袁軼群張 銳

(復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科，上海200013)

免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4，IgG4)相關性疾病是一組以血清IgG4水平升高、病理組織中大量IgG4陽性漿細胞浸潤及纖維化為特征的疾病，其命名來自于患者血清中特異性升高的多克隆IgG4抗體[1]。最初對于它的認識主要集中于自身免疫性胰腺炎 (autoimmune pancreatitis，AIP)[2]。隨著人們對該病研究的深入，許多既往認為的特發(fā)性疾病 (如Mikulicz病等)也納入 IgG4相關性疾病的范疇[3]，這類疾病可以累及淚腺、眼眶、下頜下腺、胰腺、膽管、后腹膜、腎臟等多處組織和器官，常表現為局灶性組織器官腫大，在不同組織器官可出現特異性臨床癥狀。IgG4相關性疾病的確診需要同時滿足嚴格的臨床、病理及血清學診斷標準[4]。自從該疾病的概念被提出以來，常有關于IgG4相關性疾病患者發(fā)生惡性腫瘤尤其是淋巴瘤的報道。Yamamoto等[5]基于數據庫資料分析稱，日本IgG4相關性疾病病例中惡性腫瘤的患病率為10.4%，大約是正常人群的3倍。近期有研究發(fā)現IgG4相關性疾病患者中，既往惡性腫瘤的發(fā)生率顯著高于正常人群[6]。上述的研究和報道提示IgG4相關性疾病與惡性腫瘤之間可能存在關聯(lián)，本文綜述近年來國內外關于這兩種疾病的相關報道，通過對兩種疾病在發(fā)生形式和發(fā)生機制上的理解來認識IgG4相關性疾病并發(fā)惡性腫瘤可能的發(fā)生機制，以期為臨床工作提供指導。

IgG4相關性疾病與惡性腫瘤之間的發(fā)病關系

IgG4相關性疾病與淋巴瘤

IgG4相關性疾病與淋巴瘤的發(fā)生關系密切，有報道表明淋巴瘤可以發(fā)生在IgG4相關性疾病之前或之后[7-8]?；颊甙l(fā)生的淋巴瘤種類多樣，以黏膜相關淋巴組織 (mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)結外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤和彌漫大B細胞淋巴瘤最為多見。2001年Ochoa等[9]報道了1例繼發(fā)于Küttner瘤的唾液腺MALT淋巴瘤病例，作者發(fā)現在反應性淋巴濾泡、纖維化和漿細胞浸潤的背景基礎上出現了單一的邊緣區(qū)B細胞。雖然當時還沒有提出IgG4相關性疾病這一概念，但是人們已經開始認識到諸如Mikulicz病、Küttner瘤在內的良性淋巴上皮性病變與MALT淋巴瘤發(fā)生有關。Cheuk等[10]經過回顧性分析發(fā)現30例眼附屬器MALT淋巴瘤病理標本中6例眼附屬器MALT淋巴瘤的病理組織符合IgG4相關性疾病的病理診斷標準，在這些病例中3例 (9%)有明確的IgG4相關性疾病病史。作者認為IgG4相關性淚腺炎可能具有向低級別淋巴瘤轉化的傾向，同時提出了淋巴瘤本身表現出IgG4相關性疾病特點的可能性。Oles'等[11]對19例眼眶MALT淋巴瘤病理標本進行分析，發(fā)現其中10例符合IgG4相關性疾病的病理診斷標準，10例病理標本中IgG4＋/IgG＋細胞比值均＞40%且伴有一定程度的纖維化和小血管增厚。Kubota等[12]回顧性研究114例眼附屬器MALT淋巴瘤的病理標本，其中10例 (9%) 符合 IgG4＋/IgG＋＞40%并將其納入IgG4相關MALT淋巴瘤組，通過對比該組與非IgG4相關MALT淋巴瘤組和IgG4相關性炎癥組的病理表現和血清學指標，認為該組表現出較非IgG4相關MALT淋巴瘤組顯著的淋巴濾泡增生和纖維化，同時各項血清學指標更加接近IgG4相關性疾病的特點。以上研究表明IgG4相關性疾病與淋巴瘤尤其是MALT淋巴瘤的發(fā)生關系密切，但至今為止的研究以回顧性研究為主，缺乏IgG4相關性疾病引起淋巴瘤的直接證據。

