李運(yùn)麗，王嵐峰

脂蛋白(a)與心血管疾病的研究進(jìn)展

李運(yùn)麗1，王嵐峰1

1963年Kare Berg等[1]在北歐人群中發(fā)現(xiàn)了一種與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）結(jié)構(gòu)相似的血漿蛋白質(zhì)，并將其命名為脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]，近幾十年，各國學(xué)者進(jìn)行了一系列關(guān)于Lp（a）結(jié)構(gòu)、功能、基因表達(dá)以及其在心血管疾病中作用的研究，并指出其與動脈粥樣硬化有關(guān)的各類疾病有著密切關(guān)系，血清Lp（a）是一個獨(dú)立于其他脂類參數(shù)的心血管疾病危險因素[2]，其濃度水平的上升預(yù)示著心血管疾病的發(fā)生危險。

1 Lp（a）的結(jié)構(gòu)

血清Lp（a）是血漿脂蛋白的一種，關(guān)于其合成代謝的一系列研究認(rèn)為，Lp（a）是肝臟合成的一種特殊脂蛋白，由富含膽固醇的低密度脂蛋白（LDL）通過二硫鍵與載脂蛋白（A）結(jié)合成的脂蛋白微粒[3]。Lp（a）的濃度受多個基因控制，載脂蛋白A的基因分布與環(huán)境、年齡等因素有關(guān)，造成其水平變化近13%[4]。

2 Lp（a）的代謝

Lp（a）具有高度遺傳性，不受年齡、性別、體重、體育鍛煉和藥物的影響，主要在肝臟中合成[5]，半衰期大約38～55 h。與LDL不同，Lp（a）不能由極低密度脂蛋白（VLDL）轉(zhuǎn)化而成，也不能轉(zhuǎn)化為其他脂蛋白，是一類獨(dú)立的脂蛋白。Kraft等[6]分析了肝臟移植患者的Lp（a）表型，發(fā)現(xiàn)肝臟移植后Lp（a）的表型改變成供體的表型，再次證實(shí)肝臟是Lp（a）的主要合成場所。

關(guān)于Lp（a）的降解途徑尚存在爭議，目前認(rèn)為有兩種，一種是通過LDL-C受體降解，另一種是通過非LDL-C受體降解。Lp（a）通過載脂蛋白B100介導(dǎo)的LDL-C受體途徑進(jìn)行代謝分解，有體外試驗(yàn)證明[7]，Lp（a）能與LDL-C競爭LDL-C受體并與之結(jié)合，使LDL-C的分解下降了30%～40%，而過度表達(dá)LDL-C受體的轉(zhuǎn)基因小鼠血漿中，Lp（a）的清除率明顯升高。家族性高膽固醇血癥的患者由于缺乏LDL-C受體，Lp（a）降解減少，血漿中Lp（a）水平較對照組升高2～3倍。以上均提示Lp（a）的分解代謝和LDL-C受體密切相關(guān)。但是，也有臨床數(shù)據(jù)顯示，家族性高膽固醇血癥的純合子患者和正常人的Lp（a）清除率幾乎相等[8]，提示與LDL-C受體無關(guān)的途徑也發(fā)揮作用，但作用機(jī)制還不明確。

3 Lp（a）的致病性

Lp（a）的致病性以及可能的機(jī)制：①致動脈粥樣硬化作用，Lp（a）在動脈壁發(fā)生氧化修飾，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌更多的細(xì)胞因子和生長因子，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成、血管平滑肌細(xì)胞的增生，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生；②促血栓形成，Lp（a）和血漿纖溶酶原的結(jié)構(gòu)具有高度同源性，與纖溶酶原共同競爭血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體，抑制其激活，從而延緩血栓溶解，延緩血管壁損傷的修復(fù)，加速動脈粥樣硬化的進(jìn)程。近年來提出了一些新的致病機(jī)制：①內(nèi)生性半乳糖凝集素-1可與Lp（a）結(jié)合，可能促進(jìn)Lp（a）在血管內(nèi)皮下的積聚，增加動脈硬化的發(fā)病風(fēng)險[9]；②Lp（a）與脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2結(jié)合，脂蛋白上的氧化磷脂被水解，產(chǎn)生溶血卵磷脂和氧化游離脂肪酸而促進(jìn)炎癥反應(yīng)及動脈粥樣硬化的形成[10]。

4 Lp（a）與心血管疾病

在人群中，Lp（a）濃度是相對穩(wěn)定的遺傳學(xué)標(biāo)志，不受性別、年齡、飲食和外界物理因素的干擾[11]。在年輕人中發(fā)現(xiàn)有血漿Lp（a）水平增高的個體，在有冠心病家族史的青少年個體中，也發(fā)現(xiàn)Lp（a）水平升高，如果父母在50歲前發(fā)生過冠狀動脈不良事件，那么其后代血漿Lp（a）水平與對照兒童有明顯差異；有急性心肌梗死病史的青年中，血漿Lp（a）水平也較普通人明顯增高[12]。

