馬 輝，魏明海，胡增春

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院：1藥劑科，2神經(jīng)外科，遼寧 大連116033）

分子診斷在膠質(zhì)瘤分類中的進(jìn)展

馬 輝1，魏明海2，胡增春2

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院：1藥劑科，2神經(jīng)外科，遼寧 大連116033）

膠質(zhì)瘤的治療及預(yù)后面臨巨大挑戰(zhàn)，最近隨著關(guān)鍵基因和分子標(biāo)記的發(fā)現(xiàn)，WHO更新了膠質(zhì)瘤的診斷依據(jù)和分類標(biāo)準(zhǔn).這些更新（IDH、1p／19q聯(lián)合性缺失、K27M變異等）要求系統(tǒng)回顧既往病例資料和對(duì)相關(guān)臨床治療和基礎(chǔ)研究進(jìn)行重新思考和設(shè)計(jì).本文總結(jié)了最新膠質(zhì)瘤分類的決定基因和分子標(biāo)志，以及相應(yīng)的臨床治療方案選擇.

膠質(zhì)瘤；分子診斷；分類；治療；預(yù)后

0 引言

2007版WHO分類中神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤包括星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤、神經(jīng)元和神經(jīng)元?膠質(zhì)混合腫瘤［1］，這個(gè)分類包括了從Ⅰ級(jí)（如毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤）至Ⅳ級(jí)（如膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤／glioblastoma，GBM）的各級(jí)別膠質(zhì)瘤.而這些“金標(biāo)準(zhǔn)”仍存在缺陷，例如這些診斷是依賴于觀察者的經(jīng)驗(yàn)給出的，不同病理學(xué)家間可能存在鑒別診斷差異.另外，組織學(xué)診斷與預(yù)后相關(guān)性較差，同一種病理類型的患者即使排除術(shù)前一般情況、腫瘤部位、大小及切除程度等因素后，其預(yù)后仍可能存在幾個(gè)月至幾年的差異.隨著對(duì)膠質(zhì)瘤生物學(xué)行為的深入研究，尤其是關(guān)鍵基因和分子的發(fā)現(xiàn)，2016年 WHO在原有組織學(xué)分類基礎(chǔ)上，加入了分子診斷標(biāo)志物［2］.其中一個(gè)重要的更新是對(duì)侵襲性膠質(zhì)瘤加入了分子診斷標(biāo)準(zhǔn)，這些分子診斷標(biāo)準(zhǔn)（如IDH突變、染色體1p／19q共缺失、組蛋白突變等）補(bǔ)充了2007版中組織學(xué)亞型的分類（如星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突星形膠質(zhì)細(xì)胞等）［3］.如新版引入彌漫性膠質(zhì)瘤（diffuse glioma）概念代替2007版中依據(jù)細(xì)胞來(lái)源分類的各亞型，包括WHOⅡ、Ⅲ級(jí)星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、GBM、中線膠質(zhì)瘤和兒童彌漫性膠質(zhì)瘤.膠質(zhì)瘤腦病不再作為一個(gè)獨(dú)立的亞型，而被認(rèn)為僅是許多神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤的一種生長(zhǎng)方式.針對(duì)星形細(xì)胞瘤，新版刪除了原漿型和纖維型星形細(xì)胞瘤2個(gè)亞型（大部分為普通彌漫性星形細(xì)胞瘤），而將肥胖型星形細(xì)胞瘤歸入IDH突變型.IDH突變的發(fā)生率在星形細(xì)胞瘤和GBM中有差別，IDH野生型多見(jiàn)于原發(fā)性GBM.少突膠質(zhì)瘤細(xì)胞被定義為IDH突變型和1p／19q共缺失型，彌漫性中線膠質(zhì)瘤被定義為組蛋白H3K27M突變型.如果分子檢測(cè)結(jié)果不能獲得，則按2007版組織學(xué)分類，但需表明NOS（not otherwise specified）［4］.這些更新的依據(jù)是新版各亞組中腫瘤生長(zhǎng)方式、臨床生物學(xué)行為、基因突變和預(yù)后相似.本文旨在介紹新版分類中重要的基因和分子，探討其在膠質(zhì)瘤診斷、治療及預(yù)后方面的作用.

