閆松 馬磊

(第四軍醫(yī)大學(xué): 1學(xué)員旅; 2西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710032)

·綜述·

癲癇和頭痛

閆松1馬磊2*

(第四軍醫(yī)大學(xué):1學(xué)員旅;2西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710032)

癲癇; 頭痛; 流行病學(xué); 機(jī)制; 臨床特點(diǎn); 預(yù)防與治療

共患病(comorbidity)亦稱共病、同病或合病，指同一個(gè)體同時(shí)存在兩種或多種且相互難分主次、缺乏必然因果關(guān)聯(lián)的疾病。某些疾病易和癲癇共存于同一個(gè)體中，不同疾病之間難分主次、相互影響，稱為癲癇共患病[1]。癲癇相關(guān)頭痛是較常見的癲癇共患病，影響生活質(zhì)量，兩者間關(guān)系復(fù)雜，臨床鑒別診斷及治療有時(shí)頗為困難。本文針對這一情況現(xiàn)將癲癇和癲癇相關(guān)頭痛的相互關(guān)系綜述如下。

一、癲癇相關(guān)頭痛的分類、流行病學(xué)及特點(diǎn)

頭痛和癲癇是神經(jīng)內(nèi)科最為常見的兩大類疾病，二者均為短暫陣發(fā)性發(fā)作的腦功能異常，臨床表現(xiàn)、病理生理學(xué)、治療方法有交叉之處。

1.癲癇相關(guān)頭痛的分類、發(fā)病率：癲癇相關(guān)頭痛可分為圍發(fā)作期頭痛和發(fā)作間期頭痛(發(fā)生于癲癇發(fā)作之前或之后、距離發(fā)作時(shí)間在一年之內(nèi)的任何種類的頭痛)兩類，前者依據(jù)發(fā)作和頭痛發(fā)作的前后時(shí)間關(guān)系又可分為發(fā)作前頭痛，約占5%～15%；發(fā)作中頭痛，約占3%～5%；發(fā)作后頭痛，約占10%～50%；而發(fā)作間期頭痛出現(xiàn)于25%～60%的癲癇患者[2]。

2.成人和兒童伴發(fā)頭痛的特點(diǎn)：總體上來說，癲癇患者約有8%～15%伴發(fā)偏頭痛，而偏頭痛患者1%～17%伴發(fā)癲癇且高于普通人群的0.5%～1.0%[2]。

成年人癲癇和頭痛之間的聯(lián)系已被學(xué)術(shù)界認(rèn)可，但用成年人的資料來說明癲癇和頭痛之間有聯(lián)系存在爭議。對兒童的研究顯示，圍發(fā)作期頭痛常常十分嚴(yán)重，而且頭痛持續(xù)期很長尤其是發(fā)作后頭痛(62%)[3]。成年人數(shù)據(jù)表明圍發(fā)作期頭痛更多地出現(xiàn)在癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間較長的患者中。發(fā)作后頭痛提升了發(fā)作間期頭痛的幾率。而圍發(fā)作期頭痛經(jīng)常由局灶性癲癇所致。

臨床研究顯示兒童癲癇伴發(fā)頭痛占兒童癲癇46%，其中95%患兒在癲癇發(fā)作中、發(fā)作后出現(xiàn)頭痛癥狀。癲癇患兒偏頭痛發(fā)病率比緊張型頭痛高4.5倍。另一項(xiàng)顯示頭痛伴腦電圖異常高達(dá)12.8%。伴中央-中顳棘波灶的兒童良性癲癇/局灶性癲癇患兒偏頭痛發(fā)生率高，局灶性發(fā)作(伴中央-顳區(qū)棘波的兒童良性部分癲癇和原發(fā)性或繼發(fā)性局灶性癲癇)在兒童中伴發(fā)偏頭痛的比例甚至更高(60%)[4]。這提示小兒和成人構(gòu)成癲癇性頭痛的程度存在著顯著差異，對于小兒來說兩病更易同時(shí)出現(xiàn)。

