逄曉玲，王一丁，朱 杰，汪 茜（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院急診內(nèi)科，遼寧 沈陽00；遼寧省腫瘤醫(yī)院中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院：泌尿外科，內(nèi)科，遼寧沈陽004）

乳腺癌ER相關(guān)內(nèi)分泌耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

逄曉玲1，王一丁2，朱 杰1，汪 茜3（1中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院急診內(nèi)科，遼寧 沈陽110032；遼寧省腫瘤醫(yī)院中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院：2泌尿外科，3內(nèi)科，遼寧沈陽110042）

內(nèi)分泌治療是目前術(shù)后乳腺癌及晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的重要治療手段．然而雌激素受體（ER）陽性乳腺癌患者一旦發(fā)生內(nèi)分泌耐藥，其生存期明顯縮短．影響內(nèi)分泌耐藥的機(jī)制復(fù)雜，一些ER通路中某種成分的失調(diào)、生長因子信號通路相關(guān)分子的信號傳導(dǎo)及ER轉(zhuǎn)錄因子的共調(diào)節(jié)劑、乳腺癌腫瘤微環(huán)境、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）及相關(guān)microRNAs（miRNA）等都是導(dǎo)致乳腺癌內(nèi)分泌耐藥的重要因素．在這些影響因素中，生長因子通路表達(dá)的增加，特別是EGFR／HER2通路與內(nèi)分泌治療耐藥的關(guān)系是近來研究的熱點．阻斷ER及生長因子受體信號通路間串話，減少逃離通路的新治療手段被證實在臨床前模型中有較高的有效性．

乳腺癌；內(nèi)分泌；耐藥；雌激素受體

0 引言

隨著近年來生活水平的提高，中國乳腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，成為威脅女性健康的重要疾病［1］．內(nèi)分泌治療是乳腺癌術(shù)后及晚期轉(zhuǎn)移的重要治療手段．乳腺癌患者中雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性者約占75%［2－3］，內(nèi)分泌治療通過靶向ER受體，應(yīng)用受體拮抗劑阻斷其與雌激素結(jié)合，或剝奪腫瘤的雌激素來源，抑制ER基因轉(zhuǎn)錄．ER蛋白有兩種異構(gòu)體ERα和ERβ，均由五種功能結(jié)構(gòu)域組成，但分別受ESR1和ESR2兩種基因編碼，共享高度一致的序列．ERα刺激ER轉(zhuǎn)錄，而ERβ抑制ER轉(zhuǎn)錄［4］．目前學(xué)者對ERβ的功能了解較少，因此本文主要針對乳腺癌耐藥機(jī)制中ERα功能進(jìn)行回顧，以下ER均指ERα．

ER具有基因轉(zhuǎn)錄及非基因功能轉(zhuǎn)錄兩條通路，各通路間交聯(lián)串話是目前認(rèn)為與內(nèi)分泌耐藥相關(guān)的重要因素．盡管機(jī)制尚不明確，近年來在內(nèi)分泌耐藥機(jī)制方面的研究仍有不少進(jìn)展．這些進(jìn)展多來源于臨床前耐藥模型以及大量對雌激素反應(yīng)性腫瘤生長的分子機(jī)制的研究．

1 內(nèi)分泌治療的作用機(jī)制

目前常見的內(nèi)分泌治療藥物分為三大類：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator serm， SERMs），芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs），選擇性雌激素受體抑制劑（selective estrogen receptor downregultors， SERDs）［5］．乳腺癌內(nèi)分泌治療的主要機(jī)制是改變激素依賴性腫瘤生長所需的內(nèi)分泌微環(huán)境，阻止腫瘤細(xì)胞的增殖，加速凋亡．他莫西芬（tamoxifen，TAM）是SERMs的代表藥物，最早應(yīng)用于乳腺癌內(nèi)分泌治療，并廣泛應(yīng)用至今．TAM通過與雌二醇（estradiol，E2）競爭ER受體上的結(jié)合位點，形成TAM?受體復(fù)合物，降低腫瘤細(xì)胞的活性，使腫瘤細(xì)胞停滯于G1期，減少S期比例，從而抑制腫瘤生長．芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AI）是絕經(jīng)后乳腺癌患者的首選內(nèi)分泌治療藥物，通過抑制絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，切斷雌激素來源，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的．氟維司群是ER抑制劑，能夠改變ER構(gòu)象，減弱ER調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的能力，促使 ER 降解，阻止腫瘤生長［5－6］．盡管內(nèi)分泌治療ER陽性乳腺癌患者的效果較好，但內(nèi)分泌治療的耐藥性普遍存在，是內(nèi)分泌治療急需解決的難題．

