楊波，楊樹森

血栓抽吸與替羅非班在急診冠狀動脈介入慢血流/無復流中的作用

楊波1，楊樹森1

在急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的有效時間窗內(nèi)行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）是恢復心外膜灌注最有效的血運重建方式，其可快速恢復心肌血供，有效實現(xiàn)冠狀動脈（冠脈）再灌注，減少不良心血管事件的發(fā)生，被2013年美國心臟病學基金會（ACCF）和美國心臟協(xié)會（AHA）指南推薦為急性冠脈綜合征（ACS）的首選治療策略[1]。但臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，即使及時開通梗死相關(guān)動脈（IRA），仍有30%～37%的STEMI患者心肌組織微循環(huán)無法有效灌注，即發(fā)生慢血流/無復流現(xiàn)象。無復流與心肌持續(xù)缺血、梗死區(qū)擴展、心臟重塑及室性心律失常的發(fā)生密切相關(guān)。急性STEMI患者直接進行PCI，術(shù)中發(fā)生無復流是術(shù)后5年死亡的強預測因素，可使患者術(shù)后病死率增加10倍[2]。因此，預防及減少急診PCI術(shù)中慢血流/無復流的發(fā)生具有重要臨床意義。目前，血栓抽吸、冠脈內(nèi)注射替羅非班被證實有助于預防或減輕無復流現(xiàn)象而被廣泛應用，但其價值與效果仍存在爭議。本文就PCI中慢血流/無復流的發(fā)生機制及血栓抽吸、冠脈內(nèi)注射替羅非班對其的預防作用做一綜述。

1 慢血流/無復流定義

慢血流/無復流是指急性STEMI患者經(jīng)PCI或靜脈溶栓治療，梗死相關(guān)動脈再通后，其支配區(qū)域心肌組織無灌注或灌注不良的現(xiàn)象。冠脈造影顯示前向血流明顯減慢（TIMI 2級，慢血流）或喪失（TIMI 0～1級，無復流），且排除病變部位內(nèi)膜撕裂、管壁夾層、血栓栓塞、急性支架內(nèi)血栓形成、血管痙攣等因素。臨床上患者可以出現(xiàn)胸悶、胸痛、再發(fā)心肌梗死、心律失常、血壓下降、心源性休克甚至死亡。PCI術(shù)后慢血流/無復流是STEMI預后不良的獨立預測因子，是發(fā)生近遠期不良心血管事件和死亡的主要原因[6]。

2 慢血流/無復流的發(fā)生機制

急性PCI術(shù)中或術(shù)后慢血流/無復流發(fā)生的復雜病理生理機制尚未被完全闡明，其發(fā)生可能與以下幾方面有關(guān)：

2.1 微循環(huán)栓塞 當冠脈內(nèi)血栓負荷較重時，單純直接PCI不僅無法清除冠脈內(nèi)已形成的血栓，還可能由于機械性作用而造成血栓碎裂及斑塊內(nèi)容物脫落，栓塞遠端血管及微血管，繼而造成微循環(huán)障礙和慢血流/無復流現(xiàn)象[3]。此外，研究表明泡沫細胞、內(nèi)膜碎屑、膽固醇結(jié)晶及血栓碎片等作為微栓子還能夠促使炎癥因子的釋放，加重血管痙攣。Horwich等[4]通過尸檢證實慢血流/無復流與微血管內(nèi)大量血栓形成有關(guān)。

2.2 炎癥-血小板機制 再灌注時，中性粒細胞和血小板被激活，活化的中性粒細胞可釋放大量促炎因子及活性氧，加重炎癥反應，使微血管通透性增加，加重間質(zhì)水腫和血管外壓迫，引發(fā)慢血流/無復流現(xiàn)象。而活化的血小板可粘附于內(nèi)皮細胞表面，形成血栓直接阻塞微血管，還可通過釋放縮血管物質(zhì)（如TXA2、5-HT等），引起微血管痙攣，以及通過釋放趨化介質(zhì)、血管活性物質(zhì)，改變內(nèi)皮粘附分子的表達，促使中性粒細胞粘附聚集形成微聚體，引發(fā)微血管栓塞，并可促進氧自由基釋放，進一步損傷血管內(nèi)皮，加重慢血流/無復流[5]。

