李娜 楊新春

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·綜述·

冠心病合并心房顫動的抗栓治療進展

李娜 楊新春

冠心病； 心房顫動； 抗栓治療

心房顫動(房顫)是臨床上最常見的心律失常之一，其發(fā)病率隨年齡增長而增加。全球房顫約為3350萬例，預計2060年患病人數(shù)將再增加2倍[1-2]。房顫和冠心病有諸多共同的危險因素，如年齡、高血壓病、糖尿病等，臨床實踐中兩種疾病常常易共存，約有1/3房顫患者合并冠心病[3]。心房血栓和冠狀動脈內(nèi)血栓形成機制不同，兩者抗栓治療策略也不同。抗血小板藥物治療是冠心病二級預防的基礎(chǔ)和關(guān)鍵，而房顫則依靠口服抗凝藥物降低卒中等血栓栓塞事件風險。冠心病合并房顫的治療難點在于抗血小板藥物和抗凝藥物不能完全替代，而聯(lián)合應用又面臨著出血風險的增加。因此，如何在最大獲益的同時將出血風險降至最低，是制訂冠心病合并房顫抗栓治療方案的關(guān)鍵。

房顫抗凝治療首先需要評估患者的卒中風險，目前主要采用CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)[4]，包含以下條目：充血性心力衰竭/左心室功能不全計1分，高血壓病計1分，年齡≥75歲計2分，糖尿病計1分，卒中或短暫性腦缺血發(fā)作或血栓栓塞史計2分，血管疾病(既往心肌梗死、周圍動脈疾病、主動脈斑塊)計1分，年齡 65～74 歲計1分，女性計1分。最高分9分，9分時卒中的風險達15.20%。CHA2DS2-VASc評分0分，不予抗栓治療(Ⅰ，A)；評分1分，基于出血風險及患者意愿，考慮口服抗凝藥物治療(Ⅰ，A)；評分≥2分，推薦口服抗凝藥物治療(如華法林)(Ⅰ，A)。

房顫患者出血風險的評估可采用HAS-BLED評分系統(tǒng)[5-6]，包含以下條目：高血壓病(收縮壓>160 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)計1分，肝、腎功能異常各計1分，卒中史計1分，出血史(包括出血體質(zhì)、貧血等)計1分，國際標準化比值(INR)波動計1分，65 歲以上計1分，藥物(抗血小板藥物聯(lián)用或服用非甾體類抗炎藥物)或嗜酒各計1分，總分 9分，評分 ≥3分為出血高危，應謹慎抗栓治療。

1 穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者的抗栓治療

穩(wěn)定性冠心病患者其病情相對穩(wěn)定，斑塊破裂等急性冠狀動脈事件的風險相對較低，因此通常給予單一抗血小板藥物治療。一項納入8700例穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者的隊列研究，觀察各種不同的抗栓方案對心腦血管事件及出血事件的影響，平均隨訪3.3年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單用華法林相比，華法林+阿司匹林或華法林+氯吡格雷并不降低心肌梗死和(或)冠心病死亡和血栓栓塞事件發(fā)生率，出血風險卻顯著增加[7]。該研究提示單用華法林在穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者中是可行的?！斗€(wěn)定性冠心病口服抗血小板藥物治療中國專家共識》指出[8]，需要長期口服抗凝藥物治療的穩(wěn)定性冠心病患者如僅需單個抗血小板藥物治療，首選華法林(INR 2.0～3.0)，其次可選擇新型口服抗凝藥物，如選擇達比加群，應考慮同時聯(lián)合抗血小板藥物治療。

2 急性冠狀動脈綜合征(ACS)和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

(PCI)術(shù)后合并房顫患者的抗栓治療

對于ACS和PCI術(shù)后的房顫患者，抗栓方案的制定主要是在支架內(nèi)血栓形成風險和出血風險之間進行權(quán)衡，以此來確定采用口服抗凝藥物+氯吡格雷+阿司匹林三聯(lián)抗栓治療還是口服抗凝藥物+阿司匹林或氯吡格雷雙聯(lián)抗栓治療方案。

