周鵬 顏紅兵

· 綜述 ·

冠狀動(dòng)脈雜交影像學(xué)的最新進(jìn)展

周鵬 顏紅兵

冠心??；冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)影像學(xué)；雜交影像學(xué)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性病變是否導(dǎo)致臨床事件取決于管腔狹窄程度、斑塊特征和炎癥狀態(tài)。冠狀動(dòng)脈造影只能顯示血管的直徑狹窄程度，而不能提供關(guān)于血管壁的結(jié)構(gòu)和成分的信息[1]。血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）和光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）等冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)可以更深入認(rèn)識(shí)血管壁結(jié)構(gòu)、斑塊成分和特征[2]，但是不能顯示斑塊炎癥程度和化學(xué)特性[3]。近紅外光譜、血管內(nèi)光聲成像、近紅外熒光分子成像和熒光壽命成像等新技術(shù)可以提供更多斑塊的信息，但是迄今還沒(méi)有任何一種腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)可以全方位評(píng)估斑塊。

雜交影像學(xué)技術(shù)是將不同的成像技術(shù)和互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)結(jié)合一起，將不同的影像數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，或者通過(guò)可以容納2種成像導(dǎo)管的成像技術(shù)，能全方位評(píng)估斑塊。本文介紹9種冠狀動(dòng)脈雜交影像學(xué)技術(shù)，評(píng)價(jià)每種技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)與不足和在臨床研究中的潛在價(jià)值。

1 冠狀動(dòng)脈造影與IVUS/OCT的整合

冠狀動(dòng)脈造影與IVUS雜交影像技術(shù)是通過(guò)整合冠狀動(dòng)脈造影和IVUS數(shù)據(jù)，將不同部位冠狀動(dòng)脈的內(nèi)皮剪切應(yīng)力（endothelial shear stress，ESS）與對(duì)應(yīng)的IVUS腔內(nèi)影像信息結(jié)合起來(lái)的成像技術(shù)。體內(nèi)研究表明，ESS減小提示斑塊可能進(jìn)展為易損斑塊[4]。迄今最大規(guī)模的PREDICTION研究[5]表明ESS減小是靶血管再次血運(yùn)重建的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

受分辨率的限制，IVUS難以清晰地重建出支架絲覆蓋處的內(nèi)膜及破裂斑塊的外形，而高分辨率的OCT可以重建出管腔和支架絲形態(tài)。除此以外，冠狀動(dòng)脈造影-OCT雜交影像技術(shù)還可以顯示出血流受擾及湍流區(qū)域，評(píng)估新生內(nèi)膜和ESS之間的關(guān)系，以及斑塊細(xì)微特征（例如巨噬細(xì)胞、微鈣化和新生血管）與ESS之間的關(guān)系[6-9]。

一項(xiàng)應(yīng)用冠狀動(dòng)脈造影-OCT雜交影像技術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，ESS減小與OCT證實(shí)的薄纖維帽粥樣斑塊、斑點(diǎn)樣鈣化、巨噬細(xì)胞聚集及更薄纖維帽的發(fā)生率增高有關(guān)[10]。另一項(xiàng)研究顯示，斑塊破裂部位的ESS更高，可能與脂質(zhì)成分增多以及纖維帽更薄有關(guān)[11]。這些研究表明低ESS可能會(huì)促進(jìn)易損斑塊的形成，而高ESS則有助于識(shí)別斑塊破裂的部位。

2 冠狀動(dòng)脈CT血管造影（CTA）與與IVUS/OCT的整合

van der Giessen等[12]首次將冠狀動(dòng)脈CTA和IVUS雜交影像技術(shù)引入臨床。與冠狀動(dòng)脈造影-IVUS雜交技術(shù)相比，CTA-IVUS雜交影像技術(shù)更容易生成冠狀動(dòng)脈ESS的數(shù)據(jù)，尤其是對(duì)于分叉病變[13]。CTA-IVUS雜交影像的研究顯示分叉處的斑塊早期即出現(xiàn)ESS的增高，高ESS與斑塊破裂有關(guān)，而低ESS與斑塊更厚、富含纖維脂質(zhì)成分有關(guān)[14]。