二、癲癇相關(guān)頭痛的可能機(jī)制

1.皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制(cortical spreading depression, CSD)和三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)(trigeminovascular system, TVS)的作用：許多研究支持過度興奮學(xué)說[5]：CSD首先表現(xiàn)為過度興奮的強(qiáng)去極化使局部血管充血，緊接著伴隨持續(xù)幾分鐘的神經(jīng)元抑制導(dǎo)致血流量減少。之后發(fā)生過度興奮/興奮性降低的回跳現(xiàn)象。CSD可作為一種傷害性刺激激活TVS使其瀑布式釋放大量炎性因子導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作時(shí)的劇痛。由于觸發(fā)CSD的閾值比觸發(fā)癲癇發(fā)作低，而且CSD和發(fā)作相互加重，因此觀測到癲癇伴發(fā)偏頭痛多于偏頭痛伴發(fā)癲癇。高頻的癲癇發(fā)作時(shí)致使出現(xiàn)CSD的傾向升高，使得發(fā)作后頭痛比發(fā)作前和發(fā)作中頭痛更為常見[6]。

2.癲癇綜合征和原發(fā)性頭痛/偏頭痛提示有遺傳因素參與發(fā)病：良性枕葉癲癇(benign occipital epilepsy, BOEP)始以視覺先兆(黒曚、幻視和視錯(cuò)覺)，隨之出現(xiàn)部分性發(fā)作和發(fā)作后偏頭痛(25%～40%)。家族性偏癱型偏頭痛(familial hemiplegic migraine, FHM)為常染色體顯性遺傳病，F(xiàn)HM這一基因的突變既可表現(xiàn)為癲癇也可表現(xiàn)為偏頭痛，關(guān)于FHM的臨床、腦電圖及基因研究均支持和頭痛的關(guān)聯(lián)[5]。相關(guān)基因報(bào)道的有編碼鈣離子通道亞單位α1A(calcium channel, voltage-dependent, P/Q type, alpha 1A subunit, CACNA1A)、鈉-鉀ATP酶α-2亞基(ATPase, Na+/K+transporting, alpha 2 polypeptide, ATP1A2)、電壓門控鈉離子通道α-1亞基(sodium channel, voltage-gated, type Ⅰ, alpha subunit, SCN1A)，以及溶質(zhì)載體家族成員的中樞谷氨酸氨基酰轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族亞型A3(solute carrier family 1, member 3, SLC1A3)，染色體10開放閱讀框2(chromosome 10 open reading frame 2, C10orF2)，還有編碼線粒體DNA聚合酶(polymerase, gamma, POLG)基因[7]。

3.其他：目前已明確谷氨酸、5-羥色胺、多巴胺代謝，離子通道(鈉、鉀、氯)在兩種疾病中都有損傷，尤其是電壓依賴的離子通道。臨床研究證實(shí)，一些抗癲癇藥物如丙戊酸、托吡酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、唑尼沙胺、左乙拉西坦對偏頭痛發(fā)作具有預(yù)防作用。這些藥物的作用靶點(diǎn)為離子通道，而且作用于偏頭痛的先兆期(作用于皮質(zhì)擴(kuò)布性抑制)而非疼痛階段[8]。發(fā)作后頭痛的危險(xiǎn)因素包括年齡(越年輕越易得)、性別(男女比約為1∶1.8)、癲癇單藥治療或多藥治療、發(fā)作間期頭痛以及頭痛家族史[9]。

三、癲癇患者頭痛的臨床特點(diǎn)

1.光敏感：兩病都有光敏感現(xiàn)象。比如，間歇光刺激(intermittent photic stimulation, IPS)可激發(fā)光陣發(fā)性反應(yīng)(photoparoxysmal EEG responses, PPRs)，偏頭痛以及癲癇發(fā)作[6]。一些頭痛性癲癇(ictal epileptic headache, IEH)患者報(bào)道有光敏感,大量的研究顯示偏頭痛約有11.7%伴腦電圖異常，5%出現(xiàn)PPRs，高于常人的1%。視幻覺臨床表現(xiàn)異常經(jīng)常是枕葉癲癇、偏頭痛的表現(xiàn)之一。畏光是絕大多數(shù)慢性偏頭痛患者及許多癲癇相關(guān)頭痛的表現(xiàn)[5]。