2014歐洲心律協(xié)會(EHRA)/ 歐洲經(jīng)皮心血管介入治療協(xié)會(EAPCI)/歐洲急性心血管護理協(xié)會(ACCA)/美國心律學會(HRS)/亞太心臟節(jié)律學會(APHRS)專家共識指出[9]，出血風險較低(HAS-BLED 0～2分)的穩(wěn)定性冠心病患者，三聯(lián)抗栓治療至少1個月(不超過6個月)，口服抗凝藥物+氯吡格雷雙聯(lián)抗栓治療12個月，口服抗凝藥物終身抗凝；ACS患者三聯(lián)抗栓治療6個月，口服抗凝藥物+氯吡格雷雙聯(lián)抗栓治療12個月，口服抗凝藥物終身抗凝。出血風險較高(HAS-BLED≥3分)的穩(wěn)定性冠心病患者，CHA2DS2-VASc 1分：口服抗凝藥物+氯吡格雷雙聯(lián)抗栓治療12個月，口服抗凝藥物終身抗凝；CHA2DS2-VASc≥2分：三聯(lián)抗栓治療1個月，口服抗凝藥物+氯吡格雷雙聯(lián)抗栓治療12個月，口服抗凝藥物終身抗凝；ACS患者三聯(lián)抗栓治療1個月，口服抗凝藥物+氯吡格雷雙聯(lián)抗栓治療12個月，口服抗凝藥物終身抗凝。2016歐洲心臟學會(ESC)/歐洲心胸外科學會(EACTS)首次聯(lián)合發(fā)布房顫指南[10]對ACS合并房顫患者的抗栓策略推薦與2014 EHRA/EAPCI/ACCA/HRS/APHRS意見基本一致，也是基于患者出血及缺血風險決定抗栓治療方案。指南同時指出，有卒中風險的房顫患者發(fā)生ACS但未行支架置入，考慮12個月雙聯(lián)抗栓治療(口服抗凝藥物+阿司匹林或氯吡格雷)(Ⅱa，C)?！吨袊?jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》[11]對于HAS-BLED評分<2分的穩(wěn)定性冠心病、ACS合并房顫患者的抗栓建議與上述指南是一致的；對于HAS-BLED評分≥3分的穩(wěn)定性冠心病患者略有差異，建議需口服抗凝藥物的冠心病患者(包括穩(wěn)定性冠心病和ACS)，不考慮支架置入類型，三聯(lián)抗栓治療至少1個月，然后改為雙聯(lián)抗栓治療口服抗凝藥物+阿司匹林(100 mg,每日1次)或氯吡格雷(75 mg，每日1次)(持續(xù)時間根據(jù)臨床具體情況而定Ⅱa，C)。目前指南的制定，主要是依據(jù)一些注冊研究、小型隨機對照研究或薈萃分析，證據(jù)級別較低。

WOEST研究[12]是一項前瞻性、多中心、隨機對照研究，入選573例需長期口服抗凝藥物(69%為房顫患者)且需行PCI(約3/4為擇期PCI)的患者，隨機分為雙聯(lián)抗栓治療組(華法林+氯吡格雷)和三聯(lián)抗栓治療組(華法林+阿司匹林+氯吡格雷)。隨訪1年結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙聯(lián)抗栓治療組出血發(fā)生率明顯下降(19.4%比44.4%，HR0.36， 95%CI0.26～0.50，P<0.0001)，并且并未增加支架內(nèi)血栓形成(1.4%比3.2%，P=0.165) 、卒中(1.1%比2.8%，P=0.128)和心肌梗死(3.2%比4.6%，P=0.382)等缺血性事件發(fā)生率。該研究沒有評價華法林+阿司匹林雙聯(lián)抗栓治療。盡管WOEST研究入選病例少，隨訪時間短，尚不足以得出明確結(jié)論，但為華法林+氯吡格雷的雙聯(lián)抗栓治療策略的有效性和安全性提供依據(jù)。

ISAR-TRIPLE研究[13]是一項隨機對照研究，旨在明確最佳的三聯(lián)抗栓治療方案，研究納入 614 例置入藥物洗脫支架患者，其中2/3為穩(wěn)定性冠心病患者，患者被隨機分為三聯(lián)抗栓治療6 周組(6周后停用氯吡格雷，繼續(xù)阿司匹林+維生素K拮抗劑)和治療6個月組，研究表明兩組患者9 個月主要復合終點(死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、卒中或 TIMI 出血)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義 (9.8% 比8.8%，P=0.630)。另外，兩組患者缺血性結(jié)局或 TIMI 嚴重出血發(fā)生率比較，差異亦無統(tǒng)計學意義。此研究的不足之處是研究樣本小、ACS患者數(shù)目少。此研究為出血風險高的房顫合并PCI 術(shù)后患者三聯(lián)抗栓治療1個月提供了進一步的依據(jù)，而對于缺血性并發(fā)癥風險較高的患者(如分支病變、左主干病變)，則可延長三聯(lián)抗栓治療時程，因為延長抗栓治療時程不增加此類患者的嚴重出血事件。

3 新型口服抗凝藥物的研究進展

近年來，新型口服抗凝藥物和抗血小板藥物在冠心病合并房顫中的應用得到越來越多的關(guān)注。新型口服抗凝藥物因抗栓效果好、出血風險低被指南推薦為房顫抗栓的優(yōu)選藥物[10]。新型抗血小板藥物(普拉格雷)在三聯(lián)抗栓治療中的臨床試驗表明大出血風險顯著高于氯吡格雷[14]，而目前指南中優(yōu)先推薦的P2Y12受體抑制藥(替格瑞洛)并未在三聯(lián)抗栓治療的背景下得到臨床試驗證實[9]。