2.3 缺血相關(guān)性損傷 在急診PCI中發(fā)生慢血流/無復流的主要預測因子為心肌缺血時間及缺血范圍。缺血損傷可導致微血管內(nèi)皮和心肌細胞受損。血管內(nèi)皮損傷主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細胞腫脹凸起、壞死和細胞間隙形成，可造成微血管管腔狹窄與阻塞，導致血流減慢或無血流。同時，損傷的內(nèi)皮細胞由于釋放NO減少，導致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，引起微血管收縮，進一步加重慢血流/無復流。心肌細胞受損表現(xiàn)為心肌細胞腫脹，心肌組織的水腫可直接壓迫微血管床，加重微循環(huán)內(nèi)皮功能失調(diào)。此外，在心肌缺血期間，由于細胞內(nèi)H+增加，導致細胞Na+/H+交換增強，引起細胞內(nèi)Na+離子濃度增加，進而導致在細胞膜Na+/Ca2+交換系統(tǒng)作用下引起細胞內(nèi)Ca2+超載，這反過來又刺激線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）開放，進一步加重Ca2+超載，從而導致心肌不可控的高強度收縮，加重血管外壓迫，從而導致慢血流/無復流[6]。

2.4 再灌注相關(guān)性損傷 再灌注損傷導致慢血流/無復流的發(fā)生是一個十分復雜的過程。再灌注時，大量中性粒細胞和血小板浸潤在冠脈微循環(huán)中，機械性的阻斷血流。在中性粒細胞進入缺血心肌組織過程中，可被炎癥介質(zhì)激活，使其粘附在內(nèi)皮細胞表面，并遷移至周圍組織中。同時，激活的中性粒細胞可通過釋放氧自由基、蛋白水解酶、炎性介質(zhì)前體等直接引起組織和內(nèi)皮細胞損傷，而受損的內(nèi)皮細胞反過來可通過釋放縮血管物質(zhì)造成冠脈微循環(huán)持續(xù)性的收縮。再灌注也可直接導致心肌細胞的不可逆性損傷，Na+擠壓槽Na+/K+ATP酶受損，加上Ca2+離子的聚集引起心肌細胞腫脹，當再灌注時細胞外滲透壓快速恢復正常的過程中，加速細胞膜的破裂。此外，再灌注損傷可導致血管壁通透性增加，血細胞自裂隙處漏出至細胞間，繼而影響心肌剪切力的分布、血氧的交換，導致無復流現(xiàn)象的發(fā)生[7]。

2.5 其它機制 研究表明，臨床資料如年齡、吸煙、血糖、血脂、血壓、再灌注時間、梗死前心絞痛、梗死部位、梗死面積大小、靶病變長度、靶血管形態(tài)、分叉病變、血栓評級及有無側(cè)枝循環(huán)等均可能與慢血流/無復流的發(fā)生相關(guān)。

3 預防

PCI過程中慢血流/無復流一旦發(fā)生，處理困難且預后不良，故預防尤顯重要。研究證實，對于高血栓負荷病變，血栓抽吸可明顯減少冠脈血栓負荷量，從而可能降低因微栓塞造成的無復流風險；替羅非班也被證實能夠減少無復流發(fā)生。二者聯(lián)用，可產(chǎn)生疊加效果。

