田新平

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京100730)

嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫性血管炎 (eosinophilic granulomatosis with polyangitis，EGPA)過去稱為 Churg-Strauss綜合征，1951年首先由J.Churg和L.Strauss描述和報(bào)道[1]，是一種罕見的、以彌漫性壞死性血管炎伴血管外嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫形成為特征的風(fēng)濕免疫性疾病，幾乎均發(fā)生在有哮喘和組織嗜酸性粒細(xì)胞組織浸潤的患者。國際上報(bào)道的發(fā)病率為 (0.11～2.6)/100萬人，估計(jì)患病率為 (10.7～14)/100萬人。在臨床上EGPA通常會(huì)經(jīng)歷三個(gè)階段:最初以哮喘起病，也稱為前驅(qū)階段，大多數(shù)患者的突出表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的哮喘，可以伴有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，但是與普通哮喘不同的是，這些患者會(huì)伴有呼吸道以外的表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)疼痛、肌肉疼痛等肌肉骨骼系統(tǒng)癥狀以及過敏性鼻炎、鼻息肉、慢性鼻竇炎等耳鼻喉表現(xiàn)，這個(gè)階段會(huì)持續(xù)數(shù)月至數(shù)年不等，在這個(gè)階段，患者幾乎都由呼吸專科醫(yī)師管理。隨著疾病進(jìn)展，進(jìn)入組織嗜酸性粒細(xì)胞的器官浸潤階段，患者會(huì)出現(xiàn)肺、心臟和胃腸道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤；表現(xiàn)為非固定性的肺部陰影、心肌受累和腹痛或消化道出血甚至穿孔。在疾病的第三階段即血管炎階段，患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累，這是血管炎期的特征性表現(xiàn)，最常見的表現(xiàn)為多發(fā)性單神經(jīng)炎，腎臟和皮膚受累也出現(xiàn)在這個(gè)階段，但是哮喘會(huì)緩解，這時(shí)進(jìn)行組織活檢有可能見到血管炎的病理改變；此時(shí)患者可能才會(huì)就診于風(fēng)濕免疫科。但有患者以上三個(gè)階段可以同時(shí)存在或快速發(fā)展。因此，對(duì)EGPA的早期正確診斷，有賴于對(duì)EGPA的認(rèn)識(shí)，尤其是處于前驅(qū)階段和第二階段的患者，這時(shí)檢測(cè)血清自身抗體有助于早期診斷。近幾年來，隨著對(duì)EGPA的認(rèn)識(shí)以及學(xué)科間協(xié)作和滲透的深入，風(fēng)濕免疫科以外的其他相關(guān)學(xué)科也逐漸開始認(rèn)識(shí)EGPA，尤其是呼吸學(xué)科領(lǐng)域，這一點(diǎn)可以從本期雜志中有關(guān)EGPA的文章中略見一斑。

雖然EGPA與肉芽腫性多血管炎 (granulomatosis polyangitis，GPA，過去稱為韋格納肉芽腫)和顯微鏡下多血管炎 (microscopic polyangitis，MPA)統(tǒng)稱為抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 (anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)血管炎，但是ANCA僅見于不到40%的EGPA患者[2-3]；近來對(duì)EGPA的病因和發(fā)病機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，EGPA的發(fā)病與 HLA-DRB104、HLA-DRB107及HLA-DRB4相關(guān)，在致病性細(xì)胞因子中以白細(xì)胞介素 (interleukin，IL)-5、IL-25和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子Eotaxin-3為最突出[4-5]，與IgE和IgG4的密切相關(guān)性都與另外兩種ANCA相關(guān)血管炎有著很大差別，因此有學(xué)者提出應(yīng)該把EGPA作為一個(gè)單獨(dú)的系統(tǒng)性血管炎進(jìn)行研究，這種觀點(diǎn)也逐漸在被接受。

對(duì)血管炎的活動(dòng)性做出正確的評(píng)估是血管炎管理中的難點(diǎn)。目前尚缺乏EGPA的特異性病情監(jiān)測(cè)標(biāo)志物，雖然ANCA和外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可以在一定程度上反映患者的疾病復(fù)發(fā)情況，但敏感性和特異性都比較差。近幾年的研究顯示，嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子Eotaxin-3在EGPA活動(dòng)期患者血清中的水平遠(yuǎn)高于非活動(dòng)期患者，提示Eotaxin-3有望成為監(jiān)測(cè)EGPA疾病活動(dòng)與治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物，但這尚需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

盡快控制病情使病情達(dá)到緩解、避免臟器的不可逆損害是EGPA治療的原則和目的。對(duì)于5F為0分的患者，僅需糖皮質(zhì)激素治療即可；而對(duì)于5F評(píng)分≥1的患者，大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺仍然是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。在病情緩解后的維持期治療可以選用免疫抑制劑如硫唑嘌呤、霉酚酸脂、甲氨蝶呤等?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)EGPA為一個(gè)Th2介導(dǎo)的免疫功能紊亂性疾病，因此阻斷嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒和阻斷Th2細(xì)胞功能的干擾素-α在臨床應(yīng)用中取得一定的療效；隨著IL-5在EGPA發(fā)病中的作用得到證實(shí)，針對(duì)IL-5的單克隆抗體美泊利單抗 (mepolizumab)也被用于EGPA的治療，初步研究結(jié)果顯示美泊利單抗可以降低患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、減輕臨床癥狀而且是安全的，一項(xiàng)10例難治性EGPA患者的研究中8例患者的病情達(dá)到緩解，且可以將糖皮質(zhì)激素的劑量減少至7.5 mg/d以下，但是在停用美泊利單抗后，所有患者都出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)。一些小系列的臨床研究也顯示利妥昔單抗能使一些常規(guī)治療療效不佳的EGPA患者病情緩解，提示B細(xì)胞在EGPA的發(fā)病中也起一定的作用。近年來也有人將伊馬替尼(imatinib)用于EGPA的治療，但尚需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

總之，EGPA的特殊臨床發(fā)展過程使其容易被漏診，尤其是疾病的前二個(gè)階段，患者會(huì)就診于呼吸科和其他相關(guān)器官受累專科，因此加強(qiáng)對(duì)EGPA的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作是提高EGPA診斷率，做到早診斷、早治療，減少不可逆臟器損害的最佳手段?？上驳氖牵谖覈L(fēng)濕免疫科以外的其他?？埔仓饾u在認(rèn)識(shí)EGPA并從各自不同的角度對(duì)其進(jìn)行研究，可以預(yù)期我國EGPA臨床與基礎(chǔ)研究將會(huì)在不遠(yuǎn)的將來取得長(zhǎng)足進(jìn)步，最終造福于廣大EGPA患者。

[1]Abril A，Calamia KT，Cohen MD.The Churg Strauss syndrome(allergic granulomatous angiitis):review and update[J].Semin Arthritis Rheum，2003，33:106-114.

[2]Greco A，Rizzo M，Virgilio A，et al.Churg-Strauss syndrome[J].Autoimm Rev，2015，14:341-348.

[3]Vaglio A，Casazza I，Grasselli C，et al.Churg-Strauss syndrome[J].Kidney Int，2009，76:1006-1011.

[4]Zwerina J，Bach C，Martorana D，et al.Eotaxin-3 in Churg-Strauss syndrome:a clinical and immunogenetic study[J].Rheumatology(Oxford)，2011，50:1823-1827.

[5]Moosig F，Gross WL，Herrmann K，et al.Targeting interleukin-5 in refractory and relapsing Churg-Strauss syndrome[J].Ann Intern Med，2011，155:341-343.