新近，Karanasos等[15]將CTA和IVUS，以及CTA和OCT進(jìn)行了整合，以探究ESS和生物可降解支架置入后纖維帽厚度之間的關(guān)系。該研究表明，支架置入2年以后行ESS檢測(cè)，高ESS 的患者5年隨訪時(shí)纖維帽更厚，提示ESS或許與生物可降解支架置入后長(zhǎng)期的血管愈合相關(guān)。

3 IVUS與OCT的整合

IVUS和OCT是目前應(yīng)用最為廣泛、臨床研究最多的冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)。兩種影像技術(shù)各有優(yōu)缺點(diǎn)。IVUS的探查范圍及深度更為廣闊，并且不受血液影響，但是對(duì)脂質(zhì)斑塊、纖維斑塊及血栓的辨識(shí)度不及OCT。雖然OCT的分辨率優(yōu)于IVUS，但是其掃描深度差，對(duì)粥樣斑塊負(fù)荷程度及血管重構(gòu)特征的識(shí)別能力欠佳。

IVUS-OCT雜交影像技術(shù)整合了兩種技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，可以更準(zhǔn)確地檢測(cè)高危斑塊，已經(jīng)進(jìn)行了體外和臨床前期研究。IVUS-OCT雜交影像技術(shù)最早的報(bào)道見(jiàn)于2010年，該成像導(dǎo)管的直徑為7.2 F，探頭每秒鐘只能旋轉(zhuǎn)1周[16]。隨后，更細(xì)的（4 F）和更柔軟的成像導(dǎo)管被研發(fā)出來(lái)，并在人尸體標(biāo)本上進(jìn)行了測(cè)試[17]。IVUS-OCT雜交影像導(dǎo)管研發(fā)出來(lái)可對(duì)同一橫截面的血管進(jìn)行同步掃描，但兩種成像探頭之間間隔90°，不均勻旋轉(zhuǎn)可能會(huì)造成兩種圖像不能完全匹配[17]。另一種IVUS-OCT雜交影像導(dǎo)管首次在體內(nèi)（兔的主動(dòng)脈）進(jìn)行了檢查，其直徑為3.6 F，兩種成像探頭間隔2 mm并沿同一縱軸線排列[18]。最近，一種3 F的IVUS-OCT雜交影像導(dǎo)管將光學(xué)探頭整合到超聲探頭內(nèi)，這樣兩種探頭可以在同一部位進(jìn)行同步掃描，這種導(dǎo)管可以消除旋轉(zhuǎn)或者縱向偏移帶來(lái)的偽差[19]。

4 IVUS與近紅外光譜（near infrared spectroscopy，NIRS）的整合

IVUS-NIRS是目前唯一被批準(zhǔn)用于臨床的冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)雜交影像學(xué)技術(shù)，為評(píng)估斑塊形態(tài)和成分提供更為可靠的證據(jù)。該雜交技術(shù)同時(shí)進(jìn)行NIRS和IVUS成像，然后進(jìn)行整合，充分結(jié)合了IVUS對(duì)斑塊結(jié)構(gòu)測(cè)量的準(zhǔn)確性以及NIRS對(duì)富含脂質(zhì)斑塊高敏感度的優(yōu)勢(shì)。目前，已經(jīng)推出了直徑僅為3.2 F的IVUS-NIRS雜交影像導(dǎo)管，其中機(jī)械旋轉(zhuǎn)式IVUS的帶寬擴(kuò)展至50 MHz[20]。

多項(xiàng)研究采用IVUS-NIRS雜交影像技術(shù)來(lái)評(píng)估他汀類(lèi)藥物對(duì)斑塊負(fù)荷及成分的影響[21]。IVUS-NIRS對(duì)心肌梗死患者斑塊特征的研究表明，這類(lèi)患者的斑塊往往富含脂質(zhì)成分，且斑塊負(fù)荷更重，急性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)更高[22-23]。早期的幾項(xiàng)研究表明，IVUS-NIRS對(duì)于斑塊特征的識(shí)別能力或許可以預(yù)測(cè)心血管事件。Prospect II 研究（NCT02171065）和Lipid Rich Plaque研究（NCT02033694）是正在驗(yàn)證這一假設(shè)的兩項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)。

