韓 倞， 楊 軼， 張 弛， 姚振均

復旦大學附屬中山醫(yī)院骨科，上海 200032

·綜 述·

骨科植入物表面抗感染修飾及其骨整合性的研究進展

韓 倞， 楊 軼， 張 弛*， 姚振均

復旦大學附屬中山醫(yī)院骨科，上海 200032

植入物相關感染和無菌性松動是導致內固定或關節(jié)假體失效的最主要原因，已然成為了骨科醫(yī)師亟待解決的難題。一個理想的骨科植入物需要同時具備良好的抗菌性與骨整合特性，從而取得長期穩(wěn)定的內固定效果。本文從該點出發(fā)，綜合了國內外在植入物表面抗感染修飾研究領域的最新進展，著重總結與闡述了目前植入物表面抗感染修飾的最新策略，同時對促進植入物表面骨整合的相關策略進行了綜述，為今后的研究提供了新的思路。

骨科植入物；抗感染治療；表面修飾；骨整合

隨著創(chuàng)傷、關節(jié)退變、骨腫瘤發(fā)生率的增高，越來越多的骨科手術需要應用植入物，其在促進創(chuàng)傷后骨愈合、恢復骨與關節(jié)的解剖結構、提高骨與關節(jié)的穩(wěn)定性方面起到了重要的作用。在美國，平均每年需進行約70萬次全膝及30萬次全髖關節(jié)置換術[1]。雖然此類手術目前已相對成熟，但仍有約10%的植入物在術后最初的10～20年間過早失效[2]，從而對患者的生活質量造成了巨大的影響。數(shù)據(jù)[3]顯示，約2.5%的全髖、全膝置換術及高達20%的關節(jié)翻修術后患者并發(fā)關節(jié)假體周圍感染。此外，致使內固定失敗還存在著另一大原因，無菌性松動。目前有研究[4]指出，造成內固定無菌性松動的因素主要包括在植入過程中人工關節(jié)假體相對于骨組織發(fā)生的微動及其產(chǎn)生的磨損顆粒從而導致炎癥、骨吸收以及最重要一點，即骨整合(osseointegration)不良。當下，由于感染和無菌性松動而導致的內固定失效已然成為了骨科醫(yī)師亟待解決的難題，然而這兩者的關系又是密不可分的。近年來，在植入物表面抗感染修飾的研究領域中涌現(xiàn)了大量的優(yōu)秀成果[5-12]。然而筆者發(fā)現(xiàn)，其中很大一部分研究只關注了材料的抗菌性而忽視了其骨整合性。

一個理想的骨科植入物需要同時具備良好的抗菌性與骨整合特性，從而取得長期穩(wěn)定的內固定效果。在這理論基礎上，我們通過閱讀大量文獻，結合當下骨科植入物表面抗感染修飾及促進其骨整合性能的相關策略，在此做詳細闡述。

1 植入物表面抗感染及促進骨整合的修飾策略

目前，在植入物表面抗感染修飾的研究中，采取的措施主要可分為兩大類：一類是通過改變材料表面的物化性質(如吸水率、親水性、表面潤濕性等)、表面電性質、表面結構及形貌等來抑制細菌的黏附；另一類則是通過在植入物表面加載抗菌物質，使其在局部得到釋放從而產(chǎn)生抗菌作用。此外，一些全新的修飾策略如免疫調節(jié)、3D打印、“智能”涂層等也逐步走向成熟。同時，將諸多植入物表面抗感染修飾與促進骨整合策略相結合，為防治植入物相關感染引起的骨溶解及植入物松動提供了新的思路。

1.1 通過改變植入物表面結構抑制細菌黏附 細菌黏附于植入物表面是引發(fā)感染的始動因素，也是最主要的步驟之一。因而，細菌的絕對零黏附是抗感染研究所追求的終極目標[13]。血漿中的各類蛋白，如白蛋白、纖維連接蛋白、纖維蛋白原、層粘連蛋白、膠原蛋白等，是最先與植入物表面接觸的宿主物質[14-15]。而蛋白與細菌間的相互作用則是造成細菌黏附及生物膜形成的重要因素。因此，通過改變生物材料表面的理化特性或微觀形貌，從而降低植入物表面吸附的蛋白數(shù)量，成為了有效減少細菌黏附的策略之一[16]。事實上，已有大量研究[17-20]結果證實，通過構建此類蛋白抑制表面能有效抑制植入物表面的細菌黏附。

