朱　偉，曹夢妲，周艷君，孟　玲，魏繼福

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥學部, 南京 210029)

免疫球蛋白(immunoglobulin E,IgE)又稱反應素或親細胞抗體，正常人血清中含量極微，超敏反應患者血清中含量波動很大，如花粉過敏患者，在花粉季節(jié)血清IgE水平上升，花粉季節(jié)過后，IgE水平下降。真菌感染、寄生蟲感染和某些金黃色葡萄球菌感染[1]均會引起IgE水平上升。IgE是引發(fā)Ⅰ型超敏反應的主要抗體，其Fc段特別容易與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的FcεR結合，外來過敏原進入機體后，與IgE結合，誘發(fā)肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放組胺、蛋白水解酶等活性介質，引起過敏癥狀。自身免疫性疾病的病因和發(fā)病機制尚不完全清楚，可能是自身抗原的攻擊使原有免疫耐受被打破。近年來，有報道指出在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、大皰性類天皰瘡(pemphigoid diseases，BP)、慢性特發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria，CSU)等自身免疫性疾病，患者血清IgE水平也會上升。因此，研究自身免疫相關的自身抗原及其相應的自身抗體極其重要。本文就自身免疫性疾病患者血清自身抗體IgE水平上升的機制和意義查閱相關文獻，并進行歸納和總結。

SLE患者中的IgE自身抗體

SLE是一種累及多臟器、組織的自身免疫性疾病，但發(fā)病機制目前尚不完全清楚?；颊唧w內(nèi)可檢測到多種抗體，如抗核抗體[2]，抗單鏈、雙鏈DNA抗體，抗核糖體抗體[3]，抗紅細胞抗體，抗血小板抗體等[4]。已有普遍共識，SLE患者可檢測到血清IgG抗核抗體[5]，近年來，隨著試驗方法的改進和試驗靈敏度的提高，在SLE患者血清中也檢測到了IgE自身抗體和IgE水平的升高，不斷有研究探討IgE自身抗體在SLE等自身免疫性疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮的作用。

在一項對法國和美國的SLE患者的研究中，發(fā)現(xiàn)了自身反應性IgE和7種自身抗原，65%的患者IgE與其中的一種或幾種自身抗原結合[4,6]。特異性IgE水平的升高，與高水平的IgG無關。Hauser等[7]指出相似結構的自身抗原和環(huán)境抗原使特異性T細胞識別錯誤，發(fā)生交叉免疫反應，表現(xiàn)為血清IgE水平的升高。同時，在SLE患者血清中發(fā)現(xiàn)了三種只與特異性IgE自身抗體結合的自身抗原：APEX、MPG、CLIP4[4,7]，不影響IgG自身抗體的表達，可由此繼續(xù)研究SLE患者的IgE特異性結合的自身抗原、特異性IgE自身抗體參與SLE發(fā)病的機制。

自身抗體IgE與SLE患者細胞表面FcγⅡRa結合，進入細胞內(nèi)，活化Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)7，TLR9，促使干擾素分泌[8]。IgE還可與血清樹突狀細胞表面的FcεⅠR結合，轉運核酸。阻斷IgE表達，表現(xiàn)為干擾素釋放減少[9]，而過敏反應并不會引起干擾素釋放增加，這就排除了SLE患者IgE水平升高是對過敏原的反應，提示IgE自身抗體在SLE的自身免疫中發(fā)揮重要作用。研究表明，細胞內(nèi)氯離子通道蛋白2是一種新的SLE自身抗原，其自身抗體水平與SLE嚴重程度相關[10]。在SLE患者的嗜堿性粒細胞表面，L-選擇素表達增加，促使嗜堿性粒細胞游離進入淋巴結，促進Th2細胞分化和增加自身抗體的產(chǎn)生，同時，部分嗜堿性粒細胞表面HLA-DR表達增加，有抗原提呈作用，這些都與SLE的發(fā)病機制有關。在小鼠模型中，IL- 4和IgE介導了自身免疫，同時活化的T細胞，殘存的B細胞和漿細胞滯留在淋巴組織中，最終會擴大自身抗體引起的自身免疫反應，參與SLE的發(fā)病機制[11]。

