周勇 孫偉

150000 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經內科[周勇 孫偉(通信作者)]

血管性輕度認知障礙的相關危險因素研究進展

周勇 孫偉

血管性輕度認知障礙是近年來提出的一種概括腦血管疾病引起的早期認知損傷的專業(yè)術語。隨著對血管性癡呆(vascular dementia，VaD)及血管性認知障礙(VCI)調查研究越來越多，VaMCI也逐漸成為研究者關注的熱點。目前國內有關VaMCI的診斷標準尚未統(tǒng)一，各種篩查方案差異較大，嚴重影響了其臨床診斷水平，并且VaMCI人群早期認知損傷程度可能輕微，容易被臨床工作者和患者自身所忽視。當隨著認知功能的惡化，影響到日常生活能力，甚至最終發(fā)展為VaD，才被得到重視。因此，制訂確切的VaMCI的診斷標準和篩查方案顯得至關重要，這樣就能夠早期診斷，針對相關危險因素，早期預防和治療，延緩患者認知功能的衰退及精神和行為癥狀的進展，避免其發(fā)展為癡呆。

1 VaMCI的定義

血管性輕度認知障礙被描述為由腦血管疾病引起的一種尚未達到癡呆標準的認知功能障礙，對于VaMCI的確切定義，目前尚無統(tǒng)一定論，O’Brien等認為最恰當的定義是指由血管性原因引起的，或與血管性原因有關的輕度認知損害綜合征[1]，是正常認知與癡呆之間的過渡階段?，F(xiàn)在臨床上被采納最多并被美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版(DSM-Ⅳ)認可。

2 VaMCI的流行病學

Douiri等[2]使用簡易智力檢查法(mini-mental state examination,MMSE)對大規(guī)模腦卒中人群的認知功能進行評估發(fā)現(xiàn)，急性腦卒中3個月內有24%～55%患者出現(xiàn)至少1個認知領域的損害，6個月內72.7%患者有認知損害，1年內有69.8%患者有認知損害。調查結果顯示腦卒中后認知障礙的機率明顯增加。國內學者以社區(qū)為基礎對599例腦卒中后患者進行認知功能篩查研究發(fā)現(xiàn)，我國腦卒中后認知障礙發(fā)生率高達80.9%，其中非癡呆性認知障礙為48.9%，癡呆為32.1%[3]。從中可以看出VaMCI在腦卒中后發(fā)生認知損傷的人群中占有相當一部分比例。加拿大健康和老年研究中心(CSHA)對10,263名隨機選擇的社區(qū)居民和住院患者進行調查發(fā)現(xiàn)，65歲或以上老年人中VCI的患病率約5%,并隨年齡增長而增長,其中65～84歲老年人中VaMCI所占比例最高,平均每年會有10%VaMCI患者進展為VaD，2年后統(tǒng)計約有19%患者進展為VaD，5年后隨訪發(fā)現(xiàn)46%進展為VaD，52%死亡[4]。同時該調查結果也表明VaMCI有向癡呆進展的風險，并隨著時間推移比例增加。從以上流行病學調查結果可以得出這樣的結論，腦血管病與認知功能障礙有著密切的聯(lián)系，腦血管病早期VaD的發(fā)生率較VaMCI低，隨著時間推移和病程進展VaMCI會進展為VaD，VaD是可以預防的，但是需要提高VaMCI的診斷篩查力度，以便早期干預。

3 VaMCI的危險因素

3.1 高血壓病

近年來國內外對高血壓病與認知功能的流行病學研究證明了高血壓病與VCI的相關性[5,6]。高血壓病是導致VaMCI的危險因素之一,越來越受到關注。有學者認為降壓治療可降低VaMCI的發(fā)病率，Gelber等對2,197例無癡呆或無認知障礙的老年男性高血壓病患者進行隨訪研究，得出β受體阻滯劑降低了認知功能障礙的風險[7]。高血壓病引起血管性認知障礙主要是小動脈內皮損害和動脈硬化造成，當這些病理改變涉及腦血管時會影響腦組織功能，導致腦組織低灌注甚至缺血而發(fā)生壞死。另外，長期腦缺血所致的較廣泛的腦白質病變可繼發(fā)神經元的變性萎縮，這些因素均會導致認知功能損害。