還有學者[21]認為，具有高度親水性、高度水合、帶負電荷的材料表面在人體環(huán)境中有利于抑制細菌與其發(fā)生黏附。然而，該研究[21]同時發(fā)現(xiàn)，該類材料表面對宿主細胞的黏附生長也帶來了負面影響，造成骨整合不良，若應用于關節(jié)置換的假體表面將導致假體早期的松動以至失效。如何在抑制表面細菌黏附的同時，又促進宿主細胞的骨整合，成為了學者關注的重點。近年來研究[22-24]發(fā)現(xiàn)，通過鈦植入材料表面納米結構化能有效抑制細菌的黏附，同時其納米級粗糙的表面有利于骨細胞長入，促進骨整合的發(fā)生。Peng等[25]通過陽極氧化方法生成不同直徑的氧化鈦納米管涂層并檢測其成骨及抗菌特性，結果顯示，納米管的直徑越小，成骨細胞黏附效果越好，而對金黃色葡萄球菌的抑制效果也越明顯。Lin等[26]利用類似方法在植入物表面構建氧化鈦納米管結構并負載其他抗菌物質，結果亦顯示，在局部達到良好抗菌效果的同時也促進了宿主細胞的骨整合。

1.2 制備裝載抗菌物質的表面涂層 通過制備裝載抗菌物質的的表面涂層，將植入物表面修飾成抗菌藥物緩釋系統(tǒng)，從而達到局部抗菌作用，已經(jīng)成為該領域關注的熱點。相比抑制細菌表面黏附的策略，該策略的優(yōu)勢在于可以消滅病原體，從根源上消除感染。雖然現(xiàn)在仍無法通過這種方法覆蓋所有的病原微生物并完全避免未來感染的風險，但這類抗感染涂層技術能確實有效降低發(fā)生圍術期及術后急性感染的風險，滿足絕大部分術者的預期要求。目前，抗菌涂層技術能裝載的抗菌物質包括金屬元素(如銀、鋅、銅、鋯等)、非金屬元素(如氫、氯、硒等)、有機物(如抗生素、抗菌肽、殼聚糖等)以及他們的結合產(chǎn)物等。

1.2.1 抗感染金屬 大部分的金屬涂層都是以離子或納米結構的形式發(fā)揮其抗菌性能，其中銀離子因其廣譜的抗菌活性及出色的生物相容性，而被廣泛地應用于醫(yī)學領域。銀離子從載體中溶出后,依靠庫侖引力與帶負電的細菌細胞膜牢固結合，通過破壞細胞膜結構及細菌合成酶活性，影響細菌的正常繁殖、生長、發(fā)育等過程，從而達到抗菌目的[27]。然而，另一方面，銀離子的細胞毒性也是研究者關注的一大重點，即便在微小劑量水平上發(fā)生變化也會影響周圍宿主細胞的生長，并造成毒性物質的堆積。因此，如何研制出一種既能維持良好抗菌性能又能降低甚至消除細胞毒性的銀離子涂層技術成為了目前研究的焦點。Cao等[28-31]通過離子注入技術在純鈦表面注入銀納米微粒(Ag NPs)，成功制備了納米銀表面改性材料(Ag-PⅢ)并進行體外實驗，結果表明，該涂層不僅有效抑制金葡菌及大腸桿菌的生長，同時促進了類成骨細胞MG63的增殖，在后續(xù)的動物模型中，Ag-PⅢ涂層亦表現(xiàn)出良好的細胞相容性及骨整合特性。研究者通過以上實驗強調了銀離子抗菌性與骨整合特性間的相互作用，也證實了在體內存在一個最佳的銀離子濃度，超過該濃度將對宿主細胞造成危害。

隨著銀抗菌特性的廣泛應用，越來越多的研究者[32-33]開始關注未來細菌對銀產(chǎn)生的耐藥性問題，于是銀離子的抗菌替代物在近期備受關注。銅和鋅作為微量金屬元素被發(fā)現(xiàn)也具備潛在的廣譜抗菌活性。有研究[34]發(fā)現(xiàn)，加入了鋅的植入物表面納米管結構能夠通過緩慢釋放，消滅大部分金黃色葡萄球菌和大腸桿菌，并促進成骨細胞的分化。此外，二氧化鈦涂層因其自身的潛在抗菌性也被單獨或結合其他物質(如鋅等)應用于植入物表面，亦取得良好效果[35-36]。Svensson等[37]于鈦表面制備了包含銀、金、鈀的納米結構涂層，發(fā)現(xiàn)其有效抑制了金葡菌在植入物表面的黏附，同時不影響體內骨整合的進行。此類結合多種抗菌物質的涂層策略不僅具有更廣的抗菌譜及更強的抗感染能力，同時還能有效減緩細菌耐藥的進程，為獲取長期的抗菌效果提供了可能。Fielding等[38]于羥基磷灰石涂層中加入銀和鍶，實驗結果顯示出較高的抗菌性，且植入1周后仍能檢測到陰離子的釋放，同時，成骨細胞的增殖及堿性磷酸酶的增加也提示結合了抗感染金屬的羥基磷灰石涂層有助于骨整合的發(fā)生。