淋巴瘤與IgG4分子之間還有另外一種相對少見的關聯(lián)形式即表達IgG4的淋巴瘤。Sato等[13]曾報道1例IgG4陽性邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤。在之前報道的IgG4相關性疾病與淋巴瘤的病例中，IgG4陽性細胞作為淋巴瘤的背景存在，并不呈現淋巴瘤特異的單克隆輕鏈與單克隆重鏈基因重排的特征。而在這一病例中，IgG4陽性細胞作為成瘤細胞參與發(fā)病。之后Sato等[14]又報道過類似的淋巴瘤病例。這些病例中的淋巴細胞出現大量IgG4陽性漿細胞分化，并且IgG4陽性細胞的免疫組化特點及生物學標志并不完全符合漿細胞的特征。

IgG4相關性疾病與其他類型惡性腫瘤

IgG4相關性疾病與除血液性惡性腫瘤之外的其他類型腫瘤也存在關聯(lián)。IgG4相關性疾病可能引起該疾病發(fā)生部位或全身其他部位的惡性腫瘤[15-16]。隨著IgG4相關性疾病疾病譜的不斷擴充，人們認為許多疾病如橋本甲狀腺炎的部分類型可以納入IgG4相關疾病的范疇[17]，而這一疾病被認為能夠引起甲狀腺乳頭狀瘤的發(fā)生。Shiokawa等[18]發(fā)現在一組IgG4相關性胰腺炎的患者中繼發(fā)或并發(fā)惡性腫瘤的比例為正常人群的2.7倍，且腫瘤多為胃癌等腹部腫瘤。Hirano等[19]在一組以IgG4相關性胰腺炎為主體的患者中進行隨訪，研究IgG4相關性疾病是否能誘發(fā)惡性腫瘤。與Yamamoto、Shiokawa等研究結果不同，Hirano等發(fā)現在剔除了上述患者后所得到的惡性腫瘤發(fā)生率與正常人群無顯著差異，因此關于IgG4相關性疾病是否提高發(fā)生非血液性惡性腫瘤風險仍然存在爭議。另外，不同亞型和部位的IgG4相關性疾病可能誘導發(fā)生的惡性腫瘤的類型及發(fā)生部位存在差異，眼附屬器和涎腺部的IgG4相關性疾病多產生病變區(qū)域的淋巴瘤，AIP主要和胃癌等腹部非血液性惡性腫瘤有關[18]。兩種疾病之間的確切關系仍然需要更長時間、更大樣本量的研究來證實。

既往發(fā)生的惡性腫瘤與IgG4相關性疾病

是否惡性腫瘤可以誘導IgG4相關性疾病的發(fā)生呢?目前僅有少數關于惡性腫瘤發(fā)生后繼發(fā)IgG4相關性疾病的報道[7-8，20]。Yamamoto等[21]利用其建立的SMART數據庫中的106例IgG4相關性疾病患者進行分析，發(fā)現共計11例在該病診斷之初或隨訪3年后出現惡性腫瘤，其中2例同時出現IgG4相關疾病和惡性腫瘤，4例先出現IgG4相關疾病 (含上述2例淋巴瘤)，5例先出現惡性腫瘤。Wallace等[6]研究發(fā)現125例IgG4相關性疾病患者中既往惡性腫瘤的患病率為對照組人群的3倍，其中前列腺惡性腫瘤最為多見，其次為淋巴瘤。由此可以推測惡性腫瘤本身也可能是IgG4相關性疾病發(fā)生發(fā)展的誘因之一。通過上述報道發(fā)現:在Wallace的研究中，無一例IgG4相關性疾病發(fā)生于既往惡性腫瘤發(fā)生的部位。同樣在Yamamoto的研究中幾乎所有的惡性腫瘤發(fā)生的部位都不同于IgG4相關疾病的患病部位。這與惡性腫瘤繼發(fā)于IgG4相關性疾病原發(fā)部位的報道不同[15，22]。

