盧丹丹， 王 佩， 李 軒， 萬 莉， 魏書艷， 張 唯， 侯 嵐， 沈 月

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基線尿酸水平與缺血性腦卒中患者預(yù)后的相關(guān)性

盧丹丹， 王 佩， 李 軒， 萬 莉， 魏書艷， 張 唯， 侯 嵐， 沈 月

目的 探討急性缺血性腦卒中患者基線尿酸水平與臨床預(yù)后的相關(guān)性。方法 收集240例急性缺血性腦卒中患者，并記錄基線尿酸水平，根據(jù)基線尿酸水平將研究對象分為4組，比較發(fā)病14 d及發(fā)病90 d時的神經(jīng)功能情況。結(jié)果 隨基線尿酸水平的增高，發(fā)病14 d時神經(jīng)功能缺損情況較發(fā)病1 d時好轉(zhuǎn)(P<0.05)，4組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。發(fā)病90 d時，基線尿酸水平越高，患者的轉(zhuǎn)歸良好率越增高(P<0.05)，當(dāng)尿酸高于289.55 mol/L，患者轉(zhuǎn)歸良好率明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。隨尿酸水平的增高，患者發(fā)病90 d時的不良事件的發(fā)生率無明顯變化，4組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 基線尿酸水平越高，患者神經(jīng)功能恢復(fù)及臨床轉(zhuǎn)歸越好。且當(dāng)尿酸高于289.55 mol/L，患者轉(zhuǎn)歸良好率明顯增高。

缺血性腦卒中； 尿酸； 神經(jīng)功能恢復(fù)； 氧化應(yīng)激

急性缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，是指由于腦組織內(nèi)缺血導(dǎo)致的細(xì)胞壞死，并且具有永久性損傷的神經(jīng)病理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)和(或)臨床證據(jù)，約占全部腦卒中的60%～80%[1]。急性期一般指發(fā)病后2 w內(nèi)。研究顯示我國住院患者急性腦卒中患者發(fā)病后3 m時病死率為9%～9.6%，病死/殘疾率為34.5%～37.1%。2014年缺血性腦卒中診治指南指出[2]，影響缺血性腦卒中患者預(yù)后的因素有很多，包括發(fā)病時的嚴(yán)重程度、超早期是否行溶栓治療等。尿酸(Uric acid,UA)作為代謝綜合征的一種表現(xiàn)，濃度過高會導(dǎo)致痛風(fēng)，出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，甚至?xí)黾痈鞣N心腦血管疾病危險因素的出現(xiàn)，從而增加心腦血管的發(fā)病率。但有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病初期較高的尿酸水平可有助于較好的臨床預(yù)后,并且是獨立的預(yù)測因素[3,4]。本研究通過探討基線尿酸水平與缺血性腦卒中預(yù)后的關(guān)系，進一步探討尿酸與缺血性卒中之間的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2013年6月-2015年6月保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的首次發(fā)病的缺血性腦卒中患者245例，男128例，女117例，年齡40～79歲，平均(67.17±6.92)歲，病程均<48 h。其中因病情加重腦疝失訪3例，梗死后出血2例，共分析入組患者240例。所有患者均符合中國急性缺血性腦卒中診治指南，并經(jīng)頭部CT/MRI確診為頸內(nèi)動脈系統(tǒng)血栓。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病前任何原因?qū)е碌纳畈荒茏岳恚?(2)有癡呆、記憶障礙、昏迷等無法合作者；(3)合并有嚴(yán)重肝腎功能損害者； (4)頭部CT及核磁確診為腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血及顱內(nèi)占位性病變等； (5)既往痛風(fēng)病史及其他風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病史，間斷痛風(fēng)發(fā)作及服用藥物者； (6)患病前食用高嘌呤食物者；(7)入院過程中經(jīng)核磁等輔助檢查證實缺血性腦卒中再發(fā)及梗死后出血者；(8)心臟瓣膜病、心房顫動、心力衰竭、急性冠脈綜合征者。

1.2 研究對象分組 根據(jù)患者基線尿酸水平，利用四分位數(shù)間距將所有研究對象分為4組，其中G1(UA125.90～289.55 mol/L)；G2(UA289.55～381.10 mol/L)；G3(UA381.10～441.00 mol/L)；G4(UA441.00～502.30 mol/L)。

