李　曌，徐　東，王紫倩，牛海濤，李夢濤，曾小峰

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科 風濕免疫病教育部重點實驗室， 北京 100730)

哺乳類動物腸道中存在著數(shù)萬億的微生物被稱為腸道微生物。人類腸道微生物菌群大約為1013～1014數(shù)量級，主要包含3大類細菌菌屬：厚壁菌屬、擬桿菌屬、變形桿菌屬。腸道微生物的改變影響宿主免疫系統(tǒng)的狀態(tài)，腸道微生態(tài)的失衡則可能導致多種自身免疫相關疾病的發(fā)生。腸道微生物可以通過Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)及其他相關免疫受體直接影響機體的固有免疫系統(tǒng)成熟，對于多種自身免疫性和炎癥性疾病的發(fā)病起著重要的作用。近年的研究表明，多種自身免疫異常性疾病，如炎性腸病、代謝綜合征、類風濕關節(jié)炎、多發(fā)性硬化等的發(fā)生，均與腸道微生態(tài)的異常改變相關。本文將對腸道微生物在自身免疫性疾病，尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的作用及目前在疾病診斷、治療方面的應用進展進行綜述。

腸道微生物改變與自身免疫性疾病的發(fā)生

腸道微生物的數(shù)量約為人體細胞數(shù)目的10倍，其組成可被飲食、藥物及益生菌等調節(jié)，與腸道免疫系統(tǒng)存在共生及互利影響的關系。腸道微生物有助于宿主對食物的消化、吸收，某些產(chǎn)物通過特定的信號通路誘導宿主黏膜免疫系統(tǒng)的分化成熟[1]。腸道微生物對于宿主免疫系統(tǒng)存在一種恒定的壓力，因為腸黏膜免疫不僅需要識別并消除有害微生物，也要選擇并耐受共生的益生菌。研究認為，每一類型的腸道微生物可能都有其獨特的作用，在不同的性別、遺傳背景下，平衡促炎與抑制炎癥反應，并維持其豐度的相對穩(wěn)定[2]。然而在高收入國家，隨著抗生素的過度使用、飲食習慣的改變、線蟲等共生生物的消滅，腸道微生物菌群或許已經(jīng)失去了應有的多樣性和恢復能力，進而難以維持平衡的免疫應答，這可能是世界上一些地區(qū)免疫性疾病及炎癥性疾病高發(fā)的原因[3]。

對于腸道微生物與其宿主之間相互作用的機制及其與自身免疫性疾病之間的關系存在諸多假說，但目前尚無成熟的理論。已有研究表明，腸道細菌分泌的小分子物質可以通過腸道黏膜細胞表面的轉運體或內吞作用進入胞內，激活一系列細胞生存相關的信號通路，如細胞膜表面轉運體相關蛋白的基因異常表達與結直腸癌、炎性腸病等疾病的發(fā)生相關[4]。TLRs屬于固有免疫系統(tǒng)的模式識別受體，正常狀態(tài)下TLRs識別細菌的脂多糖和鞭毛、病毒核酸及真菌的酵母聚糖等外界抗原，如TLR7識別單鏈RNA，TLR9識別雙鏈DNA，而TLR4則識別脂多糖。自發(fā)生發(fā)中心(spontaneous germinal center，Spt-GC)的B細胞和濾泡T輔助細胞合成高親和力的自身抗體，而自發(fā)生發(fā)中心的形成受到B細胞表達固有TLR7和TLR9的調控。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的TLR7、TLR9表達水平增加，且與白細胞介素6(interleukin 6,IL- 6)、γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α,TNF-α)等疾病嚴重程度相關的炎性因子水平相平行[5]。也有研究表明，細菌或病毒的雙鏈DNA通過TLR9導致自身免疫性的B細胞激活與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的復發(fā)相關[6]。分子模擬學說為微生物誘導自身免疫性疾病發(fā)生的機制提供另一種解釋。例如，在小鼠中，某些細菌的DNA及細胞壁成分可誘導抗雙鏈DNA抗體的產(chǎn)生[7]。既往研究驗證，抗雙鏈DNA抗體可特異性結合純化的伯克氏菌(Burkholderiasp.)抗原，這種表位模擬可能解釋了伯克氏菌的感染導致系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀加重的原因[8]。在抗磷脂綜合征中，空腸彎曲菌(campylobacterjejuni)表面分子被認為模擬了神經(jīng)纖維的神經(jīng)節(jié)苷脂，誘導并維持自身抗體的產(chǎn)生[9]。