IgG4相關性疾病與惡性腫瘤之間發(fā)病關系機制探索

IgG4的分子特性與免疫逃逸

IgG4分子相比于其他IgG亞類分子具有特異的分子結構和作用。IgG4分子是人體IgG抗體中含量最少的類型，約占所有IgG分子的4%[23]。其生成是由B細胞通過類別轉換重組 (class switch recombination，CSR)來產生同一抗原性的不同亞型的抗體實現的，這一過程受到T細胞的刺激，產生抗體的類型受到環(huán)境中細胞因子的影響。產生IgG4的過程在時間上發(fā)生在CSR的終末階段，積累了大量的VDJ區(qū)域的突變，因此IgG4分子被認為具有最強的抗體結合親和力[24]。由于鉸鏈區(qū)的氨基酸組成特殊，不同IgG4分子之間可以發(fā)生Fab臂互換 (FAE)——不同特異性的IgG4分子 (通常不相關)互相交換其 “半分子”即一條重鏈和一條輕鏈——形成雙特異性抗體[25]，FAE使得體內的IgG4抗體功能上呈單一性從而難以形成較大的免疫復合物[26]，同時使IgG4抗體具有很高的結合親和力[27]，在和其他IgG亞類分子的競爭中具有優(yōu)勢。另一方面，IgG4分子補體結合力弱且與除FcγRI之外的激活性FcγRs親和力弱，但是和抑制性FcγRⅡb親和力高于其他亞型IgG分子[28]，所以與IgG1分子相比，IgG4分子不能產生充分的免疫效應但卻可能通過與FcγRⅡb的結合抑制固有免疫和獲得性免疫，影響抗瘤免疫。當IgG4分子與其他亞型的抗體分子共同結合形成免疫復合物，與抑制性FcγRⅡb和激活性FcγRs同時作用表現為免疫抑制效應[25]。因此即使是較低濃度的IgG4分子依然可以發(fā)揮免疫抑制的作用。

綜上所述，IgG4分子被認為是一種具有抗炎作用的抗體，其在免疫抑制和免疫逃逸中的作用也漸漸得到重視。IgG4的濃度在包括IgG4相關性疾病、尋常天皰瘡[29]在內的一些慢性炎癥性疾病中升高，升高現象也可見于長期暴露于某種特殊抗原的人群[30]，在部分黑色素瘤、胰腺癌等惡性腫瘤患者中亦可出現[31-32]。其中黑色素瘤的研究發(fā)現IgG4濃度與腫瘤的預后相關，認為IgG4分子通過破壞人體的抗瘤免疫，促進黑色素瘤的發(fā)生發(fā)展[33]。這樣的觀點或許可以幫助理解IgG4分子與惡性腫瘤之間的關系。