PIONEER AF-PCI研究[15]是第一個在行PCI術(shù)的房顫患者中完成新型口服抗凝藥物與維生素K拮抗劑比較的隨機、對照、多中心臨床試驗，旨在評估兩種利伐沙班治療策略和一種維生素K拮抗劑治療策略用于陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性非瓣膜病性房顫并接受PCI患者的安全性。將2124例患者隨機分為3組。第1組為利伐沙班(15 mg，每日1次)+氯吡格雷(75 mg，每日1次)治療12個月，相當于WOEST研究中的雙聯(lián)抗栓治療組；第2組為利伐沙班(2.5 mg，每日2次)+氯吡格雷(75 mg，每日1次) +阿司匹林(75～100 mg，每日1次)治療12個月，相當于ATLAS研究；按照雙聯(lián)抗血小板1、6、12個月分層；第3組為常規(guī)治療組，方案為維生素K拮抗劑(INR控制在2.0～3.0)+氯吡格雷(75 mg，每日1次) +阿司匹林(75～100 mg，每日1次)治療12個月，按照雙聯(lián)抗血小板 1、6、12個月分層。隨訪12個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)主要安全終點事件臨床顯著出血第1組中發(fā)生率為(16.8%比26.7%，HR0.59， 95%CI0.47～0.76，P<0.001)，第2組為(18.0%比26.7%，HR0.63，95%CI0.50～0.80，P<0.001)分別與第3組比較，差異均有統(tǒng)計學意義；主要不良心血管事件(心血管相關(guān)死亡、心肌梗死或卒中復合死亡終點事件)發(fā)生率分別為第1組為6.5%，第2組為5.6%，第3組為6.0%，三組比較差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)果提示與傳統(tǒng)的三聯(lián)抗栓治療相比，利伐沙班+P2Y12受體拮抗藥或利伐沙班+雙聯(lián)抗血小板治療能顯著降低臨床出血事件且療效相當。此研究顯示出新型口服抗凝藥物在冠心病合并房顫患者抗栓治療中良好的應用前景。

總之，冠心病合并房顫患者抗凝治療前首先應結(jié)合 HAS-BLED 和 CHA2DS2-VASc 評分綜合評價患者的出血和血栓形成事件風險，然后根據(jù)患者的冠心病類型來制定個體化的抗凝治療方案。三聯(lián)抗栓治療時應密切監(jiān)測抗凝強度，維持INR在2.0～2.5。此外，新型抗凝藥物效果肯定、安全性好，可能成為冠心病合并房顫患者抗栓治療的理想藥物，但需要更多的臨床試驗證據(jù)證實。

[1] Chugh SS， Havmoeller R， Narayanan K， et al. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation： a Global Burden of Disease 2010 Study. Circulation，2014，129(8)： 837-847.

[2] Krijthe BP， Kunst A， Benjamin EJ， et al. Projections on the number of individuals with atrial fibrillation in the European Union， from 2000 to 2060. Eur Heart J，2013，34(35)： 2746-2751.

[3] Zoni-Berisso M， Lercari F， Carazza T， et al. Epidemiology of atrial fibrillation： European perspective. Clin Epidemiol，2014，6： 213-220.

[4] Camm AJ， Kirchhof P， Lip GY， et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation： the task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J，2010，31(19)： 2369-2429.

[5] Pisters R， Lane DA， Nieuwlaat R， et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation： the Euro Heart Survey. Chest，2010，138(5)： 1093-1100.

[6] January CT， Wann LS， Alpert JS， et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation： a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation，2014，130(23)： e199-267.

[7] Lamberts M， Gislason GH， Lip GY， et al. Antiplatelet therapy for stable coronary artery disease in atrial fibrillation patients taking an oral anticoagulant： a nationwide cohort study. Circulation，2014，129(15)： 1577-1585.

[8] 中國老年學學會心腦血管病專業(yè)委員會. 穩(wěn)定性冠心病口服抗血小板藥物治療中國專家共識. 中華心血管病雜志， 2016， 44 (2)：104-111.

[9] Lip GY， Windecker S， Huber K， et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions： a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis， European Heart Rhythm Association (EHRA)， European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J，2014，35(45)： 3155-3179.

[10] Kirchhof P， Benussi S， Kotecha D， et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J，2016，37(38)： 2893-2962.

[11] 中華醫(yī)學會心血管病學分會介入心臟病學組.中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016). 中華心血管病雜志， 2016 ， 44 (5) ：382-400.

[12] Dewilde WJ，Oirbans T，Verheugt FW， et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention：an open-label，randomised，controlled trial. Lancet，2013，381(9872)：1107-1115.

[13] Fiedler KA， Maeng M， Mehilli J， et al. Duration of Triple Therapy in Patients Requiring Oral Anticoagulation After Drug-Eluting Stent Implantation：The ISAR-TRIPLE Trial. J Am Coll Cardiol，2015，65(16)：1619-1629.

[14] Sarafoff N，Martischnig A，Wealer J，et al. Triple therapy with aspirin，prasugrel，and vitamin K antagonists in patients with drug-eluting stent implantation and an indication for oral anticoagulation. J Am Coll Cardiol. 2013，61(20)：2060-2066.

[15] Gibson CM， Mehran R， Bode C， et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. N Engl J Med，2016，375(25)：2423-2434.

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.07.008

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楊新春，Email：yxc6229@sina.com

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2017-05-15)