1 IDH 突變（異檸檬酸脫氫酶／isocitrate dehydrogenase，IDH）

IDH突變后催化α?酮戊二酸轉(zhuǎn)變?yōu)??羥戊二酸（2HG）同時(shí)消耗NAD（P）H產(chǎn)生NAD（P），2HG被推測(cè)為一種癌代謝產(chǎn)物［5］.IDH基因突變多出現(xiàn)在IDH1 132位點(diǎn)由精氨酸變?yōu)榻M氨酸（R132H）或IDH2 172位點(diǎn)由精氨酸變?yōu)橘嚢彼幔≧172K）.IDH突變被認(rèn)為是相對(duì)早期事件［6］，在星形細(xì)胞瘤中繼發(fā)TP53和ATRX突變，在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中繼發(fā)1p／19q共缺失［5］.90%膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)IDH1 R132H突變［6－7］.65%～80%Ⅱ～Ⅲ膠質(zhì)瘤、80%～90%繼發(fā)GBM存在IDH突變，而在原發(fā)GBM和兒童患者中則罕見(jiàn)［8－10］.IDH突變型的預(yù)后優(yōu)于 IDH 野生型［11］，IDH野生型低級(jí)別膠質(zhì)瘤侵襲性和預(yù)后甚至類似于GBM［12］.IDH突變檢測(cè)已成為膠質(zhì)瘤分類的重要指標(biāo)，提示著患者的預(yù)后.最近，針對(duì)IDH突變靶點(diǎn)的抗腫瘤免疫治療顯示延長(zhǎng)了小鼠生存期［13］，通過(guò)小分子IDH抑制物或IDH靶點(diǎn)疫苗研究已進(jìn)入臨床試驗(yàn)［14］，未來(lái)針對(duì)IDH突變的各種治療可能成為新的治療靶點(diǎn).

2 TP 53

超過(guò)50%的彌漫性星形細(xì)胞瘤、間變星形細(xì)胞瘤和繼發(fā)GBM中發(fā)現(xiàn)TP53基因突變，但較少出現(xiàn)在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中［15］.大多數(shù)侵襲性星形細(xì)胞瘤同時(shí)表達(dá)IDH變異和TP53變異，反之IDH野生型也較少表達(dá)TP53變異［9，16］.因此在彌漫性星形細(xì)胞瘤中IDH變異和TP53變異有密切的聯(lián)系.其強(qiáng)染色傾向于星形膠質(zhì)細(xì)胞診斷.其免疫染色針對(duì)的是正常的P53蛋白，由于TP53變異導(dǎo)致P53蛋白寡聚體降解減少，故而其過(guò)表達(dá)常提示存在基因變異［17］.但它并不是特異性指標(biāo)，因?yàn)镻53蛋白也可由其它機(jī)制上調(diào).

3 染色體1p／19q共缺失型

染色體1p和19q臂缺失是由于易位不平衡導(dǎo)致形成der（1；19）（q10，p10）［18］，繼發(fā)染色體1p和19q上各自的腫瘤抑制基因遠(yuǎn)上游結(jié)合蛋白1（far?up?stream binding protein 1，F(xiàn)UBP1）和果蠅同系物（hom?olog of Drosophila capicua，CIC）失活［19］.1p／19q共缺失型少突膠質(zhì)瘤中30%存在FUBP1突變，83%存在CIC突變［20］.在新版膠質(zhì)瘤分類中，染色體1p／19q共缺失合并IDH突變被定義為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的一個(gè)亞型［2］.染色體1p／19q共缺失型間變膠質(zhì)瘤患者對(duì)放療顯示了良好的預(yù)后［21］.染色體1p／19q共缺失型間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤單獨(dú)放療生存期明顯長(zhǎng)于完整型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（7.3年∶2.7年），使用PCV（甲芐肼、洛莫司汀、新長(zhǎng)春堿）化療方案可加倍延期前者生存期至14.7年［22］.多個(gè)臨床研究顯示1p／19q共缺失型間變膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者PCV或替莫唑胺化療均顯示了良好的效果［21，23］.1p／19q共缺失對(duì)于治療和預(yù)后均是一個(gè)非常有用的指標(biāo)，對(duì)于1p／19q共缺失型間變膠質(zhì)瘤患者應(yīng)常規(guī)使用放化療.