1.2.2 非金屬類元素 非金屬元素如氫、氯、碘、氧等因具備抗感染特性而被廣泛應用于生物醫(yī)學領域，但由于其一定的柔軟性及脆性，很少被應用于骨科植入物表面抗感染涂層的制備中。硒能催化超氧陰離子自由基的形成，從而抑制細菌的黏附及活性。Yue等[39]將硒通過共價鍵結合在鈦或鈦合金植入物表面并探究其抗菌特性，結果表明該涂層能有效防止金黃葡菌及表皮葡菌的黏附，且不影響成骨細胞的活性。此外，其他關于應用碳物質如石墨烯或碳納米管制備抗菌涂層的相關研究[40]仍在進行中。

1.2.3 有機物 在制備植入物抗菌涂層的眾多策略中，最常見的即在植入物表面將抗生素通過共價鍵結合或是載體負載的形式構建局部的抗生素釋放系統(tǒng)[41-43]，不僅提高了手術部位的抗生素濃度，降低了感染風險，且大大避免了全身應用抗生素所帶來的毒副作用。Lin等[26]制備并對負載慶大霉素的氧化鈦納米管表面涂層進行檢測，結果顯示出其具有較強抗菌性能，同時與未涂層鈦板相比，它還顯著促進了成骨細胞的增殖、分化及黏附。然而，應用此類涂層亦存在一定的限制，即植入物所負載的抗生素往往只針對某種特定的菌群，而且如共價鍵這類牢固的結合力通常對外部刺激不夠敏感，從而影響抗生素的釋放[44]。為解決這一問題，抗菌肽、殼聚糖等分子及復合物開始被應用于抗菌涂層的制備中。

與抗生素類似，抗菌肽通過破壞細菌的細胞膜及抑制蛋白的合成發(fā)揮其抗菌作用，而其抗菌譜卻遠廣于單一抗生素。Kazemzadeh-Narbat等[45-46]將抗菌肽與具備骨傳導特性的磷酸鈣相結合制備成表面抗菌涂層，并構建兔脛骨骨折模型進行動物實驗，結果發(fā)現(xiàn)，通過磷酸鈣涂層釋放的Tet213與HHC36抗菌肽對金黃葡菌及銅綠假單胞菌有顯著的抗菌作用，在幾小時內幾乎消滅了所有細菌。此外，磷酸鈣抗菌肽涂層顯著促進了植入物表面與骨界面的結合，與空白組相比，涂層組兔成骨細胞的黏附效果更好，為證實其良好的骨整合特性提供了有力證據(jù)。在后續(xù)實驗中，抗菌肽又通過磷脂覆蓋劑與二氧化鈦納米管磷酸鈣涂層結合，將釋放時間延長至數(shù)日，達到了藥物緩釋的效果。研究[47]還發(fā)現(xiàn)，細菌對抗菌肽產(chǎn)生耐藥的頻率要顯著低于一般抗生素，極大程度上彌補了單一抗生素易出現(xiàn)耐藥的缺陷。

殼聚糖是一種兼具殺菌和成骨作用增強雙重特性[48-49]的多聚陽離子多糖。殼聚糖通常與成骨誘導劑如RGD配體相結合，制備成復合涂層并應用于骨科的植入物中。Chua等[50]將RGD修飾后的殼聚糖逐層沉積于鈦基表面制成涂層，并評價其成骨功能及細菌吸附情況，發(fā)現(xiàn)殼聚糖涂層可使鈦金屬表面的細菌黏附減少67%～85%，有較好的抗菌能力，同時RGD配體亦提高了成骨細胞標志物的表達。Lin等[51]在先前研究基礎上，將季銨化的殼聚糖負載于植入物表面的氧化鈦納米管結構中，并對其進行檢測，結果亦表現(xiàn)出顯著的抗菌性及良好的成骨細胞生物相容性。此外，殼聚糖還能與其他抗菌物質結合，提升其抗感染性。例如將殼聚糖制備成負載萬古霉素的載藥涂層[52]，或者殼聚糖的納米顆粒用作負載環(huán)丙沙星[53]等。生物活性玻璃是一種骨科常用的、合成可降解的陶瓷材料，在體能溶解后能提供表面磷灰石層，從而促進成骨[54-55]。然而其本身的抗菌性十分有限。Ordikhani等[56]將負載抗生素的殼聚糖與生物活性玻璃結合，制備成植入物表面抗菌涂層，結果顯示，釋放的抗生素有效抑制了金黃色葡萄球菌且維持時間長達4周，同時生物活性玻璃又促進了磷酸鈣礦物沉積及成骨細胞黏附，骨整合良好?？偟膩碚f，殼聚糖載體既能抑制細菌黏附，又能結合其他抗菌或誘導成骨物質作為藥物載體，是一種較為理想的植入物涂層材料。