3.2 糖尿病

糖尿病能引起心腦血管疾病，是VaMCI明確的危險因素。有研究證明糖尿病引起的腦血管病變和神經退行性改變影響了認知功能，其可能機制為(1)糖尿病患者過高的血糖會增加血液的粘稠度，影響血流動力學的改變，從而導致全腦的灌注不足；(2)糖尿病可以引起顱內動脈硬化改變，導致管腔狹窄，影響腦組織的代謝和局部血流供應，導致腦組織缺血缺氧，引起神經退行性改變，進而發(fā)展為認知功能障礙；(3)Ettorre等的研究結果顯示隨著糖尿病患者海馬中胰島素受體減少或敏感性降低，必然引起海馬功能下降，從而導致患者認知功能發(fā)生改變[8]。因此，糖尿病與VaMCI相關并不完全依賴于它作為腦血管病的危險因素而影響認知功能。

3.3 房顫

心肌梗死、房顫等心臟病均是VaMCI的高危因素，尤其是房顫患者中VaMCI的發(fā)生率明顯增加。目前大多數人認為，房顫引起的心輸出量減少導致的腦組織低灌注會引起認知功能下降；另一方面房顫易發(fā)生附壁血栓脫落或微栓子形成導致缺血性腦卒中或無癥狀性腔隙性腦梗死，最終造成認知功能受損。但是近年來也有學者發(fā)現(xiàn)其他房顫與認知功能障礙相關的發(fā)生機制：Son等研究發(fā)現(xiàn)房顫引起的腦深部及皮質下腦白質病變會引起認知功能的損害[9]； Lappegard等認為房顫的患者中炎癥因子(如白細胞介素-6、高敏C反應蛋白)水平升高會影響認知功能，可能與炎癥導致的微血栓形成有關，并對房顫患者進行研究發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物的房顫患者可以使體內炎癥因子水平降低，延緩認知功能與大腦體積的退化[10]。

3.4 高脂血癥

目前調查發(fā)現(xiàn)高脂血癥尤其是高膽固醇血癥與輕度認知功能障礙(包括VaMCI)相關，是癡呆的一個重要危險因素[11-12]。血漿中膽固醇水平升高，脂質成分易于沉積在血管壁可導致大動脈硬化和微血管病變，使血管管腔狹窄或阻塞，以至于腦組織灌注降低最終造成神經細胞變性、壞死和腦血管病。

3.5 頸動脈粥樣硬化

頸動脈粥樣硬化也是引起VaMCI的危險因素之一，但是它引起認知功能障礙的機制尚未完全清楚，多項研究表明其可能機制是頸動脈粥樣硬化可導致頸動脈內膜厚度增加和頸動脈狹窄甚至閉塞，進而引起腦血流動力學發(fā)生改變，腦動脈灌注不足，導致大腦結構和功能活動的改變特別是乳頭體、海馬及海馬旁等邊緣系統(tǒng)結構和功能的退化，造成患者認知功能損傷；同時長期腦血流低灌注狀態(tài)可造成腦白質損害，特別是中、重度腦白質疏松可使患者認知功能下降；頸動脈粥樣硬化性斑塊脫落形成的微栓子可以造成腦內多發(fā)的腔隙性腦梗死灶也會引起認知功能減退[13]。

3.6 高同型半胱氨酸血癥

大量觀察性研究提示了同型半胱氨酸(Hcy)與認知功能障礙的關系，F(xiàn)eng等研究證明了同型半胱氨酸與VCI(包括VaMCI)之間的關聯(lián),Hcy水平與認知功能呈負相關性,高同型半胱氨酸血癥是VaMCI的一個獨立危險因素[14]。目前認為Hcy水平升高導致認知障礙的可能機制是高Hcy會產生氧化物或氧自由基，具有神經毒性作用，不僅促進神經元凋亡，損傷海馬區(qū)細胞修復進而導致記憶減退，而且損傷血管內皮細胞，使動脈內皮平滑肌細胞增生，造成動脈粥樣硬化，引起繼發(fā)性的腦缺血、腦白質疏松、腦萎縮等一系列改變，導致認知障礙。

3.7 腦卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)

卒中后抑郁與認知功能障礙存在相關性，PSD患者最常見的認知功能損害是執(zhí)行功能為主的額葉相關功能的損害和以記憶障礙為主的顳葉相關功能損害，而VaMCI最顯著的認知損害領域是處理速度和額葉執(zhí)行能力，與PSD相互關聯(lián)，是PSD早期認知損傷的表現(xiàn)。PSD加重腦卒中后認知功能障礙的具體原因可能是(1)腦卒中的病灶直接破壞與認知、情感活動相關的神經結構，影響與認知、情感相關的中樞性神經遞質(如5-羥色胺、乙酰膽堿等)，同時引起抑郁和認知功能障礙的發(fā)生[15]；(2)抑郁可抑制患者的心理活動，包括思維、情感，導致認知功能障礙[16]。