2 內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制

乳腺癌內(nèi)分泌治療的耐藥機(jī)制主要包括以下幾方面：①ER自身結(jié)構(gòu)或分布改變導(dǎo)致ER表達(dá)減少或消失，產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥；②部分乳腺腫瘤在內(nèi)分泌治療后失去雌激素依賴性，喪失ER表達(dá)；③一部分乳腺腫瘤經(jīng)內(nèi)分泌治療一段時間雖然仍能表達(dá)ER，但失去雌激素依賴性，由其他通路替代了ER的作用；④腫瘤微環(huán)境、EMT等對ER通路的影響也不容忽視．

2．1 ER自身結(jié)構(gòu)或分布改變

2．1．1 ER自身結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致內(nèi)分泌耐藥 有研究發(fā)現(xiàn)，ER受體自身變異能夠?qū)е履退幮缘陌l(fā)生．在TAM耐藥細(xì)胞株中，ERα66的表達(dá)下調(diào)，而短變異體ERα36表達(dá)升高，內(nèi)分泌治療反應(yīng)性降低［7］．另外，不同原因?qū)е碌腅Rα磷酸化改變了ER構(gòu)象，引起細(xì)胞逃避凋亡，產(chǎn)生TAM耐藥［8］．

2．1．2 ER在細(xì)胞中分布改變導(dǎo)致內(nèi)分泌耐藥 增殖腫瘤細(xì)胞中的ER主要分布于細(xì)胞核，少量ER存在于細(xì)胞核外．磷酸化ER118（p－118）主要在胞漿中，在核中幾乎沒有表達(dá)．有研究發(fā)現(xiàn)，以配體非依賴的形式直接作用于 ERα的p－118位點，能刺激ERα磷酸化及核轉(zhuǎn)位，利于ERα與核基質(zhì)聯(lián)系，募集ER共激活物如AIB1，對ERα轉(zhuǎn)錄活性起重要作用，通過ER分布的改變導(dǎo)致內(nèi)分泌耐藥的發(fā)生［9］．