4 ATRX和TERT

維持端粒是癌細(xì)胞避免衰老和保持增殖能力所必須的，膠質(zhì)瘤細(xì)胞通過(guò)ATRX（α地中海貧血／精神延遲伴 X染色體綜合征蛋白，α thalassemia／mental retardation syndrome Xlinked protein）維持端粒延長(zhǎng)表型［lengthening of telomeres（ALT）phenotype］或通過(guò)TERT（端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶，Telomerase reverse tran? scriptase）增加端粒表達(dá)，以便促進(jìn)細(xì)胞存活或增殖能力.ATRX是一個(gè)在染色體重塑中非常重要的解螺旋酶.ATRX基因失活突變與ALT表型關(guān)系密切［24］，僅出現(xiàn)在沒(méi)有1p／19q共缺失型膠質(zhì)瘤中［25］.其突變合并IDH和TP53突變可診斷為星形細(xì)胞瘤（Ⅱ、Ⅲ星形細(xì)胞瘤或繼發(fā)GBM），而野生型ATRX合并IDH突變和1p／19q共缺失則可診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤［25］.前期研究顯示抑制ATRX能夠?qū)е翧LT瓦解，最終使染色體破裂細(xì)胞死亡［26］.TERT是端粒酶的一個(gè)亞基，能夠添加核苷酸至端粒.TERT基因在成人是失活狀態(tài)，但在癌細(xì)胞中被重新激活，從而促進(jìn)細(xì)胞存活和增殖.膠質(zhì)瘤中TERT突變出現(xiàn)在TERT啟動(dòng)子228和250號(hào)位點(diǎn).TERT突變主要發(fā)生在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和原發(fā)性GBM，常合并1p／19q共缺失，而星形膠質(zhì)細(xì)胞和繼發(fā)GBM則少見(jiàn)［27］，這與ATRX相反.TERT突變對(duì)于診斷和預(yù)后非常有價(jià)值.超過(guò)1000例樣本的資料分析顯示，根據(jù)IDH突變、1p／19q共缺失和TERT突變這三個(gè)分子標(biāo)記物可將膠質(zhì)瘤患者分為5組：①3個(gè)分子均突變（三陽(yáng)性）的LGGs為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，預(yù)后最好；②TERT和IDH突變，合并1p／19q完整型的LGGs（Ⅱ、Ⅲ級(jí)）預(yù)后類似三陽(yáng)性組，Ⅳ級(jí)侵襲性明顯，預(yù)后差；③僅IDH突變者為星形膠質(zhì)細(xì)胞，預(yù)后居中，仍可存活數(shù)年；④僅TERT突變者為GBM（即使組織學(xué)為L(zhǎng)GGs），預(yù)后最差；⑤野生型TERT和IDH，合并1p／19q完整型（三陰性）為青年GBM，預(yù)后比①和②組差，但優(yōu)于④組［25］.最近有研究顯示TERT突變合并MGMT甲基化能夠增加替莫唑胺敏感性，延長(zhǎng)生存期，但其突變?nèi)艉喜GMT非甲基化則增加了化療耐藥性，預(yù)后更差［28］，這種分歧化的效應(yīng)及與MGMT甲基化之間的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究.