3.8 吸煙與飲酒

吸煙與酗酒增加腦卒中的發(fā)生率，是VaMCI的相關危險因素之一，其原因可能是通過誘發(fā)血管痙攣、改變血壓、血糖等途徑間接引起VaMCI。

3.9 年齡、性別、受教育程度等因素

相關研究發(fā)現(xiàn)，VaMCI的發(fā)病率與年齡有明顯相關性，隨著年齡的增長，動脈硬化的程度可能會增加，導致顱內血管的自我調節(jié)能力變差，影響腦組織的灌注和代謝，可能會造成腦組織不可逆的損傷，從而影響了認知功能。調查發(fā)現(xiàn)，男性的VaMCI發(fā)生率高于女性，可能與男性缺血性腦卒中發(fā)病率高于女性有關。文化程度越低VCI 的發(fā)病率越高，可能與其神經元突觸連接較少有關。

4 VaMCI的診斷及篩查工具

4.1 VaMCI的診斷標準

目前關于VaMCI的診斷標準國內外尚不統(tǒng)一，并且篩查方案缺少有力的循證醫(yī)學證據，加上我國語言文化環(huán)境與西方不同，給臨床診斷和篩查帶來了不便。為此，中國老年保健協(xié)會老年癡呆及相關疾病專業(yè)委員會指南工作組在《中國血管性輕度認知損害診斷指南》中制定了一個我國VaMCI診斷的共識標準[17]，即(1)神經心理學測評證實存在認知功能損害。1個以上認知領域確定的損害或2個以上領域臨界的損害(臨界損害指在年齡匹配常模的第5%～10%或常模均值的1.5個標準差)；(2)結構影像學證實存在腦血管病，包括多發(fā)腔隙性腦梗死、關鍵部位腦梗死及腦白質病變；(3)腦血管病和認知功能損害之間具有相關性或足以構成認知損害的原因[如認知損害發(fā)生在腦血管病3個月內或哈金斯基缺血評分(HIS)≥7分，或無腦血管事件發(fā)生，但存在信息處理速度和/或執(zhí)行功能明顯減退證據，且具步態(tài)、小便、人格異常特征之一]；(4)日常生活能力屬于正常范圍；(5)不符合癡呆的診斷標準；(6)除外認知功能損害的其他原因。上述6條全部符合，可診斷為VaMCI。

4.2 VaMCI的篩查工具

MMSE和MoCA(Montreal Cognitive Assessment)量表是目前國內外常用的認知功能篩查工具。簡易智力狀況檢查法 (MMSE) 一直用于對認知功能的評估和癡呆的篩查，能很好辨別正常人和癡呆患者，但由于其對記憶力、計算力檢查設計分值過高，而對執(zhí)行功能未設置項目進行評估，對于識別輕度認知功能障礙作用有限。MoCA量表包含了8個方面的認知功能，包括視空間執(zhí)行能力、命名、記憶、注意、語言、抽象思維、延遲記憶、定向力等。MoCA量表在篩查輕度認知損傷時比MMSE量表更敏感，而且使用簡便、耗時較短，適用于臨床研究，對VaMCI患者的篩查有明顯的優(yōu)勢，MoCA量表得分<26分時顯示被檢查者存在認知功能障礙，如果被檢查者的受教育年限<12年，在其總得分基礎上增加1分。

復雜的工具性日常生活能力(Instrumental activity of daily living,IADL)基本保留是區(qū)分血管性輕度認知損害和血管性癡呆的重要因素[18-19]，輕度認知損害患者通常表現(xiàn)為工具性日常生活活動能力輕度損害，而基本日常生活活動能力相對保留。IADL能力評估是VaMCI篩查不可或缺的,IADL量表區(qū)分MCI與癡呆的分界閾值為9/10分(10分或以上提示癡呆)，敏感性和特異性分別為92.2%和92.5%[20]。因此,IADL量表被強烈推薦用于VaMCI篩查[21]。

5 結束語

VaMCI的相關危險因素較多，如高血壓病、冠心病、糖尿病、高脂血癥等血管性因素均是VaMCI的可干預因素，而年齡、性別、受教育程度等是不可干預的，但它們之間也互相交叉，互為因果。VaMCI處于VCI的早期，診斷意義重大，早期發(fā)現(xiàn)并控制其可干預的危險因素，能延緩認知功能惡化，防止其向VaD的進展。但是目前對VaMCI診斷尚缺乏統(tǒng)一的標準，而且篩查工具差異性較大，對其臨床資料的收集及研究增加了難度，所以需要針對這些方面開展更可靠的研究。

[1] O’Brien JT,Erkinjuntti T,Reisberg B,et al.Vascnlar coghitive impairment[J].Lancet Nenrol,2003,2(2):89-98.