1.3 免疫調節(jié)治療 免疫調節(jié)治療是一種不同于傳統(tǒng)抗菌涂層的治療策略，植入材料進入體內后通過激活一系列持續(xù)可控的免疫應答反應，從而加速組織再生[57]，并間接起到抗感染的作用。這種方法與傳統(tǒng)抗菌涂層直接作用于病原微生物相比，能產(chǎn)生更長期、廣譜的抗菌效果，從而大大降低感染所導致的骨溶解及植入物松動的發(fā)生概率。然而，對自身免疫系統(tǒng)的長期慢性刺激易導致宿主膿毒血癥的發(fā)生[58]。因此，對免疫應答的精細調控并使之維持在局部顯得尤為關鍵。LL-37是一種抗菌肽，其本身對金黃色葡萄球菌沒有特定的抗菌性，但當其進入體內后卻能通過激活Toll樣受體調節(jié)自身免疫反應，同時控制炎性反應的發(fā)生，從而防止金黃色葡萄球菌和沙門菌的感染[59-60]。如今，除去抗菌肽本身所具備的抗菌特性，學者[61]開始關注其在參與免疫調節(jié)中所起到的調控作用，免疫調節(jié)治療也為骨科植入物的抗感染修飾提供了新的思路。

1.4 “智能”涂層 在許多制備裝載抗生素的涂層過程中，都存在一個棘手的問題，即藥物的突然釋放現(xiàn)象，局部突然升高的藥物濃度不僅對宿主細胞造成毒性，還大大縮短了抗菌涂層的作用時效。所謂“智能”涂層是指涂層裝載的抗菌藥物因對某些信號如細菌的出現(xiàn)敏感而產(chǎn)生生物應答，隨后觸發(fā)釋放[45,62-63]。由于抗菌藥物只有特定情況下才會被激活釋放，因此這種治療策略能有效延緩細菌產(chǎn)生耐藥的進程，且顯著增加了抗菌涂層的作用時間。Pornpattananangkul等[64]對脂質體進行修飾后，發(fā)現(xiàn)其在“感應”到金黃色葡萄球菌分泌的毒素后能釋放出有效載荷的抗生素，從而達到抗菌的效果。在制備“智能”涂層過程中，最重要的就是對微生物相關信號高度敏感的傳感器，其接受的信號包括pH值、溫度、電荷變化及機械化學變化等。因此，如何制備一個高敏感性、大負載容量、生物相容性良好的“智能”涂層成為目前最大的挑戰(zhàn)[65]。同時，若能將“智能”涂層與其他抗菌涂層相結合，制備成一種復合涂層，則其既能通過抗生素的突然釋放應對突發(fā)的急性感染，又能通過緩慢的觸發(fā)釋放治療局部的慢性感染，無疑將為日后的相關研究提供新的策略。

1.5 3D打印涂層 近些年，隨著3D打印技術的日益成熟及其工藝在靈活性與精度方面的不斷完善，研究者[66]開始嘗試用3D打印技術定制具有促進骨整合特性的骨科植入物涂層。Regis等[67]通過電子束熔融技術制備了3D打印的具有六邊形介孔骨小梁結構鈦涂層，實驗結果顯示，該涂層顯著增強了體外人體脂肪干細胞及成骨細胞的成骨活性，且涂層后的髖臼杯在臨床研究中表現(xiàn)出較強的骨整合能力。Inzana等[68]則將利福平與萬古霉素負載于3D打印的表面磷酸鈣支架上制成涂層，用于治療小鼠模型中的植入物相關骨髓炎，結果顯示出良好的抗感染性，顯著改善了植入物相關骨髓炎的病情進展。3D打印涂層因其可“私人訂制”的特點，優(yōu)良的骨整合特性及生物相容性，在骨科植入物表面抗感染修飾領域展現(xiàn)出良好的前景。