BP患者中的IgE自身抗體

BP是一種慢性反復發(fā)作的以皮膚黏膜病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的嚴重而難以自愈的自身免疫性疾病，已經(jīng)得以證實的兩種主要致病的自身抗原為BP180及BP230。BP患者血清IgG、IgE水平相對健康人群升高。據(jù)報道70%～90%的患者出現(xiàn)高IgE[12- 13]，77%的患者可檢測到抗BP180 NC16A IgE抗體[14]。BP的初期臨床表現(xiàn)為出現(xiàn)蕁麻疹斑塊、真皮水腫、肥大細胞脫顆粒，而肥大細胞脫顆粒又由IgE介導，所以推測IgE參與BP的發(fā)病機制。目前可檢測到的BP相關的自身抗原主要為BP180和BP230兩種，其中影響最大的為BP180，抗體識別的主要抗原靶位為該分子在薄膜外的非膠編碼區(qū)NC16A，自身抗原BP180與BP水皰形成這一臨床表現(xiàn)密切相關[15]。目前普遍認為，致病性自身抗體產(chǎn)生并與BP180等自身抗原結合，固定并激活補體系統(tǒng)，引起肥大細胞脫顆粒，趨化中性粒細胞、嗜酸性粒細胞等炎細胞在局部浸潤并釋放多種蛋白水解酶和炎癥介質，引起炎癥反應，導致真表皮交界處的分子結構和功能受損，最終發(fā)生表皮下水皰[16]。有研究將BP患者的血清分離提純出IgE，注入無胸腺裸鼠移植的人皮片中，觀察到皮片均出現(xiàn)紅色斑塊和肥大細胞脫顆粒、嗜酸性粒細胞脫顆粒，若增加至足夠劑量IgE，則皮片組織上出現(xiàn)表皮真皮分離，模擬了BP患者的臨床表現(xiàn)。IgE通過FcεⅠR與肥大細胞或嗜堿性粒細胞結合，使其活化脫顆粒，在BP患者體內(nèi)注入作用靶位BP180-NC16的抗IgE單克隆抗體，IgE活化肥大細胞途徑被阻斷，組胺釋放減少、斑塊減少、水皰減少，同時血漿中高水平的IgG不影響這種臨床癥狀的改善，相對于IgG，在血清中含量極低的IgE能引發(fā)明顯臨床改變的原因為其與FcεⅠR的高度親和力CSU患者中的IgE自身抗體[17]，更加證實了IgE在BP的發(fā)病機制發(fā)揮重要的作用。

CSU患者中的IgE自身抗體

CSU也稱為慢性特發(fā)性蕁麻疹(chronic idiopathic urticaria，CIU)，指不明原因出現(xiàn)的以皮膚風團和血管神經(jīng)性水腫為主要臨床表現(xiàn)的疾病。40%的CSU患者有IgG或IgE水平的升高，相比于其他患者，這些患者病程更長，以抗組胺藥治療效果更差。越來越多的證據(jù)證明，IgE介導的變態(tài)反應是其重要發(fā)病機制之一。已經(jīng)在CSU患者血漿中檢測到抗雙鏈DNA IgE[18]，臨床研究證實抗IgE單克隆抗體治療方案對CSU患者有效。若血漿中IgE水平升高，活化的肥大細胞、嗜堿性粒細胞增多，這些患者使用抗組胺藥有效。組胺釋放因子(histamine-releasing factor，HRF)與HRF反應性IgE在CSU患者組和正常對照組的血清含量差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且在患者血清中，二者呈正相關，HRF可能作為自身抗原參與CSU肥大細胞的活化[19]。IgE參與CSU的可能致病機制為，IgE與肥大細胞表面的IgE受體結合，導致肥大細胞活化脫顆粒，釋放組胺等活性介質，皮膚血管通透性增加，表現(xiàn)為一系列皮膚癥狀[20]。證實CSU發(fā)病機制與IgE、肥大細胞相關。