2．2 ER表達(dá)丟失與失活

2．2．1 ER表達(dá)丟失 ER基因的表達(dá)受多種因素調(diào)控，其基因序列受 DNA 甲基化［10］及 miRNA 調(diào)控［11］，并且與乳腺癌治療耐藥相關(guān)，導(dǎo)致不良預(yù)后．而造成DNA甲基化的原因較多，如近期研究報道低氧環(huán)境通過DNA甲基化改變ER啟動子序列，造成ER表達(dá)丟失，從而導(dǎo)致內(nèi)分泌耐藥［12］．另有研究顯示ER啟動子的去甲基化能夠恢復(fù)ER的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)乳腺癌內(nèi)分泌耐藥［13］．同樣，ER基因的上游miRNAs表達(dá)的改變也能夠調(diào)控ER的表達(dá)，造成內(nèi)分泌耐藥．但目前研究發(fā)現(xiàn)的miRNAs有上百種，其中與ER相關(guān)的miRNAs有數(shù)十種，因此找到與ER相關(guān)性最大的miRNA對于尋找內(nèi)分泌耐藥機(jī)制至關(guān)重要．近年來研究報道下調(diào)ER 表達(dá)的miRNAs包括miR?221／222［14］，miR?342?3p［15］，miR?210［16］和 Let7b／Let?7i［17］．另外，與細(xì)胞周期相關(guān)的 miRNAs，如 miR?519a［18］，miR?155［19－20］也能夠間接調(diào)控乳腺癌內(nèi)分泌耐藥．不僅如此，miRNA與EMT關(guān)系密切，還能通過改變細(xì)胞表型特性形成腫瘤干細(xì)胞，調(diào)控乳腺癌內(nèi)分泌耐藥．有研究指出miR?200家族成員通過抑制轉(zhuǎn)錄抑制子ZEB1／2表達(dá)調(diào)控EMT．在乳腺癌耐藥細(xì)胞系中miR?200a，miR?200b，miR?200c 表達(dá)較敏感細(xì)胞低，而當(dāng)miR?200呈低表達(dá)時，負(fù)責(zé)調(diào)控間質(zhì)表型的基因ZEB1mRNA表達(dá)增加．相反，在耐藥細(xì)胞系中過表達(dá)miR?200b或miR?200c能夠改變細(xì)胞形態(tài)，誘導(dǎo)細(xì)胞從間質(zhì)表型向上皮表型轉(zhuǎn)化，抑制細(xì)胞遷移，從而恢復(fù)耐藥細(xì)胞對內(nèi)分泌治療的敏感性．同樣，敲除ZEB1不僅能夠逆轉(zhuǎn)間質(zhì)表型，而且能夠增加乳腺癌細(xì)胞對內(nèi)分泌治療的敏感性［21－23］．類似研究發(fā)現(xiàn)，在TamR細(xì)胞中miRNA?375明顯下調(diào)并出現(xiàn)EMT現(xiàn)象，而恢復(fù)miR?375的表達(dá)能夠逆轉(zhuǎn)TamR細(xì)胞的耐藥性，并且部分逆轉(zhuǎn)EMT［24］．因此，靶向耐藥網(wǎng)絡(luò)中調(diào)控特定miRNA表達(dá)的變化是克服耐藥的另一種嘗試［25］．2．2．2 ER活性改變導(dǎo)致內(nèi)分泌耐藥 影響ER活性的物質(zhì)主要分為共激活物和共抑制物，統(tǒng)稱為ER共調(diào)節(jié)劑．在核轉(zhuǎn)錄的過程中可通過共激活物或共抑制物影響ER的作用，在內(nèi)分泌耐藥中起重要作用．ER 的共激活物有 AIB?1／SRC3、BIG3?PHB2 復(fù)合物等，共抑制物有 NCOR［26］．高表達(dá) HER2 和 AIB1（ER共激活物）的患者在接受他莫西芬治療后經(jīng)常會發(fā)生他莫西芬耐藥．因為在高表達(dá)AIB1和HER2的細(xì)胞中，ER通路轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，ER與HER2通路間發(fā)生雙向串話，TAM作為一種雌激素激動劑，在ER與TAM結(jié)合的同時仍能夠促進(jìn)細(xì)胞存活通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，導(dǎo)致耐藥．高表達(dá)AIB1與內(nèi)分泌治療預(yù)后及耐藥發(fā)生有關(guān)，應(yīng)用靶向抑制劑阻斷ER與HER2通路間的串話能夠逆轉(zhuǎn)耐藥，恢復(fù)細(xì)胞對他莫西芬的敏感性［27］．而有研究進(jìn)一步從轉(zhuǎn)錄水平證明，ER與HER2通路間的串話通過PAX2基因?qū)崿F(xiàn)．PAX2是HER2通路抑制ER表達(dá)的基因，PAX2與ER的共激活物 AIB?1／SRC3 競爭性結(jié)合，調(diào)控 HER2 轉(zhuǎn)錄［28］．近年來，研究者發(fā)現(xiàn)多條通路與ER通路之間的串話均與內(nèi)分泌耐藥有關(guān)，經(jīng)匯總統(tǒng)計分析從一開始阻斷特定通路并不能抑制內(nèi)分泌耐藥的發(fā)生；相反，選擇已經(jīng)發(fā)生獲得性內(nèi)分泌耐藥的患者進(jìn)行存活通路，如mTOR，PI3K，HDAC，Src，IGFR?1 和 CDK4／6 的阻斷能夠逆轉(zhuǎn)耐藥性的發(fā)生［29］．