腸道細菌多樣性的下降是腸道生態(tài)紊亂的重要標志，此外，腸道生態(tài)紊亂的概念亦包括如擬桿菌和產(chǎn)丁酸細菌等益生菌的減少以及致病微生物的增加，如包括大腸桿菌在內的變形桿菌門。這種腸道微生態(tài)失調可造成免疫系統(tǒng)的缺陷，進而導致免疫介導的疾病的發(fā)生[10]。近年來，二代測序技術的發(fā)展為檢測某些不可培養(yǎng)的及未知的微生物群落的組成和功能提供了可能，主要包括16S核糖體RNA(ribosomal RNA，rRNA)基因測序和宏基因組鳥槍法測序兩種方法。16S rRNA法的檢測基于細菌群落中16S rRNA的可變區(qū)，鑒定并劃分細菌的類群[11]。宏基因組鳥槍法能夠給出包括腸道微生物及病毒在內的微生物豐度和構成的更精確的描述，但相對復雜、耗時長，并且在評價微生物基因表達活性方面有一定的局限性[12]。

腸道微生物與炎性腸病

已有多項研究發(fā)現(xiàn)炎性腸病(inflammatory bowel diseases, IBD)患者不同程度腸道微生物的異常，最常見的為厚壁菌門的減少和變形菌門的增多。腸道微生物多樣性的減少大部分來源于厚壁菌門，尤其是梭狀芽孢菌中的柔嫩梭菌的減少，與之相反，乳酸桿菌則在IBD活躍的患者中明顯增加[13- 14]。一篇包括10項臨床研究623例IBD患者的薈萃分析提出，IBD活動期的患者有較低豐度的球形梭菌、柔嫩梭菌、普拉梭菌、雙歧桿菌，其中上述細菌在潰瘍性結腸炎的活動期與緩解期存在差異，克羅恩病中僅后3者存在差異，而大腸桿菌、乳酸桿菌的豐度在IBD的活動期和緩解期并無差異[15]。目前最大的克羅恩病微生態(tài)隊列通過對比447例初治的兒童克羅恩患者與221例健康對照，提出了“生態(tài)失調指數(shù)(dysbiosis index)”，發(fā)現(xiàn)其與疾病的嚴重程度平行，并且認為腸道微生物可被用作克羅恩病的診斷和早期判斷預后的標志物[16]。一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，英夫利昔單抗治療克羅恩病緩解后，低比例的普拉梭菌及擬桿菌分別為疾病復發(fā)的獨立預測因素[17]。

IBD的發(fā)病有一定的遺傳易感性，與環(huán)境、免疫及微生物等多種因素的相互作用有關。IBD的基因組學研究表明，某些多態(tài)性基因產(chǎn)物參與黏膜固有免疫，其作用包括胞內細菌的識別[核苷酸結合寡聚化結構域蛋白2(nucleotide-binding oligomerization domain containing 2，NOD2)、自噬相關16樣蛋白1(recombinant autophagy related protein 16 like protein 1,ATG16L1)、免疫相關的GTP酶家族蛋白(immunity-related GTPase family M protein，IRGM)]，上皮屏障功能[肝細胞核因子4A(hepatocyte nudear factor 4A, HNF4A)、CHD1、LAMB1]，抗原提呈[人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)-DQA1]及炎性因子的生成[腫瘤壞死因子受體超家族成員14(tumor necrosis factor receptor superfamily member 14，TNFRSF14)、腫瘤壞死因子配體超家族成員9(tumor necrosis factor ligand superfamily member 9，TNFSF9)、白細胞介素1受體Ⅱ型(interleukin 1 receptor type Ⅱ，IL1R2)、白細胞介素7受體(interleukin 7 receptor，IL7R)]。以上基因的變異導致固有免疫有缺陷的下調及胞內細菌的無效清除[18]。對于腸道內細菌抗原耐受性的缺失是IBD發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)。如動物模型中發(fā)現(xiàn)，IL- 2敲除的小鼠在無菌環(huán)境下不會發(fā)生嚴重的結腸炎，而結腸炎小鼠的糞便則可誘導其結腸炎的發(fā)生[19]。在環(huán)境或感染因素的使動作用下，腸黏膜上皮的屏障功能被破壞導致免疫系統(tǒng)對于腸腔內抗原的免疫耐受性喪失，激活樹突細胞，刺激腸系膜淋巴結處幼稚T淋巴細胞向輔助性T淋巴細胞(helper T lymphocyte，Th)(Th1、Th2、Th17等)分化及炎性細胞因子(TNF-α、IL- 1β、IL- 6、IL- 12、IL- 23等)的產(chǎn)生[20]。