IVUS-NIRS的局限性包括：（1）IVUS的分辨率不足，無(wú)法精確地測(cè)量支架絲的內(nèi)膜覆蓋程度以及纖維帽厚度；無(wú)法識(shí)別鈣化及支架絲之后的結(jié)構(gòu)；當(dāng)存在血栓或血液信號(hào)過(guò)高時(shí)，IVUS無(wú)法界定管腔邊界；使用前需要沖洗導(dǎo)管腔，不便于反復(fù)操作。（2）NIRS無(wú)法明確地給出脂質(zhì)斑塊核心的深度，無(wú)法將同一軸線方向上不同深度的脂質(zhì)成分區(qū)分開(kāi)來(lái)。

5 OCT與NIRS的整合

雖然通過(guò)OCT可以推斷出斑塊的某些化學(xué)成分，例如脂質(zhì)，但是由于OCT成像深度有限，無(wú)法得到脂質(zhì)以及巨噬細(xì)胞的更進(jìn)一步信息。而OCT-NIRS雜交影像技術(shù)可以將OCT和NIRS的優(yōu)勢(shì)整合在一起，該導(dǎo)管包括2根光纖，其中1根光纖接受散射回來(lái)的光并將其轉(zhuǎn)化為OCT圖像，另1根光纖則接受血管壁深部組織的光線并將其轉(zhuǎn)化為化學(xué)信號(hào)[24]。OCT-NIRS雜交影像導(dǎo)管的圖像為OCT圖像之外環(huán)繞著NIRS圖像，不同的顏色反映了不同的斑塊內(nèi)化學(xué)成分。此成像技術(shù)的優(yōu)勢(shì)包括有助于非OCT專(zhuān)業(yè)人員識(shí)別纖維粥樣斑塊，建立起斑塊形態(tài)和化學(xué)成分之間的聯(lián)系，有助于將富含脂質(zhì)成分的病變與其他病變區(qū)分開(kāi)來(lái)。

6 OCT與近紅外熒光分子成像（near infrared fluorescence，NIRF）的整合

NIRF是一種可以使冠狀動(dòng)脈呈現(xiàn)出相應(yīng)生物學(xué)特征的成像技術(shù)，有助于顯示動(dòng)脈粥樣硬化、支架內(nèi)再狹窄或者支架內(nèi)血栓形成患者潛在的促炎癥和促血栓環(huán)境。OCTNIRF雜交影像導(dǎo)管是一種能夠同時(shí)反映在體血管組織學(xué)和生物學(xué)特征的技術(shù)，有助于識(shí)別潛在的高風(fēng)險(xiǎn)斑塊。通過(guò)不同的NIRF顯像劑，NIRF技術(shù)可以識(shí)別斑塊內(nèi)蛋白酶活性、巨噬細(xì)胞數(shù)量、內(nèi)皮通透性異常以及支架部位的纖維蛋白沉積[25]。

近期一項(xiàng)研究表明，OCT-NIRF可以對(duì)兔子的斑塊炎癥程度進(jìn)行定量分析（增強(qiáng)的NIRF半胱氨酸蛋白酶活性），同時(shí)OCT可以描繪出斑塊的結(jié)構(gòu)[26]。Lee等[27]研發(fā)出雙探頭OCT-NIRF雜交影像導(dǎo)管，其直徑為2.6 F，成像速度為100幀/s，自動(dòng)回撤速度最快為40 mm/s。Vinegoni等[28]利用OCT-NIRF雜交影像導(dǎo)管檢測(cè)到兔富含巨噬細(xì)胞的粥樣斑塊內(nèi)吲哚菁綠的沉積。近期，人體頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了吲哚菁綠的沉積[29]。

7 IVUS與NIRF的整合

與OCT不同，近紅外光譜光可以有效地穿透血液，因而NIRF不需要阻斷血流。因此，IVUS-NIRF雜交影像技術(shù)也不需要阻斷血流。Dixon等[30]首次在體外采用直徑4.2 F的IVUS-NIRF導(dǎo)管進(jìn)行了掃描。然而這一直徑的導(dǎo)管不能對(duì)冠狀動(dòng)脈進(jìn)行掃描，IVUS-NIRF雜交影像技術(shù)還需要進(jìn)一步完善。