3.1 血栓抽吸 目前，血栓抽吸裝置分為手動抽吸裝置和機械抽吸裝置。手動抽吸裝置包括Diver、Export、Thrombuster抽吸導管等，機械抽吸裝置包括X-Sizer、Angio Jet等。研究證實，血栓抽吸能有效減少冠脈血栓負荷及斑塊物質(zhì)，從而減少PCI過程中血栓、斑塊碎片脫落引起的微循環(huán)栓塞，降低慢/無血流發(fā)生率。盡管血栓抽吸可減少血栓負荷，能否改善預后仍存在爭議。TAPAS[8]、EXPIRA[9]研究以及ATTEMPT[10]薈萃分析顯示：PCI聯(lián)合手動血栓抽吸裝置能夠明顯減低遠期死亡率和再發(fā)心肌梗死率、改善預后?；赥APAS結(jié)果，2009年美國心臟病學會（ACC）和美國心臟協(xié)會（AHA）制定的STEMI指南中，將血栓抽吸治療列為Ⅱa類推薦。然而隨后的TASTE[3]、EXAMINATION[11]、TOTAL[12,13]研究均未能證實血栓抽吸能夠改善預后。因此，2014年歐洲心臟病學會（ESC）和歐洲心胸外科協(xié)會（EACTS）發(fā)表的《心肌血運重建指南》中將血栓抽吸在STEMI介入治療中的使用作為Ⅱb類推薦：不推薦在急性心肌梗死介入治療中常規(guī)使用血栓抽吸裝置。盡管TASTE、EXAMINATION、TOTAL研究并未證實血栓抽吸能夠獲益，但目前尚無公認的血栓抽吸治療標準，且各中心使用的血栓抽吸裝置不同，術(shù)中輔助用藥不明等原因可能使研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚。因此對STEMI患者常規(guī)使用血栓抽吸可能獲益不明顯，但對于血栓負荷重的STEMI患者應用血栓抽吸可以增加急診介入治療的獲益，但尚需更多的臨床資料證實。

3.2 冠脈內(nèi)注射替羅非班 替羅非班是臨床常用的高選擇性、非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥，能阻斷纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的結(jié)合，抑制血小板交聯(lián)和聚集。替羅非班還能夠抑制血小板激活所產(chǎn)生的縮血管物質(zhì)、炎癥因子、趨化因子以及粘附因子的表達，進而減輕炎癥反應和粘附反應，改善冠脈血流、減少心肌損傷。此外，替羅非班可以通過升高血管內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶的濃度，增加冠脈內(nèi)皮一氧化氮含量，從而改善內(nèi)皮功能。

替羅非班靜脈應用后10～30 min才達到血漿濃度高峰，且由于梗死相關(guān)動脈多無前向血流，靜脈給藥難以到達病變處，從而影響藥物效果，這可能是靜脈應用GPⅡb/Ⅲa抑制劑并未降低術(shù)后30 d主要心腦血管事件（MACCE）的發(fā)生率的原因之一，且由于存在出血風險，目前對ACS患者常規(guī)靜脈應用GPⅡb/Ⅲa抑制劑仍有爭議[14]。而冠脈內(nèi)應用GPⅡb/Ⅲa抑制劑可使血栓局部藥物濃度迅速升高，達到靜脈內(nèi)給藥增加280倍，不僅能減少出血風險，還可能更好的阻止血小板激活、抑制炎癥反應，從而降低微循環(huán)栓塞的發(fā)生風險，預防無復流/慢血流的發(fā)生[15]。研究顯示，對于STEMI患者，冠脈內(nèi)注射GPⅡb/Ⅲa抑制劑較常規(guī)靜脈內(nèi)給藥更能有效改善心肌再灌注。Thiele等[16]也證實冠脈內(nèi)給予替羅非班在改善梗死面積和微血管障礙等方面優(yōu)于全身靜脈給藥。大量研究證實STEMI患者單獨冠脈內(nèi)給予GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑具有安全性、有效性，但仍有部分患者發(fā)生慢血流/無復流現(xiàn)象，提示單獨用藥仍有局限性，因此，聯(lián)合血栓抽吸可能會更有效的改善血流狀態(tài)，從而能更好地預防慢血流/無復流的發(fā)生。