通過改變微生物的種群或群落，重塑腸道微生物的結構和功能，進而調節(jié)免疫，有望為治療自身免疫性疾病提供新的可能。IBD的動物實驗提示雙歧桿菌(Bifidobacteriumbifidum)BGN4可通過抑制異常的T細胞活化，降低IFN-γ及單核細胞趨化蛋白- 1(monocyte chemotactic protein 1，MCP- 1)水平，阻止CD4+CD45RBhighT細胞介導的炎性腸病[21]。某些抗生素，如利福平、甲硝唑及環(huán)丙沙星等的應用，可誘導活動期的克羅恩病及潰瘍性結腸炎的緩解[22]。21項隨機對照試驗的臨床薈萃分析及最近的隨機對照試驗均表明，雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌的應用及健康人的糞便移植均能夠誘導并維持潰瘍性結腸炎的緩解，且無明顯的副作用。然而應用于克羅恩病時，糞便移植的療效尚不確切[23- 24]。暫無證據(jù)表明低聚果糖等益生元及乳酸桿菌、酵母菌等益生菌有利于克羅恩病的緩解[25- 26]。

腸道微生物與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

目前已有實驗證實，狼瘡患者的腸道微生物與健康人群間存在差異。在一項病例對照研究中，利用16S rRNA測序的方法，發(fā)現(xiàn)在病情緩解的系統(tǒng)性紅斑狼瘡女性患者中，其腸道厚壁菌與擬桿菌的比例較健康人群降低[27]。另外，在對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腸道微生物的代謝組學的研究中發(fā)現(xiàn)，除外體質量指數(shù)(body mass index，BMI)，免疫因素與腸道微生物合成分解的功能異常相關，如在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中觀察到原卟啉和中卟啉的積聚，可能降低鐵的吸收及血紅蛋白的合成[28]。至今為止，由于對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者與腸道微生物之間關系的研究多為觀察性的病例對照研究，受單一時間點的設計所限，難以判斷腸道微生態(tài)的異常與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病之間的因果關系，而且由于樣本數(shù)量的相對不足，可能得到假陽性的相關，尚有待大樣本研究及相關基礎理論證實。

在20世紀70～80年代，僅有少數(shù)證據(jù)提示某些細菌與系統(tǒng)性紅斑狼瘡之間存在聯(lián)系。例如，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡及皮膚狼瘡的患者皮損處可分離得到細胞壁缺陷的痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌等[29]。最早將細菌抗原與系統(tǒng)性紅斑狼瘡聯(lián)系在一起的是利用細菌DNA誘導系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠模型產(chǎn)生抗雙鏈DNA(double-stranded DNA，dsDNA)抗體，這提示細菌的DNA是具有免疫原性的[30]。之后實驗發(fā)現(xiàn)，通過注射細菌脂多糖誘導小鼠抗dsDNA抗體的產(chǎn)生，并發(fā)現(xiàn)能夠促進免疫復合物在腎臟的沉積，加重狼瘡腎炎的癥狀并導致長期的腎臟功能異常[31]。由腸道正常菌群提供的對致病菌和潛在致病菌在腸道中的定植和增殖的抵抗能力被稱為定植抗力(colonization resistance，CR)。第一項對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腸道微生物組成的研究發(fā)現(xiàn)，疾病活動期的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的定植抗力傾向于較健康人群下降(P=0.09)，并提出假設認為系統(tǒng)性紅斑狼瘡中由于CR的下降導致更多不同種類的細菌穿過腸壁，外來細菌在腸道內的異常定植導致腸道微生態(tài)失調，腸道內細菌易位產(chǎn)生交叉反應并最終導致抗體的產(chǎn)生[32]。一項病例對照研究中，通過腎穿刺標本活檢發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染所產(chǎn)生的抗體與狼瘡腎炎存在相關性，這是發(fā)現(xiàn)人類共生的微生物可能與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病之間存在一定關系的最早的證據(jù)之一[33]。