很多文獻(xiàn)報道Lp（a）是動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因子。Lp（a）水平個體間的差異很大，有研究認(rèn)為，當(dāng)Lp（a）≥300 mg/L時，發(fā)生動脈粥樣硬化的危險上升2倍[13]，并且可以用來判定冠心病的嚴(yán)重程度。也有研究[14]將濃度＞50 mg/dl定義為高脂蛋白（a）血癥，與心血管疾病風(fēng)險密切相關(guān)。高Lp（a）是心血管疾病的獨(dú)立危險因素[14,15]，與心血管事件密切相關(guān)[16]。

有研究建議[17]，心血管疾病高風(fēng)險人群應(yīng)篩查Lp（a）水平，其理想水平為＜50 mg/dl，應(yīng)用煙酸降低Lp（a）水平和心血管疾病風(fēng)險。Lp（a）單核苷酸多態(tài)性決定其表達(dá)水平，同時與主動脈瓣鈣化和主動脈狹窄臨床事件相關(guān)[18]。Lp（a）和主動脈瓣狹窄風(fēng)險相關(guān)，＞90 mg/dl 增加3倍[19]。Lp（a）水平升高，主動脈瓣狹窄風(fēng)險增加[20]。由于降低Lp（a）的治療方案有限，常規(guī)篩查仍存在爭議。研究數(shù)據(jù)指出Lp（a）可能將中等和高風(fēng)險心血管疾病人群再分類[21]，尤其是當(dāng)Lp（a）水平很高時，將會增加心肌梗死和冠心病的風(fēng)險[22]。Lp（a）≥30 mg/dl與血脂達(dá)標(biāo)的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者不良預(yù)后有關(guān)[23]。Lp（a）與冠心病患者心血管事件高度相關(guān)，但研究存在異質(zhì)性，其預(yù)后評估價值仍不確定[24]。

Lp（a）水平與未來冠心病發(fā)病風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)，Lp（a）水平是非常穩(wěn)定的個體，其與冠心病已知危險因素?zé)o明顯相關(guān)[25]。急性冠狀動脈綜合征（ACS）組血清Lp（a）水平明顯高于穩(wěn)定冠心?。–AD）組和對照組，血清Lp（a）水平與血管內(nèi)超聲評價斑塊易損性指標(biāo)相關(guān)，Lp（a）可作為冠狀動脈易損斑塊的評估因子[26]。Kamstrup等[27]研究證實(shí)，高水平Lp（a）人群心肌梗死發(fā)病風(fēng)險提高3～4倍。

5 治療進(jìn)展

心血管疾病已嚴(yán)重威脅人們健康及生命。Lp（a）是血脂的重要組成部分，具有致動脈粥樣硬化和促血栓形成作用，是心血管疾病的獨(dú)立危險因素。

普遍認(rèn)為Lp（a）濃度不受年齡、性別、飲食及外界環(huán)境的影響[28,29]，個體中其水平相對穩(wěn)定，目前尚無明確的直接降低Lp（a）的治療方法[30]。目前推薦的降脂策略集中在LDL-C和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）方面[31]。有學(xué)者認(rèn)為煙酸類可降低升高的Lp（a），但存在異議。阿昔莫司為煙酸的異構(gòu)體，通過抑制脂肪組織的分解，減少游離脂肪酸的釋出，減少三酰甘油（TG）合成，抑制VLDL和LDL-C的合成，同時激活脂肪酶，加速LDL-C分解，降低TC、TG、LDL-C，升高HDL-C[32-34]。國內(nèi)一項(xiàng)研究顯示[35]，納入血漿Lp（a）＞0.3 mg/dl的213例患者，隨機(jī)分為阿昔莫司組和阿托伐他汀組，分別在服藥前及服藥后第4周和第8周檢測Lp（a）水平，兩組總膽固醇（TC）、TG、LDL-C均明顯降低，HDL-C輕度升高，阿昔莫司組較阿托伐他汀組改善更明顯。一項(xiàng)Meta分析指出[36]，在尚未使用他汀而將煙酸作為基礎(chǔ)降脂治療時，煙酸可減少主要冠狀動脈事件、卒中以及其他心血管事件，但不能明確煙酸通過降低了Lp（a）發(fā)揮作用。一項(xiàng)多中心試驗(yàn)指出[37]，血液凈化可有效降低Lp（a），而且長期持續(xù)凈化患者，未發(fā)生新的心血管事件。目前研究主要集中在新型可降低Lp（a）的藥物上，即前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑[38]，PCSK9是一種絲氨酸蛋白酶，與LCL受體結(jié)合，加速其分解并增加LDL-C水平，因此，PCSK9在膽固醇代謝中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。有研究表明抑制PCSK9基因能夠降低LDL-C，間接降低Lp（a）水平。但是PCSK9抑制劑還處在研究階段，雖然近幾年P(guān)CSK9抑制劑Evolocumab、Alirocumab相繼上市，但價格較貴、應(yīng)用時間較短，臨床療效尚不明確。

隨著人們對心血管疾病的重視及對生活質(zhì)量要求的不斷提高，心血管疾病的危險因素控制越來越引起關(guān)注，高水平Lp（a）的控制也不可忽視。

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本文編輯：姚雪莉

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