3.3 血栓抽吸聯(lián)合冠脈注射替羅非班 目前，臨床上血栓抽吸多采用手動抽吸裝置，具有抽吸力度小、抽吸效率不高的缺點，對血栓負荷較高者，不能完全將血栓、碎片等剔除，所殘留的血栓在進行支架或球囊擴張時易出現(xiàn)破碎，繼而發(fā)生微循環(huán)栓塞，導致出現(xiàn)慢血流/無復流現(xiàn)象[17]。替羅非班可快速、有效地抑制血小板聚集及炎癥反應，不僅有助于恢復冠脈血流，還可預防血小板聚集導致的遠端栓塞、微循環(huán)障礙，因此聯(lián)合應用血栓抽吸及冠脈注射替羅非班可能會發(fā)揮協(xié)同作用，進一步提高療效。血栓抽吸能在介入治療中較短時間內(nèi)明顯減少血栓負荷，減少血栓碎片、粥樣物質(zhì)進入微循環(huán)，使梗死相關(guān)動脈恢復前向血流，此時冠脈內(nèi)注射替羅非班可使藥物隨血流到達病變部位，提高病變處替羅非班的藥物濃度，更好地發(fā)揮替羅非班在病變局部的抗血小板作用，有效的保護內(nèi)皮細胞、抑制炎癥介質(zhì)的釋放，快速抑制、減少梗死相關(guān)動脈處血栓形成，增加微循環(huán)的血流灌注，最終降低無復流、慢血流的發(fā)生率，從而提高臨床療效。ATTEMPT薈萃分析結(jié)果[10]顯示，血栓抽吸聯(lián)合使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可進一步改善患者的心肌灌注，甚至減低病死率。支持血栓抽吸的研究如TAPAS[8]、EXPIRA[9,18]、ATTEMPT[10]均聯(lián)合使用了GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。不支持血栓抽吸的研究如TASTE[3,19]、TOTAL[12,13]聯(lián)合使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的比例較低，TASTE研究中僅15.4%～17.4%聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，TOTAL研究中僅22.7%～25.3%聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，這可能也是影響血栓抽吸效果的重要原因之一。因此，PCI術(shù)中聯(lián)合應用替羅非班及血栓抽吸可以有效改善心肌組織灌注，減少慢血流及無復流的發(fā)生率，進而改善患者預后，但還需要更多的臨床實驗加以證實。此外，冠脈注射替羅非班與血栓抽吸應用順序等也需進一步探討。理論上當導引導絲及抽吸導管特別是抽吸導管進入時，可能會使血栓脫落或移位，并隨血流流向冠脈遠端血管，進而引起慢血流，而此時替羅非班尚未被注射，無法抗血小板聚集及抗血栓，可能潛在增加微血栓形成比率。替羅非班與作用靶點的充分結(jié)合是需要一定的時間間隔的，并且越早使用作用越強。但目前尚無關(guān)于冠脈內(nèi)應用替羅非班的起效時間的具體研究。當導絲通過病變部位后立即冠脈給予替羅非班，可通過導絲形成孔道使病變近段、靶病變部位及其遠端存在一定濃度的替羅非班，更早地發(fā)揮抗血小板及抗炎作用。此時再進行血栓抽吸時，未發(fā)揮作用的替羅非班可進一步放大抗血小板及抗炎作用，有效防止微血栓形成，進而防止或減少慢血流發(fā)生。但查閱國內(nèi)外文獻，發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究較少，且樣本較小，顯然需要更大規(guī)模的臨床研究來證實這一結(jié)果。

4 結(jié)語

STEMI患者急診PCI術(shù)中或術(shù)后無復流/慢血流現(xiàn)象的發(fā)生將直接影響患者預后，增加近遠期臨床心血管事件。血栓負荷較重時，血栓抽吸、冠脈內(nèi)注射替羅非班有助于減少無復流，改善心肌微循環(huán)灌注，其聯(lián)合使用可能產(chǎn)生疊加效應，進一步提高療效，改善患者預后。但臨床中對于何種人群使用血栓抽吸、何時抽吸、選擇何種血栓抽吸導管及替羅非班的給藥時機、給藥途徑、給藥劑量等可能需要更大規(guī)模的研究來證實，以獲得更多臨床證據(jù)。

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A

1674-4055(2017)11-1406-03

1150001 哈爾濱,黑龍江省哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一臨床醫(yī)學院心內(nèi)一科

楊樹森,E-mail:yangshusen@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.11.36

李丹花，田國祥