[2] Douiri A,Rudd AG,Woife CD.Prevalence of poststmke cognitive impaiment:South Lonndon Stroke Register 1995-2010[J].Stoke,2013,44(1):138-145.

[3] Qu YJ,Zhuo L,Li N,et al.Prevalence of Post-Stroke cognitive impairment in China: a Community-Based,Cross-Sectional study[J].PLoS One,2015,10(4):e0122864.

[4] Rockwood K,Wentzel C,Hachinski V,et al.Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment.Vascular Cognitive Impairment Investigators of the Canadian study of Health and Aging[J].Neurology,2000,54(2):447.

[5] 中華醫(yī)學會神經病學分會癡呆與認知障礙學組寫作組.血管性認知障礙診治指南[J].中華神經科雜志,2011,44(2):142-147.

[6] Adiukwu F,Ofori S,Ugbomah L,et al.Vascular cognitive impairment,a cardiovascular complication[J].World J Psychiatry,2016,6(2):199-207.

[7] Gelber RP,Ross GW,Petrovitch HA,et al.Antihypertensive medication use and risk of cognitive impairment the Honolulu-Asia Aging Study[J].Neurology,2013,81(10):888-895.

[8] Ettorre E,Cerra E,Marigliano B,et al.Role of cardiovascular risk factors (CRF) in the patients with mild cognitive impairment (MCI)[J].Arch Gerontol Geriatr,2012,54(2):330-332.

[9] Son SJ,Ke KS,Na DL,et al.The effect of anemia and white matter hyperintensities(WMH)on cognitive impairment in patients with amnestic mild cognitive impairment(MCI)[J].Arch Gerontol Geriatr,2012,55(2):251-256.

[10] Lappegrd KT,Pop-Purceleanu M,van Heerde W,et al.Improved neurocognitive functions correlate with reduced inflammatory,burden in atrial fibrillation patients Improved enerocognitive functions correlate with reduced inflammatory burden in atrial fibrillation patients treated with intensive choleasterol lowering thempy[J].J Neuroinflammation,2013,10(1):78.

[11] Kovacs KR,Bajko Z,Szekeres CC,et al.Elevated LDL-C combind with hypertension worsens subclinical vascular impairment and cognitive function[J].J Am Soc Hypertens,2014,8(8):550-560.

[12] Schipper HM,Apolipoprotein E.Implication for AD neurobiology,epidemiology and risk assement[J].Neurobiol Aging,2011,32(5):778-790.

[13] Ktgern C,Roberil RD,Brawanski A.Neuron-specific enolaseserum levels after controlled corial impact injury in the rat[J].Neurotrum,2001,8(5):569-573.

[14] Feng L,Isaac V,Sim S,et al.Associations between elevated homocysteine,cognitive impairment,and reduced white matter volume in healthy old adults[J].American Journal of Geriatric Psychiatry,2013,21(2):164-172.

[15] Kim JM,Stewart R,Bae KY,et al.Serotonergic and BDNF genes and risk of depression after stroke[J].J Affect Disord,2012,136(3):833-840.

[16] Ltieri M,Maestrini I,Mercurio A,et al.Depression after minor stroke:prevalence and predictors[J].Eur J Neurol,2012,19(13):517-521.

[17] 田金洲,解恒革.秦斌等代表中國老年保健協(xié)會老年癡呆及相關疾病專業(yè)委員會指南工作組[J].中華內科雜志,33(3):249-255.

[18] Sachdev P,Kalaria R,O'brien J,et al.Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders:a VASCOG statement[J].A1zheimer Dis Assoc Disord,2014,28(3):206-218.

[19] Achdev PS,Blacker D,Blazer DG,et al.Classifying neurocognitive disorders:the DSM-5 approach[J].Nat Rev Neural,2014,10(11):634-642.

[20] Ni JL,Shi J,Wei MQ,et al.Screening mild cognitive impaiment by delayed story recall and instrumental activities of daily living[J].Int J Geriatry Psychiatry,2015,30(8):888-889.

[21] Kim J,Park M,Yoon G,et al.White matter hyperintensity as a factor associated with delayed mood disorders in patients with acute ischemic stroke[J].Eur Neurol,2011,66(6):343-349.

R742.8+9

A

1007-0478(2017)05-0478-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.05.028

(2016-11-21收稿)