不同研究表明，腸道微生物通過與宿主免疫系統(tǒng)多種形式的相互聯(lián)系，在狼瘡的發(fā)病機制中有潛在的重要作用。一項關于腸黏膜淋巴組織與B細胞分化成熟的研究提示，腸黏膜相關淋巴組織處的抗原去除自身免疫活性的B細胞，是B細胞陰性選擇的重要節(jié)點。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，未成熟的B細胞由于腸歸巢受體α4β7表達減少，不能充分被腸黏膜淋巴組織選擇，因此產(chǎn)生自身免疫性B細胞及自身抗體，該研究同時發(fā)現(xiàn)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中T淋巴細胞α4β7表達水平降低及腸黏膜內CD8細胞的減少，以上可能與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病相關[34]。動物實驗提示，在新生動物中，抗核抗體(antinuclear antibodies，ANA)的產(chǎn)生受到腸道微生物的影響，尤其與分段絲狀菌及IL- 17信號通路相關，腸黏膜固有層內表達淋巴毒素β受體(lymphotoxin-β receptor，LTβR)的RORγt+固有淋巴細胞對于維持自身免疫耐至關重要[35]。

利用腸道微生物進行系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷與通過腸道微生態(tài)的重建治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡尚有待更多深入的研究支持。實驗發(fā)現(xiàn)，在狼瘡易感小鼠腸道中，乳桿菌的減少及毛螺菌的增加在早期即可出現(xiàn)，與病情的嚴重程度相關并持續(xù)存在至疾病晚期，引入視黃酸的飲食干預恢復減少的乳桿菌，與狼瘡癥狀改善相平行，顯示了通過飲食調節(jié)腸道微生物治療狼瘡的潛在可能[36]。另一項狼瘡易感小鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)，給予酸性飲用水的小鼠疾病進展相對緩慢，自身抗體及促炎因子(IL- 17、IL- 21、IFN-α)水平也較飲用中性水的小鼠低，進一步對腸道微生物的分析發(fā)現(xiàn)酸性水促進厚壁菌的生長，以上提示通過飲用水pH變化可以調節(jié)腸道微生物，影響狼瘡的發(fā)病率[37]。已有研究表明，通過飲食調節(jié)，如全谷物飲食可提高厚壁菌/擬桿菌的比例。但這種調節(jié)是否有助于狼瘡癥狀的改善尚有待進一步的研究證實。

腸道微生物與類風濕關節(jié)炎

既往研究提示，在早期類風濕關節(jié)炎患者中，通過對16S rRNA的測定發(fā)現(xiàn)其腸道乳桿菌的種類及豐度較健康人群均明顯增加[38]。在另一項同時進行16S rRNA及鳥槍法測序的研究中發(fā)現(xiàn)，普氏菌(P.copri)的存在與新發(fā)的未經(jīng)治療的類風濕關節(jié)炎存在強烈的相關性，且普氏菌的增加與擬桿菌的減少及已知的益生菌的減少相平行[39]。在近來的另一項研究中，利用宏基因組學鳥槍法對治療前后的類風濕性關節(jié)炎患者腸道微生物進行測序分析發(fā)現(xiàn)，對比健康人群，類風濕性關節(jié)炎患者革蘭陽性細菌增加，而包括韋榮球菌科在內的厚壁菌門及部分屬于變形菌門的革蘭陰性菌的數(shù)量則相對減少，而這種改變與免疫球蛋白、抗環(huán)瓜氨酸抗體、類風濕因子等臨床指標平行，并且在緩解病情抗風濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)治療后，類風濕性關節(jié)炎患者腸道微生態(tài)的改變得到部分恢復，以上提示了利用腸道微生物進行類風濕性關節(jié)炎診斷與預后評估的可能性[40]。

目前，“腸-關節(jié)軸”被認為是類風濕性關節(jié)炎疾病發(fā)生發(fā)展的可能機制之一。腸道微生態(tài)的異常導致腸黏膜通透性的改變，打破了固有的免疫耐受，腸內的抗原刺激免疫反應活化，通過脫酰胺作用和增加瓜氨酸化，產(chǎn)生新的免疫表位激活致病的系統(tǒng)性免疫反應，導致自身抗體的產(chǎn)生及滑膜、軟骨和骨等終末器官損害[41]。一項動物實驗提示，無菌的K/BxN小鼠模型中血清抗體滴度、Th17細胞均顯著減少，而分段絲狀菌可誘導Th17細胞的分化并募集至腸黏膜固有層，促使關節(jié)炎的發(fā)生[42]。