2.癲癇相關(guān)頭痛和癲癇致病灶定位無關(guān)：腦電圖、臨床表現(xiàn)、成像顯示發(fā)作后頭痛和癲癇致病灶定位無關(guān)?；純焊鼉A向于雙側(cè)頭痛，Verrotti等進(jìn)行關(guān)于兒童特發(fā)性癲癇的多中心橫斷面研究進(jìn)一步證實(shí)了頭痛發(fā)作類型與腦電圖表現(xiàn)異常部位并無關(guān)系[3]。

3.自主神經(jīng)性頭痛：盡管目前癲癇的自主神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)并無頭痛這一內(nèi)容，但是研究顯示癲癇相關(guān)頭痛可能是起源于自主神經(jīng)系統(tǒng)的某個(gè)斷面，通過一種不同于傳播軀體痛的纖維即血管周圍的傷害性痛纖維傳導(dǎo)，因此癲癇相關(guān)頭痛不同于軀體痛可屬于自主神經(jīng)癥狀[10-11]。

例如IEH是一種僅僅表現(xiàn)為頭痛沒有其他的臨床表現(xiàn)或是腦電圖異常的癲癇相關(guān)頭痛，IEH是純自主神經(jīng)的，自主神經(jīng)相應(yīng)皮層激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，并且自始至終無感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的神經(jīng)元參與(可能與激活閾值有關(guān))，故不能表現(xiàn)相應(yīng)的感覺、運(yùn)動(dòng)異常。

四、預(yù)防和治療

1.預(yù)防服藥：預(yù)防性服藥，對于兒童來說，當(dāng)發(fā)作頻率≥3～4次/月或由于發(fā)作時(shí)間長、強(qiáng)度大以至于影響學(xué)業(yè)和正常活動(dòng)時(shí)進(jìn)行。其主要目的是：①減少發(fā)作頻率、降低強(qiáng)度、縮短發(fā)作時(shí)間；②提高對突然發(fā)作時(shí)藥物控制的反應(yīng)敏感性；③提高活動(dòng)能力、促進(jìn)功能恢復(fù)，提高生活質(zhì)量；在目前可得的鎮(zhèn)痛藥中，托吡酯和左乙拉西坦作為預(yù)防用藥效果較好[12]。

2.治療用藥：有文獻(xiàn)報(bào)道阿米替林治療發(fā)作后頭痛有效。對于偏頭痛的藥物治療，抗癲癇藥中僅丙戊酸鈉、托吡酯在雙盲安慰劑實(shí)驗(yàn)中證明有效[13]。加巴噴丁似乎也有效但尚需進(jìn)一步研究。其他的抗癲癇藥僅僅在小規(guī)模人群做過非盲(開放性)臨床試驗(yàn)，顯示對發(fā)作后頭痛無效[13]。

國外研究顯示，多數(shù)癲癇合并頭痛共病患者曾服用非處方鎮(zhèn)痛藥，如阿司匹林，撲熱息痛等非甾體抗炎藥，非常少的一部分患者得到了醫(yī)生的關(guān)注[14]。表明臨床醫(yī)生診療過程中僅僅觀察到了十分顯著的癲癇發(fā)作卻很少關(guān)注常常與之構(gòu)成共病的癲癇相關(guān)頭痛。

雖然非甾體抗炎藥在緊張性頭痛如發(fā)作后頭痛效果較好，偏頭痛性的發(fā)作后頭痛或許需要特殊的鎮(zhèn)痛藥?？诜骜R曲坦(5-羥色胺受體激動(dòng)藥)在一些表現(xiàn)發(fā)作后偏頭痛的患者中有效[15]。