2．2．3 ER轉(zhuǎn)錄因子影響ER表達(dá) 轉(zhuǎn)錄因子對ER基因的調(diào)控也直接影響內(nèi)分泌耐藥．如BIG3?PHB2復(fù)合物，LATS2，Sox2，F(xiàn)OXP1，F(xiàn)OXA1，HOXB7，NF?kB和AP?1等均可影響ER轉(zhuǎn)錄，從而介導(dǎo)內(nèi)分泌耐藥．Yoshimaru 等［30］發(fā)現(xiàn)，BIG3?PHB2 復(fù)合物在介導(dǎo) ER受體信號通路中有重要作用，并報道ERAP（一種細(xì)胞滲透的肽抑制劑）能夠調(diào)控多種ER信號通路，抑制BIG3與PHB2之間的相互作用，導(dǎo)致他莫西芬耐藥．蛋白激酶組掃描中發(fā)現(xiàn)大量腫瘤抑制同源物L(fēng)ATS2，作為一種潛在的激酶作用于ERα．LATS2與ERα共定位于細(xì)胞核內(nèi)，將LATS2沉默后能夠提高ERα調(diào)控的基因表達(dá)，從而抑制腫瘤增殖．在蛋白水平，抑制LATS2能夠減少細(xì)胞周期素D1和核受體共抑制劑（NCoR）的表達(dá)，同時提高p27的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤存活通路，導(dǎo)致腫瘤增殖［31］．另一方面研究者針對他莫西芬耐藥細(xì)胞的基因表達(dá)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)乳腺癌內(nèi)分泌耐藥細(xì)胞中高表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)記物Sox2，沉默Sox2基因能夠減少干細(xì)胞數(shù)量，恢復(fù)對他莫西芬的敏感性．基因表達(dá)譜顯示在Sox2表達(dá)細(xì)胞中，Wnt信號通路活化；而應(yīng)用Wnt信號抑制劑能夠恢復(fù)對他莫西芬的敏感性［32］．另外，近來有文獻(xiàn)報道插頭樣轉(zhuǎn)錄因子FOXA1在調(diào)節(jié)ERα介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄與增殖中起重要作用．而FOXP1及FOXA1的核免疫反應(yīng)性與激素受體狀態(tài)呈正相關(guān)，并且有望成為獲得性內(nèi)分泌耐藥的預(yù)測因子［33］．有研究發(fā)現(xiàn)TAM耐藥株中HOXB7高表達(dá)，并伴隨EGFR過表達(dá)．而減少內(nèi)源性HOXB7表達(dá)能夠降低 EGFR和p?MAPK水平，恢復(fù)TAM敏感性［34］．有研究發(fā)現(xiàn)在他莫西芬耐藥細(xì)胞株中NF?κB和AP?1轉(zhuǎn)錄活性增加可能與ER陽性乳腺癌內(nèi)分泌耐藥相關(guān)［35］．Belguise 等［36］發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)NF?κB活化的同時，伴隨著 ER活性的抑制，誘導(dǎo)c?Rel活性的蛋白激酶 Cθ能夠刺激 AKT，導(dǎo)致FOXO3A的失活，ER合成減少．但ER與NF?κB之間的關(guān)系尚有爭議．有研究表明NF?κB的活化主要檢測于ER陰性乳腺癌腫瘤，而且主要發(fā)生于EGFR／HER2擴(kuò)增乳腺癌［37］．因此，ER活性的改變是導(dǎo)致乳腺癌內(nèi)分泌耐藥的重要因素．

2．3 其他存活通路與ER通路間串話 一部分乳腺腫瘤經(jīng)內(nèi)分泌治療一段時間后ER表達(dá)無明顯變化，但由其他通路與ER通路發(fā)生串話，替代了ER的作用，導(dǎo)致失去雌激素依賴性，產(chǎn)生乳腺癌內(nèi)分泌耐藥．近來許多研究集中于生長因子信號通路與ER通路間的關(guān)系，包括生長因子受體酪氨酸激酶，如HER2，EGFR，F(xiàn)GFR，IGF?1R，InsR 等．有研究報道 TAM 在通過激素依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的同時，能夠通過非激素依賴性機(jī)制發(fā)揮作用．該研究發(fā)現(xiàn)TAM能夠引起線粒體死亡，在ER陽性乳腺癌細(xì)胞系中，TAM可以快速誘導(dǎo)ERK1／2持續(xù)活化，應(yīng)用ERK通路抑制劑能夠保護(hù)細(xì)胞，逃避TAM引起的死亡．另外，ERK活化抑制劑PD98059能夠拮抗TAM導(dǎo)致的ERK1／2磷酸化以及死亡．說明EGFR相關(guān)通路參與TAM誘導(dǎo)的凋亡［38］．然而，另有研究報道大劑量 TAM能夠阻斷ERK1／2和 AKT的活化，抑制 TAM耐藥株的生長［39］．同樣，另有研究支持抑制 EGFR／HER2通路能夠提高TAM的抗腫瘤效果，延遲獲得性耐藥的產(chǎn)生．該研究表明EGFR／HER2可能介導(dǎo)ER陽性的乳腺癌細(xì)胞對TAM耐藥，EGFR／HER2抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)TAM耐藥［40］．該研究報道，應(yīng)用TAM后乳腺癌細(xì)胞表達(dá)的EGFR及HER2輕微上升，而當(dāng)細(xì)胞對TAM產(chǎn)生耐藥性后EGFR及HER2表達(dá)顯著上升．而應(yīng)用EGFR／HER2抑制劑能夠延遲獲得性耐藥的產(chǎn)生．一些針對內(nèi)分泌耐藥腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，磷酸化胰島素樣生長因子?1R（IGF?1R）能夠與EGFR和膜ER相互作用，在TamR中表達(dá)增加．然而，IGF?IR本身及黃體酮受體（progesterone receptor，PR）在獲得耐藥性的同時仍被抑制．在耐藥細(xì)胞株中即便過表達(dá)HER2的細(xì)胞中，TAM對ER拮抗的經(jīng)典基因功能仍保留．總之，在最初沒有過表達(dá)EGFR／HER2的腫瘤中，HER2抑制劑聯(lián)合TAM具有優(yōu)勢．IGF?1R的活化能夠刺激金屬基質(zhì)蛋白酶，導(dǎo)致EGFR引發(fā)的MAPK活化．IGF?1R作為EGFR通路的上游因子介導(dǎo)E2引起的MAPK活化，使腫瘤細(xì)胞增殖并逃避凋亡．在他莫西芬耐藥的過程中，該通路上調(diào)，促進(jìn)腫瘤增殖［41］．