1.3 指標(biāo)測定 所有患者于入院當(dāng)日抽取肘靜脈血，日立7600全自動生化分析儀測量尿酸水平。

1.4 療效判定 由2位高年資主治醫(yī)師雙盲進行：(1)1 d及14 d進行神經(jīng)功能缺損評分，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表( NIHSS評分)；(2)90 d評估其臨床轉(zhuǎn)歸：應(yīng)采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)進行判定(定義：0～2分為轉(zhuǎn)歸良好，>2分為轉(zhuǎn)歸不良)；(3)不良事件定義為90 d內(nèi)卒中再發(fā)，包括缺血性卒中及出血性卒中。

2 結(jié) 果

2.1 4組間一般情況的比較 根據(jù)基線尿酸水平將研究對象分為4組，比較4組缺血性腦卒中患者的一般情況，發(fā)現(xiàn)患者基線時病情嚴(yán)重程度、年齡、性別構(gòu)成、高血壓病病史、糖尿病病史、冠心病病史、吸煙史、飲酒史等組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 1 d和14 d神經(jīng)功能的比較 比較4組缺血性卒中患者發(fā)病初期的神經(jīng)功能缺損情況，4組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。發(fā)病14 d時，4組患者神經(jīng)功能缺損情況較發(fā)病初期下降，與1 d比較14 d時神經(jīng)功能明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。14 d時，隨尿酸水平的增高，神經(jīng)功能缺損情況越好，4組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

2.3 發(fā)病90 d神經(jīng)功能的比較 比較發(fā)病90 d不同尿酸水平患者臨床轉(zhuǎn)歸的情況發(fā)現(xiàn)，隨尿酸水平的增高，患者轉(zhuǎn)歸良好率增高，4組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。4組間兩兩比較發(fā)現(xiàn)，G1與G2、G3、G4比較有顯著差異(P<0.05),G2、G3、G4組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

2.4 90 d內(nèi)不良事件發(fā)生率的比較 通過比較缺血性卒中患者發(fā)病90 d內(nèi)不良事件發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，隨缺血性卒中患者基線尿酸水平的增高，患者的卒中不良事件發(fā)生率無明顯增高及降低，4組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表1 1 d和14 d神經(jīng)功能的比較

基線(NIHSS)比較，4組間有顯著差異#P>0.05；14 d(NIHSS)比較，4組間有顯著差異##P<0.05；G1、G2、G3、G4 1 d和14 d比較有顯著差異*P<0.05

表2 4組90 d時臨床預(yù)后的比較[例(%)]

4組間轉(zhuǎn)歸良好率比較有顯著差異*(χ2=20.795，P=0.000)；4組間兩兩比較，G1與G2、G3、G4比較有顯著差異# (P<0.05)；G2、G3、G4比較無顯著差異(P>0.05)

表3 90 d內(nèi)不良事件發(fā)生率的比較[例(%)]

4組間不良事件發(fā)生率比較無顯著差異*(χ2=1.001，P=0.801)

3 討 論

本文通過研究不同基線尿酸水平與患者發(fā)病14 d時神經(jīng)功能缺損情況及90 d預(yù)后的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，隨基線尿酸水平的增高，患者發(fā)病14 d時神經(jīng)功能缺損情況好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。發(fā)病90 d時，隨基線尿酸水平的增高，患者的轉(zhuǎn)歸良好率增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。當(dāng)尿酸高于289.55 mol/L，患者轉(zhuǎn)歸良好率明顯增高。通過分析患者缺血性卒中發(fā)病90 d時不良事件發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，隨尿酸水平的增高，患者的不良事件的發(fā)生率無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