動物實驗提示，口服干酪乳桿菌(L.casei)可通過抑制Th1型細胞免疫及體液免疫反應，降低促炎因子[IL- 1β、IL- 2、IL- 6、IL- 12、IL- 17、IFN-γ、TNF-α、環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)- 2]，抑制膠原誘導的關節(jié)炎，減輕關節(jié)腫脹并減少淋巴細胞的浸潤及軟骨的破壞[43]。近來的研究表明，應用干酪乳桿菌可減輕類風濕性關節(jié)炎患者的癥狀，降低疾病活動度并改善機體的炎癥狀態(tài)[44]。在膠原誘導關節(jié)炎模型中，服用恩諾沙星來耗竭天然腸道菌群的小鼠較對照組關節(jié)炎癥狀更嚴重，且血清中IFN-γ、IL- 17A增加，IL- 4降低，提示某些抗生素可通過改變腸道菌群結構影響關節(jié)炎的嚴重程度[45]。

腸道微生物與脊柱關節(jié)炎

脊柱關節(jié)炎為與HLA-B27相關的附著點炎癥，主要包括強直性脊柱炎、銀屑病關節(jié)炎、反應性關節(jié)炎、IBD相關脊柱關節(jié)炎及未分化脊柱關節(jié)炎等。在一項大型前瞻性隊列研究中，IBD發(fā)生于5.1%的新發(fā)脊柱關節(jié)炎患者中[46]。亞臨床的腸道炎癥被證實存在于約50%的脊柱關節(jié)炎患者中，不同類型的腸道炎癥則與疾病活動度及疾病進展、預后相關[47]。近來的研究通過16S rRNA測序法發(fā)現(xiàn)，毛螺菌科、韋榮氏球菌科、紫單胞菌科、擬桿菌科在強直性脊柱炎患者腸道中顯著富集，而毛螺菌科、普雷沃氏菌科與強直性脊柱炎患者中IBD的發(fā)生強烈相關[48]。

近十余年已有多項針對不同亞型脊柱關節(jié)炎患者的腸道菌群及相關免疫反應的研究。硫酸鹽還原菌被認為與炎性腸病的發(fā)生相關，在第一項針對強直性脊柱炎腸道菌群的研究中，強直性脊柱炎患者糞便中的硫酸鹽還原菌較健康人群明顯增加[49]，并且在后續(xù)的實驗中發(fā)現(xiàn)，強直性脊柱炎患者的外周血單核細胞對于自體擬桿菌的刺激產(chǎn)生較低水平的IL- 10[50]。最新研究提出，小桿菌屬的富集程度與強直性脊柱炎病情活動度評分(ankylosing spondylitis disease activity score，ASDAS)相平行，是潛在的衡量強直性脊柱炎疾病活動性的生物學指標[51]。另外，在銀屑病關節(jié)炎患者中發(fā)現(xiàn)，其腸道內細菌多樣性較健康人群下降，其中以瘤胃球菌屬、假丁酸弧菌屬等減少為主，并且伴有IgA水平升高及核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-κ B ligand，RANKL)水平的降低[52]。在兒童的腸炎相關性關節(jié)炎中發(fā)現(xiàn)柔嫩梭菌較對照組減少[53]。

既往動物實驗表明，共生腸道細菌的存在對于小鼠B27相關腸炎及脊柱關節(jié)炎的發(fā)生起決定性作用。在HLA-B27轉基因的無菌小鼠中，腸腔內引入?yún)捬蹙前l(fā)生外周型脊柱關節(jié)炎的必要條件，而乳酸桿菌則有保護性作用[54]。此外，在SKG小鼠模型中，腸道無菌環(huán)境可減輕熱凝膠誘導的急性關節(jié)炎癥反應，并發(fā)現(xiàn)回腸IL- 23的表達及淋巴結IL- 17A的產(chǎn)生均為腸道微生物依賴性[55]。以上研究顯示了通過調節(jié)腸道微生物治療HLA-B27相關疾病的可能性，然而已有的一項臨床研究表明，聯(lián)合應用益生菌對于活動期的脊柱關節(jié)炎的治療療效尚不確切[56]。

結　　論

近來，腸道微生態(tài)的研究逐漸形成熱點，越來越多的研究證實腸道微生態(tài)的異常與多種自身免疫性疾病存在密切聯(lián)系。腸道微生物通過與腸道黏膜及機體免疫系統(tǒng)之間的相互作用影響疾病的發(fā)生發(fā)展，而其中潛在的機制尚有待進一步探討。相信通過對腸道微生物的研究，將為包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡在內的多種自身免疫性疾病的診斷治療提供新的策略和途徑。

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