5 組蛋白突變

有研究顯示兒童患者膠質(zhì)瘤中存在由HIST1H3B和H3F3A基因編碼的組蛋白3.1和組蛋白3.3變異.這些蛋白由異染色體DNA結(jié)構(gòu)變化調(diào)節(jié)，指導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子和受體的相互作用，在轉(zhuǎn)錄后的表觀遺傳學(xué)表達(dá)中發(fā)揮重要作用，同時(shí)也調(diào)節(jié)端粒.78%彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤（diffuse intrinsic pon?tine gliomas，DIPGs）和22%腦干外生型GBM中存在由H3F3A基因突變產(chǎn)生的K27M變異［29］.H3F3A基因突變多見(jiàn)于兒童及青年膠質(zhì)瘤患者（5～23歲），多發(fā)生于中線部位，如丘腦、腦橋、脊髓，特別是DIPGs.H3F3A基因突變通常合并TP53、ATRX和DAXX等其他關(guān)鍵基因突變.含有H3F3A突變所致的K27變異的DIPGs對(duì)比野生型DIPGs常顯示更差的預(yù)后［30］.未來(lái)，針對(duì)這些突變靶點(diǎn)可能研制新的抗原受體T細(xì)胞治療膠質(zhì)瘤［31］.

6 MGMT

MGMT（6?甲基鳥(niǎo)嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶，O6?methylgua?nine methyltransferase，MGMT）是一種從鳥(niǎo)嘌呤上切除烷基的DNA錯(cuò)配修復(fù)酶［32］.這一過(guò)程涉及如替莫唑胺和洛莫司汀等烷基化療藥物的耐藥性.MGMT的高甲基化能表觀遺傳學(xué)沉默MGMT蛋白，使其表達(dá)減少，從而提高烷基藥物的反應(yīng)性.因此，當(dāng)使用烷基藥物治療含有MGMT啟動(dòng)子CpG位點(diǎn)甲基化的膠質(zhì)瘤對(duì)比非甲基化患者可以產(chǎn)生更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展期和生存期（21.7月 ∶12.7月）［33］.約40%GBM含有MGMT啟動(dòng)子甲基化［34］.現(xiàn)在很多中心對(duì)GBM常規(guī)檢測(cè)MGMT啟動(dòng)子甲基化.多項(xiàng)研究表明，針對(duì)MGMT非甲基化的老年膠質(zhì)瘤患者應(yīng)用替莫唑胺等烷基化療藥物并沒(méi)有治療獲益［35－36］.雖然MGMT啟動(dòng)子甲基化對(duì)藥物選擇和預(yù)后很有幫助，但由于其在各個(gè)基因亞型中變異較大，故在新版WHO分類中沒(méi)有將其作為診斷亞型的依據(jù).MGMT啟動(dòng)子甲基化作為表觀遺傳學(xué)的一個(gè)有價(jià)值的治療靶點(diǎn)在未來(lái)應(yīng)該給予更多關(guān)注.

7 BRAF

RAF家族在哺乳動(dòng)物中有 A?RAF、B?RAF、C?RAF 3個(gè)異構(gòu)體.BRAF是絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，通過(guò)Ras／Raf／MEK／ERK途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞外激酶，在細(xì)胞分裂、生長(zhǎng)和增殖中扮演重要角色［37］.60%毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤含有 BRAF基因和 KIAA1549基因的融合，導(dǎo)致BRAF激活［38］.常見(jiàn)融合位點(diǎn)在KIAA1549基因外顯子16和BRAF外顯子9（KEx16BEx9）.而B(niǎo)RAF V600E突變則是在600位點(diǎn)上谷氨酸替代纈氨酸，導(dǎo)致MEK／ERK激活，刺激細(xì)胞增殖和存活.這種突變主要發(fā)生于多形性黃色星形細(xì)胞瘤（60%）和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤（50%），常提示與腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)高度相關(guān)［39］.針對(duì)含有BRAF V600E突變的膠質(zhì)瘤患者，對(duì)其使用靶向藥物可能是有效的.其抑制劑拉菲尼和維羅非尼已在黑色素瘤治療上取得成功［40］，目前相關(guān)研究多為個(gè)案研究［41－42］.已有維羅非尼用于治療含有BRAF V600E突變的兒童上皮型GBM獲得長(zhǎng)期無(wú)進(jìn)展生存期報(bào)道［43］，進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究已經(jīng)開(kāi)展［44］.故BRAF V600E可能是某些膠質(zhì)瘤亞型治療的一個(gè)有希望的靶點(diǎn).