缺血性腦卒中作為目前我國的常見病與多發(fā)病，發(fā)病率及病殘率逐漸增高，隨著我國老齡化的加重，其發(fā)病率及病殘率有進一步加重的趨勢。因此預(yù)防卒中的發(fā)作尤為重要，但是，在卒中發(fā)生后，最大可能恢復(fù)患者神經(jīng)功能也是治療的重點。目前我國常用的缺血性卒中治療藥物包括抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、清除自由基、營養(yǎng)神經(jīng)以及中醫(yī)中藥治療[2]。經(jīng)過常規(guī)的治療，部分患者可恢復(fù)神經(jīng)功能，但是仍有部分患者遺留功能殘障，嚴(yán)重影響日常生活。部分研究者通過研究缺血性腦卒中患者的神經(jīng)損傷的病理生理過程發(fā)現(xiàn)，不僅是缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞缺血壞死，周圍缺血半暗帶區(qū)氧化應(yīng)激產(chǎn)生大量自由基，使神經(jīng)組織內(nèi)氧化和抗氧化機制失衡，自由基生成過多，超出體內(nèi)清除自由基的能力，進一步造成腦組織損傷也是重要的病理機制之一[5,6]。而且，氧化應(yīng)激還抑制缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)的形成和建立，導(dǎo)致?lián)p傷加重，不利于90 d時神經(jīng)功能的恢復(fù)[7]。因此降低缺血半暗帶區(qū)腦組織的氧化應(yīng)激損傷，成為改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。

尿酸作為體內(nèi)的抗氧化劑，可清除體內(nèi)約三分之二的自由基，且其抗氧化能力遠(yuǎn)高于維生素C、E等[8,9]。有研究者認(rèn)為，當(dāng)腦組織發(fā)生氧化應(yīng)激時，黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)換為黃嘌呤氧化酶，這一過程可產(chǎn)生大量的尿酸，此時，尿酸作為可再生的抗氧化劑發(fā)揮抗氧化作用，清除自由基、降低氧化應(yīng)激水平、保護血管內(nèi)皮細(xì)胞、維持缺血半暗帶區(qū)細(xì)胞功能。尿酸可以減少自由基的產(chǎn)生及鈣超載。通過細(xì)胞水平的體外實驗證明，尿酸可以保護體外培養(yǎng)的暴露于興奮性氨基酸谷氨酸及代謝抑制劑氰化物條件下的海馬細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷。電子共聚焦顯微鏡掃描分析，尿酸可以抑制活性氧的積累和脂質(zhì)過氧化，降低氧化應(yīng)激的損傷。線粒體功能受細(xì)胞興奮性毒素及氰化物的影響，在尿酸保護下的細(xì)胞，鈣濃度延遲升高，氰化物濃度顯著降低，可以減輕線粒體的功能障礙[10]。還可以通過防止細(xì)胞外超氧化物歧化酶的降解，保護血管內(nèi)皮功能[11]。因此尿酸不僅可以直接清除自由基，還可以通過其他途徑對抗組織內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，從而達(dá)到神經(jīng)保護的作用。

最近的一項納入8131例缺血性卒中患者的薈萃分析結(jié)果提示，與低血尿酸水平相比，高血尿酸水平與急性缺血性卒中預(yù)后良好獨立相關(guān)(HR=0.77，95%CI0.68～0.88，P=0.0001)。預(yù)后良好的患者較預(yù)后不良的患者有較高的血清尿酸水平(平均差=30.61 mol/L，95%CI20.13～41.08，P<0.001)。這項薈萃分析的結(jié)果提示，血清尿酸對急性缺血性卒中后的神經(jīng)系統(tǒng)有保護作用,高尿酸水平是急性缺血性腦卒中預(yù)后較好的生物標(biāo)志物[12]。通過研究不同基線尿酸水平與神經(jīng)功能恢復(fù)關(guān)系發(fā)現(xiàn)，有較高水平尿酸的缺血性卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)較好，這與Zhang B等[11]的研究結(jié)果相一致。并且隨著基線尿酸水平的增高，患者不良事件的發(fā)生率并未增高，這與Chamorro A等[13]的研究結(jié)果一致。

目前我國急性缺血性腦卒中患者常規(guī)應(yīng)用自由基清除劑依達(dá)拉奉治療，尿酸作為體內(nèi)天然的自由基清除劑及抗氧化劑是否可以作為輔助治療藥物，進行神經(jīng)保護作用尚待證實。部分動物實驗證實尿酸對于缺血性腦卒中動物模型可減小梗死體積、促進功能恢復(fù)[10]，其對于人體的作用尚需進一步證實。也許不久的將來，尿酸可作為缺血性腦卒中治療的輔助藥物應(yīng)用于急性缺血性腦卒中患者的治療。

[1]Sacco RL,Kasner SE,Broderick JP,et al.An updated definition of stroke for the 21st century:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2013,44(7):2064-2089.