五、偏頭痛癲癇的相關(guān)爭論

當(dāng)前對人們對2004年國際頭痛疾患分類第二版(International Classification of Headache Disorders, ICHD-II)“migralepsy”(偏頭痛癲癇)術(shù)語討論激烈，偏頭痛觸發(fā)癲癇發(fā)作(migralepsy)診斷標(biāo)準(zhǔn)(1.5.5)[16]如下：①符合有先兆偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)。②在先兆期間或先兆后1 h內(nèi)出現(xiàn)一種確切的癲癇發(fā)作類型。

在現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)使用中人們發(fā)現(xiàn)了其不足之處：①之前文獻(xiàn)中報(bào)道為“migralepsy”的有些不符合當(dāng)前ICHD-II“偏頭痛癲癇”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有些病例還缺少腦電圖，有些傳達(dá)的信息不確切。事實(shí)上之前診斷為“偏頭痛癲癇”大多是枕葉癲癇只是臨床表現(xiàn)很像先兆性偏頭痛[5]。②現(xiàn)行診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為只有先兆性偏頭痛導(dǎo)致癲癇發(fā)作，而文獻(xiàn)報(bào)道不伴先兆性偏頭痛亦可導(dǎo)致癲癇發(fā)作。且有報(bào)道先兆期1 h后癲癇發(fā)作的狀況[17]，明顯與診斷標(biāo)準(zhǔn)第②條相悖。③已經(jīng)報(bào)道的“偏頭痛癲癇”顯示無特定的腦電圖異常模式，有些甚至無腦電圖異常。

之后，Parisi[18]等建議用“IEH”代替“migralepsy”，他們放寬了對頭痛必須是先兆性偏頭痛的要求，強(qiáng)調(diào)癲癇發(fā)作時(shí)頭痛為唯一臨床表現(xiàn)。Sances等甚至認(rèn)為“偏頭痛癲癇”根本不存在，代表的是始以IEH，之后伴隨癲癇發(fā)作的感覺、運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)癥狀這一情況[19]。應(yīng)用“IEH”更有助于醫(yī)生理解、診療這一疾病。其診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①頭痛(對頭痛類型不作要求)作為單獨(dú)癲癇發(fā)作臨床癥狀，可持續(xù)數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)，或數(shù)天。②頭痛位于單側(cè)發(fā)作癲癇腦電圖放電同側(cè)、對側(cè)(如果腦電圖是單側(cè)的)或兩側(cè)均有異常。③頭痛伴隨頭皮腦電圖癇樣放電證據(jù)，可為不同類型的腦電圖異常伴或不伴光陣發(fā)性反應(yīng)PPRs。④頭痛可在靜脈注射抗癲癇藥后數(shù)分鐘內(nèi)緩解。

依照他們的診斷標(biāo)準(zhǔn)，從1983至今可確診為IEH有12例，最近的病例也在不斷增加，顯示了這一分類的實(shí)用性。但是通過對該標(biāo)準(zhǔn)的深入理解并和臨床實(shí)際結(jié)合，人們也發(fā)現(xiàn)了其不足之處，如根據(jù)以往的用藥物控制癲癇發(fā)作顯示IEH可能對靜脈注射抗癲癇藥不敏感，實(shí)際的臨床實(shí)踐中IEH也并不是總能通過頭皮腦電圖檢測到異常，這導(dǎo)致其敏感性的下降。

作者認(rèn)為，“IEH”代替“migralepsy”確有合理之處，文獻(xiàn)報(bào)道的病例也從實(shí)踐上證明了這種分類方法的優(yōu)越之處，但是Parisi等[18]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感性下降的問題仍需大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評估。

癲癇性頭痛常在癲癇的診斷與治療時(shí)被忽視，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并充分治療癲癇性頭痛，可以提高癲癇療效和患者生活質(zhì)量。本文通過綜述癲癇性頭痛的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制研究、臨床表現(xiàn)特點(diǎn)和相關(guān)術(shù)語的討論深入論述了癲癇性頭痛這一重要的癲癇共病，以期提高醫(yī)生對癲癇性頭痛的重視及診療水平。更加了解癲癇與癲癇相關(guān)頭痛并探討其間的關(guān)系，盡早實(shí)施對共病的早期干預(yù)和康復(fù)，對于優(yōu)化癲癇患者的管理至關(guān)重要。

1楊雪, 遲兆富. 癲癇共患病研究進(jìn)展 [J]. 中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志, 2012, 12(5): 507-515.

