhǔn)確顯示血管瘤的位置、大小及滲漏活動(dòng)的程度，幫助鑒別供養(yǎng)動(dòng)脈及回流靜脈。滋養(yǎng)血管和瘤體迅速充盈，瘤體熒光以瘤體為核心逐漸滲漏是視網(wǎng)膜血管瘤的基本影像特征。

激光光凝對(duì)于早期的視網(wǎng)膜血管瘤治療效果好，特別是瘤體直徑<1.5 DD者，對(duì)于瘤體較大(直徑>2 DD)或雖體積不大但位于赤道之前或合并有較多滲出時(shí)，單純激光光凝通常難以奏效，此時(shí)，采用冷凍聯(lián)合激光光凝治療有一定的效果。位于視盤的血管瘤因激光治療可能引起視神經(jīng)的受損，一般保守觀察。對(duì)于視網(wǎng)膜脫離期的病人，玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)能去除玻璃體積血，解除增生膜牽拉，并對(duì)視網(wǎng)膜血管瘤瘤體及其供養(yǎng)血管行眼內(nèi)激光光凝或冷凍。盡管手術(shù)后視力不一定能提高，但玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)對(duì)于阻止晚期病情的發(fā)展仍然具有一定意義。對(duì)于晚期視網(wǎng)膜血管瘤，對(duì)癥治療，減輕患者痛苦。同時(shí)還有經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?、光?dòng)力療法、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制療法及缺氧誘導(dǎo)因子抑制療法等治療方法[6]。隨著人們對(duì)基因研究的不斷深入，基因技術(shù)的應(yīng)用為VHL綜合征的診斷和治療提供了一條新的途徑。

VHL綜合征伴發(fā)小腦血管母細(xì)胞瘤的患者，發(fā)病年齡較小，早期常表現(xiàn)為頭疼、惡心、嘔吐等顱內(nèi)高壓的癥狀，檢查常見多發(fā)性顱內(nèi)囊腔，治療上以手術(shù)切除為首選，對(duì)于有手術(shù)禁忌的可單行X線刀、伽瑪?shù)吨委?。?duì)于實(shí)質(zhì)型腫瘤的手術(shù)原則是力爭(zhēng)全部切除，但由于瘤體血供豐富，腫瘤邊界有時(shí)不甚清楚，周圍小腦組織也可有明顯血管化，全切難度較大，預(yù)后復(fù)發(fā)率較高。

腎囊腫在VHL綜合征患者中占59%～63%，腎細(xì)胞癌占25%～38%。許多腎囊腫是在常規(guī)影像檢查中發(fā)現(xiàn)，并沒有臨床癥狀，因此不需立即治療。胰腺囊腫非常常見，在特定的VHL家族中，發(fā)生率可高達(dá)93%，一般為良性，通常在20～40歲時(shí)被發(fā)現(xiàn)。如果不引起膽道阻塞一般不會(huì)引起癥狀。囊腫非常大時(shí)也可引起局部疼痛或由于向外壓迫而引起飽脹感。胰腺囊腫無惡變傾向，可不予處理。Taylor等[7]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟囊腫及中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管瘤病人中，并發(fā)眼部病變者較少，這與筆者的觀察不一致，考慮可能為地區(qū)人種的差異。

綜上所述，家族性VHL綜合征嚴(yán)重危害青壯年的視力及生命?；仡櫞嘶颊呒易宓木驮\過程，眼科醫(yī)師在鉆研?？频耐瑫r(shí)，需從整體考慮，加強(qiáng)對(duì)VHL綜合征的認(rèn)識(shí)，一經(jīng)確診，及早行家族其他成員的眼底篩查及重要臟器的檢查。并每年行眼底復(fù)查，對(duì)于未出現(xiàn)視力損害的眼底血管瘤，早期行激光治療，防止視力出現(xiàn)不可逆的損害，提高家族中患者的生活質(zhì)量。

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劉靜，E-mail: yankeliujing@126.com