8 侵襲性膠質(zhì)瘤全部分子資料收集

癌癥基因組地圖網(wǎng)絡(luò)（The cancer genome atlas network，TCGA）回顧整理了美國(guó)多中心腫瘤樣本，使用傳代測(cè)序、微陣列芯片檢測(cè)基因表達(dá)、RNA測(cè)序、全基因甲基化陣列、反轉(zhuǎn)溶解產(chǎn)物蛋白分析等技術(shù)檢測(cè)了低級(jí)別膠質(zhì)瘤（low grade gliomas，LGGs）和GBM的全部分子特征［45］.這些研究發(fā)現(xiàn)LGGs可分成3個(gè)分子亞組：①IDH1／IDH2突變、DNA高度甲基化合并染色體1p／19q共缺失型，對(duì)應(yīng)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，這類腫瘤有較好的預(yù)后，中位生存期達(dá)7年；②IDH1／IDH2突變、DNA高度甲基化合并染色體1p／19q完整型，常合并ATRX和TP53改變，對(duì)應(yīng)星形細(xì)胞瘤，中位生存期約5年；③IDH1／IDH2野生型合并染色體1p／19q完整型，即使一些組織學(xué)顯示低級(jí)別，但其行為學(xué)類似“前膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”狀態(tài)，中位生存期僅約1.7年［46］.這些研究促成WHO最近對(duì)膠質(zhì)瘤和其他一些腫瘤分類的修訂.

依賴于基因組學(xué)、表觀遺傳學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的膠質(zhì)瘤亞型分類已進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)期，隨著相關(guān)研究的深入，不僅有助于診斷分類，更有助于進(jìn)一步深刻地理解各類型膠質(zhì)瘤的生物學(xué)行為，研發(fā)新的抗腫瘤藥物，指導(dǎo)選擇治療方案并對(duì)判斷預(yù)后提供幫助，以便最終為膠質(zhì)瘤患者提供最佳的個(gè)體化治療方案.

［1］Louis DN，Ohgaki H，Wiestler OD，et al.The 2007 WHO classifica?tion of tumours of the central nervous system［J］.Acta Neuropathol，2007，114（2）：97－109.

［2］Louis DN，Perry A，Reifenberger G，et al.The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system：a summary［J］.Acta Neuropathol，2016，131（6）：803－820.

［3］Bush NA，Butowski N.The effect of molecular diagnostics on the treatment of glioma［J］.Curr Oncol Rep，2017，19（4）：26.

［4］Chen R，Smith?Cohn M，Cohen AL，et al.Glioma Subclassifications and Their Clinical Significance［J］.Neurotherapeutics，2017，14（2）：284－297.

［5］Thompson CB.Metabolic enzymes as oncogenes or tumor suppressors［J］.N Engl J Med，2009，360（8）：813－815.

［6］Suzuki H，Aoki K，Chiba K，et al.Mutational landscape and clonal architecture in gradeⅡandⅢ gliomas［J］.Nat Genet，2015，47（5）：458－468.

［7］Wakimoto H，Tanaka S，Curry WT，et al.Targetable signaling path?way mutations are associated with malignant phenotype in IDH?mu?tant gliomas［J］.Clin Cancer Res，2014，20（11）：2898－2909.

［8］Yang H，Ye D，Guan KL，et al.IDH1 and IDH2 mutations in tumorigenesis：mechanistic insights and clinical perspectives［J］.Clin Cancer Res，2012，18（20）：5562－5571.

［9］Yan H，Parsons DW，Jin G，et al.IDH1 and IDH2 mutations in gliomas［J］.N Engl J Med，2009，360（8）：765－773.

［10］Hartmann C，Meyer J，Balss J，et al.Type and frequency of IDH1 and IDH2 mutations are related to astrocytic and oligodendroglial differentiation and age：a study of 1，010 diffuse gliomas［J］.Acta Neuropathol，2009，118（4）：469－474.

［11］Wick W，Hartmann C，Engel C，et al.NOA?04 randomized phaseIII trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine，lomustine，and vincristine or temozolomide［J］.J Clin Oncol，2009，27（35）：5874－5880.

［12］Dunn GP，Andronesi OC，Cahill DP.From genomics to the clinic：biological and translational insights of mutant IDH1／2 in glioma［J］.Neurosurg Focus，2013，34（2）：E2.