8 IVUS與血管內(nèi)光聲成像（intravascular photoacoustic，IVPA）的整合

IVPA是一種利用激光激發(fā)，超聲波作為載體的成像技術(shù)，能夠識(shí)別動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的成分，特別是膽固醇酯；此外，還可以檢測(cè)支架絲的結(jié)構(gòu)，獲得與IVUS本質(zhì)上相同的血管結(jié)構(gòu)信息。與NIRS相比，IVPA的掃描深度更深，可以準(zhǔn)確地識(shí)別斑塊的空間位置和體積[31]。由于IVPA可以極好地顯示血管壁的化學(xué)成分，體內(nèi)研究顯示其對(duì)不穩(wěn)定斑塊的識(shí)別能力非常好[31]。不過(guò)，在臨床廣泛應(yīng)用前還需要解決一些技術(shù)問(wèn)題，例如需要清除血液（血液會(huì)導(dǎo)致信號(hào)衰減）、分辨率較低（尚不能將整個(gè)斑塊中的脂質(zhì)成分以圖形的方式清晰地顯示出來(lái)）[32]。

過(guò)去5年內(nèi)，數(shù)種IVUS-IVPA雜交影像導(dǎo)管問(wèn)世。從原理上講，IVPA導(dǎo)管與IVUS導(dǎo)管相似，只是增加了一根光纖來(lái)發(fā)射和接收IVPA信號(hào)。早期雜交導(dǎo)管的IVUS探頭（機(jī)械旋轉(zhuǎn)式或相陣控式）相對(duì)較大，隨著探頭體積的縮小，高頻探頭的分辨率可達(dá)35 mm，可以用于冠狀動(dòng)脈掃描[33-34]。近年來(lái)研發(fā)的此類(lèi)成像導(dǎo)管更加柔軟，可以實(shí)時(shí)成像，圖像采集時(shí)間基本接近目前臨床使用的IVUS導(dǎo)管。未來(lái)發(fā)展方向是整合IVPA-IVUS-OCT三種技術(shù)的雜交影像導(dǎo)管。

9 IVUS與熒光壽命成像（fluorescence lifetime imaging，F(xiàn)LIm）的整合

FLIm是一種通過(guò)對(duì)特定熒光壽命的測(cè)量以定量獲取斑塊功能信息的影像技術(shù)。FLIm和IVUS的雜交影像技術(shù)可以同時(shí)將血管壁的化學(xué)成分和形態(tài)結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出來(lái)[35]。Bec等[35]報(bào)道稱(chēng)可將FLIm和IVUS同時(shí)進(jìn)行成像，最初的導(dǎo)管直徑達(dá)7 F，無(wú)法進(jìn)行冠狀動(dòng)脈內(nèi)成像。Ma等[36]報(bào)道稱(chēng)采用3.5 F的FLIm-IVUS雜交影像導(dǎo)管可以對(duì)冠狀動(dòng)脈進(jìn)行快速成像，F(xiàn)LIm-IVUS雜交影像能夠區(qū)分不同的斑塊類(lèi)型，具有更高的敏感度和特異度（89%、99%），優(yōu)于單獨(dú)的FLIm（70%、98%）或IVUS（45%、45%）。由于FLIm需要清除血液，目前FLIm-IVUS雜交影像技術(shù)尚不能用于體內(nèi)研究。

總之，冠狀動(dòng)脈雜交影像學(xué)技術(shù)為動(dòng)脈粥樣硬化的研究帶來(lái)了新機(jī)遇。先進(jìn)的數(shù)據(jù)融合方法使得冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、快速準(zhǔn)確評(píng)估血管形態(tài)和斑塊分布成為現(xiàn)實(shí)。多種導(dǎo)管的應(yīng)用能夠詳細(xì)和全面地評(píng)估血管壁和動(dòng)脈粥樣化斑塊的結(jié)構(gòu)、組成和生物學(xué)特征。在未來(lái)幾年內(nèi)，還需要克服現(xiàn)有導(dǎo)管設(shè)計(jì)的局限性，使其廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐和研究。

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