2 促進植入物表面骨整合的其他相關策略

在對植入物表面進行修飾預防感染的同時，為防止由于骨長入不良、植入物微動或磨損顆粒的形成等因素所導致后期植入物松動的發(fā)生，研究者們經(jīng)過不斷嘗試與探索，亦取得了較大進展。如上文中所提到的，通過將具有良好骨傳導性的磷酸鈣與其他抗菌物質相結合所制備而成的表面涂層，或是在植入物表面構建如氧化鈦納米管等多孔結構，通過增加植入物-骨界面的接觸面積及摩擦系數(shù)，從而促進骨整合的發(fā)生。

對于關節(jié)置換而言，植入物與骨界面間存在間隙是造成假體微動并最終導致無菌性松動的重要原因。針對這一影響因素，一種由可變形彈性金屬等構成的、可以根據(jù)植入物周圍間隙做出擴張伸展變化從而產(chǎn)生更多植入物-骨界面直接接觸的“間隙橋接涂層”應運而生。 Fournier等[69]將鎳鈦合金鋼絲編織成多孔彈性結構，通過釬焊法將其附著在植入物表面從而制成“間隙橋接涂層”。當其擴張時，涂層厚度可達750 μm，足以橋接植入物周圍的間隙。與普通鈦合金涂層對比顯示，其在相同的炎性反應及纖維組織形成條件下表現(xiàn)出更多更顯著的骨長入。Fournier等[69]推測可能是該涂層持續(xù)作用在周圍骨上向外的作用力促使了骨重建，從而促進了植入物的骨整合。

理想的骨科植入物不僅應具備良好的骨長入能力，同時也需要動員新骨(骨誘導)沉積于假體表面從而形成無縫的骨-植入物界面以加速并牢固其固定過程。因此越來越多的生物活性分子也開始被添加應用到植入物表面涂層中，使之具備骨誘導的能力。目前，應用最廣泛的是骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)，其作為一種有效的成骨生長因子，可嫁接于其他抗菌涂層如殼聚糖等從而起到骨誘導作用[70]。Lee等[71]人以生物分子肝素為載體，制備了可緩慢釋放BMP-2的抗菌涂層，在取得良好抗菌性的同時，較長效地促進了礦物質沉積及ALP活性。此外，在骨誘導研究領域，一些全新的策略也被逐漸運用到制備植入物表面涂層的過程之中，如通過結合并釋放特定的信號因子(如SDF-1)從而起到募集成骨細胞的作用[72]，為增強植入物的骨整合性提供了新的思路。

3 小 結

隨著骨科疾病發(fā)病率的逐年遞增，骨科植入物的應用也越發(fā)廣泛，而感染與無菌性松動則是導致內固定或假體松動失效，需行清創(chuàng)翻修手術的最主要原因。筆者認為，未來理想的植入物表面涂層，應該是一種結合多種不同技術或策略的多功能涂層，例如在氧化鈦納米管上負載抗菌或免疫調節(jié)物質，或是負載成骨誘導物質及其他抗菌劑的“智能復合涂層”等，從而在達到長期、短期抗感染效果的同時，起到促進周圍骨整合的作用。

盡管目前各類相關研究較多并取得了初步成果，但絕大多數(shù)仍集中于體外試驗和動物實驗階段。植入物表面的抗感染修飾是一個需聯(lián)合材料學、藥學、微生物學等多學科領域的研究內容，其轉化醫(yī)學也涉及經(jīng)濟學、法醫(yī)學及生物技術等多方面問題，唯有通過政府、監(jiān)管機構、醫(yī)療保險機構等多方面的協(xié)同努力，才能使患者真正受益于此[73]。相信在不久的將來，骨科植入物表面的抗感染修飾能為臨床預防或治療植入物相關感染做出巨大的貢獻。

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[本文編輯] 葉 婷， 曉 路

Advances in surface modification of orthopaedic implants for anti-infection and osseointegration

HAN Jing， YANG Yi， ZHANG Chi*， YAO Zhen-jun

Department of Orthopedics， Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

The two leading causes of failure for joint arthroplasty prostheses or internal fixation are implant-associated infection and aseptic loosening, which have been great challenges for orthopaedic surgeons.Since strong osseointegration and prevention of infection are both required to achieve long-term success of the implant, in this review we discuss recent progress in surface modification of orthopaedic implants that can inhibit microbial cells, as well as related strategies of promoting osseointegration, and provide innovation for future researches.

orthopaedic implants; antimicrobial treatments; surface modification; osseointegration

2016-07-26 [接受日期] 2016-12-13

韓 倞，碩士生.E-mail: hanjing0325@163.com

*通信作者(Corresponding author).Tel: 021-64041990, E-mail: zhang.chi@aliyun.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20160763

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