IgG4相關性疾病炎癥環(huán)境與惡性腫瘤

IgG4密切相關的腫瘤病理組織表現出類似炎癥的部分特征:功能性生發(fā)中心、M2型巨噬細胞及FoxP3陽性調節(jié)T細胞 (Treg)。腫瘤組織也可以表現出類似部分炎癥表現的Th2優(yōu)勢環(huán)境即伴有白細胞介素 (interleukin，IL)-10、IL-4、轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β 升高的背景環(huán)境[34]。由于IgG4 CSR的過程依賴于Th2類細胞因子如IL-4、IL-13和 IL-10的參與[35]，因此目前認為Th2細胞在IgG4相關性疾病中發(fā)生中發(fā)揮重要作用。在IgG4相關性疾病的病理研究中發(fā)現大量的FoxP3陽性抑制性T細胞[36]，這種抑制性T細胞聯(lián)合IgG4陽性B細胞的現象同樣可以見于部分黑色素瘤、膽管癌和胰腺癌等惡性腫瘤中[31，37]。Della-Torre等[38]提出IgG4相關性疾病的發(fā)病機制模型，認為該病是由T及B細胞對某種特異性抗原的長期、慢性免疫反應誘導產生，而輔助T細胞和抑制性T細胞在這一活化的免疫反應中提供了炎癥因子環(huán)境。Kiyama等[39]研究發(fā)現B細胞激活因子 (B cell activating factor，BAFF)及增殖誘導配體 (proliferation inducing ligand，APRIL)在IgG4相關性疾病中顯著升高，這兩種腫瘤壞死因子與B細胞的生存、增殖相關，其中APRIL的過度表達被認為可能促進血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生。上述炎癥相關的研究暗示了炎癥可能促進惡性腫瘤的發(fā)生，不同類型的IgG4相關性疾病繼發(fā)的惡性腫瘤類型具有偏向性，可能是不同部位的特異的組織細胞對于炎癥環(huán)境刺激誘導產生的差異。有報道惡性腫瘤繼發(fā)于原先發(fā)生IgG4相關性疾病的部位[15]，IgG4相關疾病的特殊的炎癥環(huán)境包括細胞及相關的細胞因子可能為惡性腫瘤的滋生提供了土壤。

惡性腫瘤引起免疫紊亂

上文提及Wallace等[6]觀察到既往發(fā)生的惡性腫瘤與IgG4相關疾病在發(fā)生位置上的關系:在他的研究人群中，IgG4相關性疾病幾乎不發(fā)生在既往惡性腫瘤發(fā)生的部位。Wallace認為既往發(fā)生惡性腫瘤的患者在經過治療后發(fā)生免疫調節(jié)紊亂引起了IgG4相關性疾病的發(fā)生，亦或是腫瘤引起的增多的細胞毒性T細胞在兩者發(fā)生之間起到了某種關聯(lián)作用。另一種解釋是惡性腫瘤帶來的新抗原的免疫暴露導致免疫系統(tǒng)的紊亂和自身免疫性疾病的發(fā)生。Shiokawa等[18]發(fā)現并發(fā)惡性腫瘤與AIP的患者在惡性腫瘤治愈后其AIP往往不出現復發(fā)，因此試圖將一部分IgG4相關性胰腺炎理解為一種副腫瘤綜合征。目前關于自身免疫性疾病與惡性腫瘤的相關研究認為兩種疾病之間存在相互促進的關系，Joseph等[40]認為體內的早期腫瘤細胞的突變基因表達的抗原可能誘導自身免疫性疾病的出現，這樣一種假說或許也適用于解釋惡性腫瘤誘導產生IgG4相關性疾病。

總 結

IgG4相關性疾病與惡性腫瘤之間的關系十分微妙，兩者在發(fā)生上可能存在相互促進的關系，臨床或病理表現上也常常具有相似性，因此正確認識這兩種疾病對于臨床工作具有指導作用。淋巴瘤作為與IgG4相關性疾病病理表現存在相似性的疾病類型，與IgG4相關性疾病的鑒別意義重大。診斷中需要警惕兩種疾病并發(fā)的情況，IgG4陽性漿細胞分化的淋巴瘤雖然病例數較少但也不能忽略。綜合臨床表現、形態(tài)特點、免疫組化乃至分子病理學技術可以提高診斷的準確性。對于已知IgG4相關性疾病的患者，臨床醫(yī)師應警惕后續(xù)的惡性腫瘤發(fā)生的可能。惡性腫瘤是否能夠促進IgG4相關性疾病的發(fā)生仍然需要更多的臨床觀察。

IgG4分子的特殊免疫學效應引起的免疫逃逸可以在一定程度上解釋惡性腫瘤的發(fā)生，IgG4相關性疾病的炎癥表現和潛在的自身免疫特性也可能在惡性腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮作用，其中具體的機制也有待于進一步的探索，其結果也將為我們理解IgG4相關疾病的發(fā)生發(fā)展提供幫助。

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