［13］Pellegatta S，Valletta L，Corbetta C，et al.Effective immuno?targe?ting of the IDH1 mutation R132H in a murine model of intracranial glioma［J］.Acta Neuropathol Commun，2015，3：4.

［14］Schumacher T，Bunse L，Pusch S，et al.A vaccine targeting mutant IDH1 induces antitumour immunity［J］.Nature，2014，512（7514）：324－327.

［15］Okamoto Y，Di Patre PL，Burkhard C，et al.Population?based study on incidence，survival rates，and genetic alterations of low?grade diffuse astrocytomas and oligodendrogliomas［J］.Acta Neuropathol，2004，108（1）：49－56.

［16］Watanabe T，Nobusawa S，Kleihues P，et al.IDH1 mutations are early events in the development of astrocytomas and oligodendroglio?mas［J］.Am J Pathol，2009，174（4）：1149－1153.

［17］Appin CL，Brat DJ.Molecular genetics of gliomas［J］.Cancer J，2014，20（1）：66－72.

［18］Jenkins RB，Blair H，Ballman KV，et al.A t（1；19）（q10；p10）mediates the combined deletions of 1p and 19q and predicts a better prognosis of patients with oligodendroglioma［J］.Cancer Res，2006，66（20）：9852－9861.

［19］Bettegowda C，Agrawal N，Jiao Y，et al.Mutations in CIC and FUBP1 contribute to human oligodendroglioma［J］.Science，2011，333（6048）：1453－1455.

［20］Yip S，Butterfield YS，Morozova O，et al.Concurrent CIC mutations，IDH mutations，and 1p／19q loss distinguish oligodendrogliomas from other cancers［J］.J Pathol，2012，226（1）：7－16.

［21］Kaloshi G，Benouaich?Amiel A，Diakite F，et al.Temozolomide for low?grade gliomas：Predictive impact of 1p／19q loss on response and outcome［J］.Neurology，2007，68（21）：1831－1836.

［22］Cairncross G，Wang M，Shaw E，et al.Phase III trial of chemoradio?therapy for anaplastic oligodendroglioma：long?term results of RTOG 9402［J］.J Clin Oncol，2013，31（3）：337－343.

［23］van den Bent MJ，Brandes AA，Taphoorn MJB，et al.Adjuvant procar?bazine，lomustine，and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma：long?term follow?up of EORTC Brain Tumor Group study 26951［J］.J Clin Oncol，2013，31（3）：344－350.

［24］Heaphy CM，de Wilde RF，Jiao Y，et al.Altered telomeres in tumors with ATRX and DAXX mutations［J］.Science，2011，333（6041）：425.

［25］Eckel?Passow JE，Lachance DH，Molinaro AM，et al.Glioma groups based on 1p／19q，IDH，and TERTpromoter mutations in tumors［J］.N Engl J Med，2015，372（26）：2499－2508.

［26］Flynn RL，Cox KE，Jeitany M，et al.Alternative lengthening of telomeres renders cancer cells hypersensitive to ATR inhibitors［J］.Science，2015，347（6219）：273－277.

［27］Koelsche C，Sahm F，Capper D，et al.Distribution of TERT promot?er mutations in pediatric and adult tumors of the nervous system［J］.Acta Neuropathol，2013，126（6）：907－915.

［28］Arita H，Yamasaki K，Matsushita Y，et al.A combination of TERT promoter mutation and MGMT methylation status predicts clinically relevant subgroups of newly diagnosed glioblastomas［J］.Acta Neuro?pathol Commun，2016，4（1）：79.

［29］Wu G，Broniscer A，McEachron TA，et al.Somatic histone H3 alterations in pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas and non?brainstem glioblastomas［J］.Nat Genet，2012，44：251－253.

［30］Khuong?Quang DA，Buczkowicz P，Rakopoulos P，et al.K27M mutation in histone H3.3 defines clinically and biologically distinct subgroups of pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas［J］.Acta Neuropathol，2012，124（3）：439－447.