特應性皮炎患者中的IgE自身抗體

特應性皮炎(atopic dermatitis，AD)又稱異位性皮炎或遺傳過敏性皮炎，是一種慢性、反復發(fā)作的變態(tài)反應性皮膚病，90%的患者為兒童及青少年。目前對AD確切的發(fā)病原因及機制尚不明確，但可能主要與遺傳、變態(tài)反應、微生物、免疫異常、環(huán)境、精神等多個因素有關。前文提到過，交叉免疫反應表現(xiàn)為血清IgE水平的升高。在AD患者血清中有14種血清自身抗原可與血清自身反應性IgE發(fā)生反應，其中有5種重組抗原可激發(fā)嗜堿性粒細胞釋放炎癥介質，有3種自身抗原與環(huán)境抗原同源[21]，證實自身抗原及自身抗體在AD的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。Hradetzky等[22]對這一現(xiàn)象的解釋為分子結構相似，表現(xiàn)為一級和三級蛋白質結構有至少50%序列相似，以MnSOD(Mala s 11)為例，MnSOD等自身抗原本為機體內(nèi)的蛋白質，由于與微生物過敏原如曲霉菌蛋白質分子結構相似，發(fā)生交叉過敏反應。

冠心病患者中的IgE自身抗體

冠心病是冠狀動脈血管發(fā)生動脈粥樣硬化病變而引起血管管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導致的心臟病，冠心病雖不作為傳統(tǒng)自身免疫性疾病，但自身免疫系統(tǒng)在其發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。統(tǒng)計臨床數(shù)據(jù)獲知，在控制了一些可能的干擾因素后，冠心病患者IgE水平高于非冠心病患者，冠心病患者血清IgE水平，急性心肌梗死患者最高，其次依次為不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛(P<0.05)，與動脈粥樣硬化程度一致，提示IgE水平與冠心病發(fā)病機制相關，且可作為粥樣硬化斑塊損傷的警示指標[23]。缺血、損傷、炎癥和應激等刺激可以激活肥大細胞，已知IgE介導肥大細胞活化，氧化型低密度脂蛋白、人熱休克蛋白60、β2糖蛋白Ⅰ等自身抗原與人類心肌組織中肥大細胞表面特異性抗體結合后使其不斷向細胞間隙聚集并分泌炎性細胞因子的前體物質、趨化因子及蛋白酶類等，誘導炎性細胞的招募、細胞凋亡、血管形成和基質蛋白重塑等途徑促進了動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[24]。

綜上所述，越來越多的證據(jù)證實，IgE參與多種疾病的發(fā)病機制，自身免疫性疾病患者血清中多可以檢測出數(shù)種自身抗原及其自身抗體IgE，其在自身免疫性疾病發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，與病程進展、嚴重程度及轉歸相關，對其充分研究有助于在疾病的診斷、評估及靶向治療過程中提供更切實的依據(jù)，緩解患者痛苦，攻克醫(yī)學難題。IgE參與疾病發(fā)生發(fā)展的機制尚不完全清楚，已知的與致敏反應相似的途徑為抗原提呈、細胞識別、獲取自身抗原，提呈給T細胞，B細胞釋放IgE，與肥大細胞、嗜堿性粒細胞等表面的FcεR結合，肥大細胞等活化脫顆粒并釋放介質和細胞因子。又有證據(jù)指出IgE可能直接參與疾病進程，在SLE患者的腎臟組織中及BP患者的表皮真皮交接處發(fā)現(xiàn)IgE沉淀物[25- 26]。目前對此研究甚少，需要科研工作者的繼續(xù)深入研究，探明IgE致病機制。

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