2．4 腫瘤微環(huán)境 腫瘤微環(huán)境與細(xì)胞信號通路密切相關(guān)，其中可溶性因子產(chǎn)生的外源性纖連蛋白能夠通過 EGFR、PI3K／AKT 通路和 MAPK／ERK1／2 通路保護(hù)上皮腫瘤細(xì)胞逃避TAM所致的凋亡．研究表明，抑制β?integrin能夠逆轉(zhuǎn)TAM耐藥，恢復(fù)內(nèi)分泌治療敏感性［42］．另外，他莫西芬、芳香化酶抑制劑、依西美坦都能夠產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），長期應(yīng)用內(nèi)分泌藥物能夠增加ROS的蓄積，從而干擾ROS的可逆信號通路，如ERK、AKT及轉(zhuǎn)錄因子AP?1、NRF?1、NF?κB 等．因此，各種機(jī)制之間緊密相關(guān)，相互滲透，均可導(dǎo)致乳腺內(nèi)分泌治療耐藥．

3 結(jié)論

乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的機(jī)制眾多，各調(diào)控通路的深入機(jī)制尚未完全闡明，但各種機(jī)制對ER表達(dá)及活性的調(diào)控是導(dǎo)致內(nèi)分泌耐藥發(fā)生的重要因素．針對信號水平及基因水平的調(diào)節(jié)可能成為乳腺癌內(nèi)分泌耐藥的解決方法．隨著對耐藥分子機(jī)制的認(rèn)識逐漸深入和基因組學(xué)的不斷發(fā)展，針對miRNA及其下游ER相關(guān)基因的靶向治療將為逆轉(zhuǎn)乳腺癌內(nèi)分泌耐藥帶來新的希望．

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Research progress on estrogen receptor related drug?resistance mechanisms of endocrine ther?apy in breast cancer

PANG Xiao?Ling1， WANG Yi?Ding2， ZHU Jie1， WANG Qian31Emergency Internal Medicine of Fouth Affiliated Hospital，China Medical University， Shenyang 110032， China；2Department of Urology，3Department of Internal Medicine， Tumor Hospital of Liaoning， Tumor Hospital of China Medical University， Shenyang 110042，China

Endocrine therapy is one of the most important thera?pies for treating breast cancer after surgery and metastatic breast cancer．However， once the patients with ER positive of breast cancer begin to resist on the endocrine therapy，the survival period will shorten greatly．The mechanisms of endocrine resistance are complicated， including many factors， such as desregulation of estrogen receptors， transduction of EGFR signaling pathway，coregulators of ER transcriptors，microenvironment of breast tumor， EMT and miRNAs．Among all of these factors， transduc?tion of EGFR／HER2 signaling pathway has become a hotspot recently．Therefore， it will become an effective preclinical model to treat the drug resistance by blocking the crosstalk between ER and EGFR signaling pathway and reducing escape pathway．

breast cancer； endocrine therapy； drug resistance；estrogen receptor

R737．9

A

2095?6894（2017）09?62?05

2016－11－10；接受日期：2016－11－26

遼寧省博士啟動項目基金（201702221）

逄曉玲．博士，主治醫(yī)師．研究方向：腫瘤和心血管疾病的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)．E?mail：pudding969696＠ 163．com．王一?。ú⒘械谝蛔髡撸T士，主治醫(yī)師．研究方向：泌尿系腫瘤的治療．E?mail：aladdin－－＠ 163．com

汪 茜．博士，主治醫(yī)師．研究方向：惡性腫瘤藥敏及耐藥機(jī)制．Tel：024?31916353 E?mail：wangqian＿16＠ 163．com