［31］Kohanbash G，Okada K，Liu S，et al.HG?81 novel and shared neoantigen for glioma T cell therapy derived from histone 3 variant H3.3 K27M mutation［J］.Neuro Oncol，2016，18：iii67.

［32］Hegi ME，Diserens AC，Gorlia T，et al.MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma［J］.N Engl J Med，2005，352（10）：997－1003.

［33］Stupp R，Hegi ME，Mason WP，et al.Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study：5?year analysis of the EORTC?NCIC trial［J］.Lancet Oncol，2009，10（5）：459－466.

［34］Esteller M，Garcia?Foncillas J，Andion E，et al.Inactivation of the DNA?repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to alky?lating agents［J］.N Engl J Med，2000，343：1350－1354.

［35］Malmstr?m A，Gr?nberg BH，Marosi C，et al.Temozolomide versus standard 6?week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma：the Nordic random?ised，phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2012，13（9）：916－926.

［36］Wick W，Platten M，Meisner C，et al.Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly：the NOA?08 randomised，phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2012，13（7）：707－715.

［37］Wan PT，Garnett MJ，Roe SM，et al.Mechanism of activation of the RAF?ERK Signaling pathway byoncogenic mutations of BRAF［J］.Cell，2004，116（6）：855－867.

［38］Korshunov A，Meyer J，Capper D，et al.Combined molecular analysis of BRAF and IDH1 distinguishes pilocytic astrocytoma from diffuse astrocytoma［J］.Acta Neuropathol，2009，118（3）：401－405.

［39］Schindler G，Capper D，Meyer J，et al.Analysis of BRAF V600E mutation in 1，320 nervous system tumors reveals high mutation frequencies in pleomorphic xanthoastrocytoma，ganglioglioma and extra?cerebellar pilocytic astrocytoma［J］.Acta Neuropathol，2011，121（3）：397－405.

［40］Chapman PB，Hauschild A，Robert C，et al.Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation［J］.N Engl J Med，2011，364：2507－2516.

［41］Chamberlain MC.Recurrent ganglioglioma in adults treated with BRAF inhibitors［J］.CNS Oncol，2016，5（1）：27－29.

［42］Rush S，F(xiàn)oreman N，Liu A.Brainstem ganglioglioma successfully treated with vemurafenib［J］.J Clin Oncol，2013，31（10）：e159－e160.

［43］Kleinschmidt?DeMasters BK，Aisner DL，F(xiàn)oreman NK.BRAF VE1 immunoreactivity patterns in epithelioid glioblastomas positive for BRAF V600E mutation［J］.Am J Surg Pathol，2015，39（4）：528－540.

［44］Robinson GW，Orr BA，Gajjar A.Complete clinical regression of a BRAF V600E?mutant pediatric glioblastoma multiforme after BRAF inhibitor therapy［J］.BMC Cancer，2014，14：258.

［45］Cancer Genome Atlas Research Network，Brat DJ，Verhaak RG，et al.Comprehensive，integrative genomic analysis of diffuse lower?grade gliomas［J］.N Engl J Med，2015，372（26）：2481－2498.

［46］Brennan CW，Verhaak RGW，McKenna A，et al.The somatic genomic landscape of glioblastoma［J］.Cell，2013，155（2）：462－477.

Progress on molecular diagnosis in glioma classification

MA Hui1，WEI Ming?Hai2，HU Zeng?Chun2
1Pharmaceutical Department，2Neurosurgeons，the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116033，China

The treatment and prognosis of glioma is still a huge challenge.Recently，with the discovery of key genes and molecular markers，WHO has updated the diagnosis and classification criteria of glioma.These updates，such as IDH，1p／19q，K27M，and so on，require a systematic review of past case data and rethinking and designing relevant clinical and basic research.In this paper，we summarize the latest gene and molecular markers of glioma classification，and a selection of corresponding clinical treatment.

glioma；molecular diagnosis；classification；treat?ment；prognosis

R739.41

A

2095?6894（2017）07?64?04

2017－04－11；接受日期：2017－04－27

馬 輝.碩士.E?mail：mahui?82＠163.com

胡增春.副主任醫(yī)師，碩導(dǎo).E?mail：huzengchun＠hotmail.com