2BIANCHIN M M, LONDERO R G, LIMA J E, et al. Migraine and epilepsy: a focus on overlapping clinical, pathophysiological, molecular, and therapeutic aspects [J]. Curr Pain Headache Rep, 2010, 14(4): 276-283.

3VERROTTI A, COPPOLA G, SPALICE A, et al. Peri-ictal and inter-ictal headache in children and adolescents with idiopathic epilepsy: a multicenter cross-sectional study [J]. Childs Nerv Syst, 2011, 27(9): 1419-1423.

4TONINI M C, GIORDANO L, ATZENI L, et al. Primary headache and epilepsy: a multicenter cross-sectional study [J]. Epilepsy Behav, 2012, 23(3): 342-347.

5PAPETTI L, NICITA F, PARISI P, et al. "Headache and epilepsy"-How are they connected? [J]. Epilepsy Behav, 2013, 26(3): 386-393.

6KASTELEIJN-NOLST TRENITéD G, VERROTTI A, DI FONZO A, et al. Headache, epilepsy and photosensitivity: how are they connected ? [J]. Headache Pain, 2010, 11(6): 469-476.

7ESCAYG A, GOLDIN A L. Critical review and invited commentary: sodium channel SCN1A and epilepsy: mutations and mechanisms [J]. Epilepsia, 2010, 51(9): 1650-1658.

8應(yīng)黎, 劉振國. 偏頭痛與癲癇共同發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)展 [J]. 中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志, 2010, 17(2): 127-130.

9HELP Study Group. Multi-center study on migraine and seizure-related headache in patients with epilepsy [J]. Yonsei Med J, 2010, 51(2): 219-224.

10EKSTEIN D, SCHACHTER S C. Postictal headache [J]. Epilepsy Behav, 2010, 19(2): 151-155.

11CIANCHETTI C, PRUNA D, LEDDA M. Epileptic seizures and headache/migraine: a review of types of association and terminology [J]. Seizure, 2013, 22(9): 679-685.

12VIKELIS M, RAPOPORT A M. Role of antiepileptic drugs as preventive agents for migraine [J]. CNS Drugs, 2010, 24(1): 21-33.

13CHRONICLE E, MULLENERS W. Anticonvulsant drugs for migraine prophylaxis [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2004(3): CD003226.

14SYVERTSEN M, HELDE G, STOVNER L J, et al. Headaches add to the burden of epilepsy [J]. Headache Pain, 2007, 8(4): 224-230.

15OGUNYEMI A, ADAMS D. Migraine-like symptoms triggered by occipital lobe seizures: response to sumatriptan [J]. Can J Neurol Sci, 1998, 25(2): 151-153.

16Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders: 2nd edition [J]. Cephalalgia, 2004, 24(Suppl 1): 9-160.

17VERROTTI A, COPPOLA G, DI FONZO A, et al. Should "migralepsy" be considered an obsolete concept? A multicenter retrospective clinical/EEG study and review of the literature [J]. Epilepsy Behav, 2011, 21(1): 52-59.

18PARISI P, STRIANO P, NEGRO A, et al. Ictal epileptic headache: an old story with courses and appeals [J]. J Headache Pain, 2012, 13(8): 607-613.

19SANCES G, GUASCHINO E, PERUCCA P, et al. Migralepsy: a call for revision of the definition [J]. Epilepsia, 2009, 50(11): 2487-2496.

1671-2897(2017)16-184-03

陜西省科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃資金資助項(xiàng)目(2013K12-18-03)

閆松，本科生，E-mail: 15114884770@163.com

*通訊作者：馬磊，講師、主治醫(yī)師，E-mail: malei@fmmu.edu.cn

R 742.1; R 747.2

A

2014-11-15；

2015-02-10)