[2]中國急性缺血性腦卒中診治指南2014.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,44(8):246-257.

[3]Li R,Huang C,Chen J,et al.The role of uric acid as a potential neuroprotectant in acute ischemic stroke:a review of literature[J].Neurol Sci,2015,36(7):1097-1103.

[4]Wang Z,Lin Y,Liu Y,et al.Serum uric acid levels and outcomes after acute ischemic stroke[J].Mol Neurobiol,2016,53(3):1753-1759.

[5]Matsuo Y,Kih ara T，lkeda M，et al.Role of neutrophils in radical production during ischemic and reperfusion of the rat brain：effect of neutrophidepletion on extracellular ascorbyl radical ormation[J].J Cereb Blood Flow Metab,1995,15(6):941-947.

[6]Chen CY,Chen CL,Yu CC,et al.Association of inflammation and oxidative stress with obstructive sleep apnea in ischemic stroke patients[J].Sleep Med,2015,16(1):113-118.

[7]Zhang X,Wu B,Nie K,et al.Effects of acupuncture on declined cerebral blood flow,impaired mitochondrial respiratory function and oxidative stress in multi-infarct dementia rats[J].Neurochem Int,2014,65:23-29.

[8]Waring WS,Webb DJ,Maxwell SR.Systemic uric acid administration increases serum antioxidant capacity in healthy volunteers[J].J Cardiovasc Pharmacol,2001,38(3):365-371.

[9]Ekaidem IS,Usoh IF,Akpanabiatu MI,et al.Urate synthesis and oxidative atress phenytoin hepatotoxicity:the role of antioxidant vitamins[J].Pak J Biol Sci,2014,17(11):1179-1184.

[10]Yu ZF,Bruce-Keller AJ，Goodman Y,et al.Uric acid protects neurous against excitotoxie and metabolic insults in cell culture,and against focal ischemic brain injury in vivo[J].J Neurosei Res,1998,53(5):613-625.

[11]Zhang B,Gao C,Yang N,et al.Is elevated SUA associated with worse outcome in young Chinese patients with acute cerebral ischemic stroke[J].BMC Neurol,2010,10:82.

[12]Wang Z,Lin YL,Liu YX,et al.Serum uric acid levels and outcomes after acute ischemic stroke [J].Mol Neurobiol,2016,53(3):1753-1759.

[13] Chamorro A,Amaro S,Castellanos M,et al.Safety and efficacy of uric acid in patients with acute stroke(URIO-ICTUS):a randomised,double-blind phase 2b/3 trial[J].Lancet Neurol,2014,13(5):453-460.

Correlation of baseline uric acid level and prognosis in patients with ischemic stroke

LUDandan,WANGPei,LIXuan,etal.

(Departmentof3rdNeurology,BaodingNO.1centralHospital,Baoding071000,China)

Objective To investigate the correlation of baseline serum uric acid level and clinical prognosis in patients with acute ischemic stroke.Methods 240 patients with acute ischemic stroke were collected and their baseline uric acid levels were recorded.According to the baseline uric acid level,the subjects were divided into 4 groups.The neurological function of 14 d and 90 d of all patients were compared after the onset of the disease.Results With the increase of uric acid,the neurological deficits were significantly improved on 14 d (P<0.05),the difference was statistically significant (P<0.05).And with the increase of uric acid,the patient’s recovery rate was significantly higher on 90 d.When the uric acid was higher than 289.55 mmol/L,the patients’ recovery rate was significantly higher,the difference was statistically significant (P<0.05).With the increase of uric acid,there was no significant change in the incidence of adverse events during the 90 d(P>0.05).Conclusion When the baseline uric acid level is higher,the neurological function recovery and prognosis is better.And when the uric acid was higher than 289.55 mmol/L,the patients with good prognosis rate increased significantly.

Ischemic stroke; Uric acid; Neurological function recovery; Oxidative stress

1003-2754(2016)12-1115-03

2016-08-17；

2016-11-30 作者單位：(保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，河北 保定 071000) 通訊作者：王 佩，E-mail：w_z_h_01@163.com

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