張 恒 閻 皓 王 輝

(天津市人民醫(yī)院腫瘤科，天津 300121)

方 藥 研 究

玉女煎對急性放射性口腔黏膜炎的臨床療效※

張 恒 閻 皓 王 輝△

(天津市人民醫(yī)院腫瘤科，天津 300121)

目的 觀察玉女煎對急性放射性口腔黏膜炎的臨床療效。方法 將64例接受放射治療(以下簡稱放療)的頭頸部惡性腫瘤患者隨機分為2組，治療組32例予玉女煎治療，對照組32例予安慰劑紅糖水治療，至放療結(jié)束。放療第2、4、6周，評價患者口腔黏膜放射性損傷、吞咽功能及口腔黏膜疼痛程度。結(jié)果 治療組放療第4、6周對口腔黏膜放射性損傷較對照組放療同期減輕(P<0.05)，對吞咽功能的改善作用優(yōu)于對照組放療同期(P<0.05)，對口腔黏膜疼痛的緩解作用優(yōu)于對照組放療同期(P<0.05)。結(jié)論 玉女煎可以改善放療導(dǎo)致的患者口腔黏膜放射性損傷、吞咽困難及口腔黏膜疼痛程度。

玉女煎；輻射損傷；中藥療法；口腔黏膜，損傷；湯劑

頭頸部惡性腫瘤發(fā)病率逐年升高，放射治療(以下簡稱放療)是重要的治療手段，放射性口腔黏膜炎是常見的副作用[1]?；颊咄ǔＴ诜暖煹?周出現(xiàn)放射性口腔黏膜炎并逐步加重，可影響進(jìn)食，導(dǎo)致劇烈疼痛，影響患者的治療依從性，繼而影響患者預(yù)后，目前臨床尚無有效防護(hù)手段[2]。放療醫(yī)師為減輕輻射損傷，常會減少靶區(qū)照射劑量，或放棄部分靶區(qū)，或延長治療時間，這些措施可降低腫瘤的局部控制率，提高遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，影響預(yù)后[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，電離輻射為熱性損傷，熱可化火，火能損陰。熱與癌毒互相作用，終致毒熱互蘊，因此頭頸部放療患者最常見的毒副作用為陰虛和熱毒。在放療期間，以養(yǎng)陰生津、清熱解毒為治療原則，可以改善射線導(dǎo)致的局部毒副反應(yīng)[4]。玉女煎出自《景岳全書》，主要組成為石膏、熟地黃、麥門冬、知母、牛膝，可辨證加減，主要功效為滋陰增液，清胃瀉火。提示玉女煎可能通過滋陰、瀉火，改善輻射的火毒之邪，對放療導(dǎo)致的黏膜損傷起到防護(hù)作用。2014-01—2015-12，我們應(yīng)用玉女煎治療頭頸部放療患者放療期間發(fā)生的急性放射性口腔黏膜炎32例，并與安慰劑紅糖水治療32例對照觀察，結(jié)果如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 全部64例均為我院腫瘤科住院患者，隨機分為2組。治療組32例，男18例，女14例；年齡43～72歲，平均(51.4±7.2)歲；美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Coopera-tive Oncology Group，ECOG)評分[5](1.31±0.07)分；臨床分期[6]：Ⅰ期4例，Ⅱ期20例，Ⅲ期8例；鼻咽癌18例，喉癌10例，下咽癌4例。對照組32例，男20例，女12例；年齡46～74歲，平均(54.2±9.5)歲；ECOG評分(1.38±0.09)分；臨床分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期22例，Ⅲ期4例；鼻咽癌16例，喉癌12例，下咽癌4例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 頭頸部惡性腫瘤診斷、分期參照《腫瘤放射治療學(xué)》[6]，病理學(xué)、影像學(xué)確診為頭頸部惡性腫瘤，且符合放療標(biāo)準(zhǔn)。急性放射性口腔黏膜炎診斷參照《中西醫(yī)結(jié)合口腔黏膜病學(xué)》[7]，放療后1～2周開始出現(xiàn)口腔黏膜損傷。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 確診為頭頸部惡性腫瘤且未放療者；預(yù)期存活期≥6個月；ECOG評分≤2分。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 放療前有牙齦炎及口腔黏膜炎者；有嚴(yán)重內(nèi)科疾病者(心、肝、腎功能障礙)；放療前口咽疼痛、進(jìn)食困難者。

1.3 治療方法 全部患者仰臥位，予頭頸罩固定后用CT模擬機定位，靶區(qū)以面頸聯(lián)合野為主，包括原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及頭頸部區(qū)域淋巴結(jié)區(qū)，均覆蓋口腔黏膜。予6 MV高能X射線采用調(diào)強放療技術(shù)保護(hù)正常組織，原發(fā)病灶大體腫瘤靶區(qū)及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)總照射劑量66～70 Gy。

1.3.1 治療組 自放療第1 d起予玉女煎。藥物組成：石膏20 g，熟地黃15g，麥門冬6 g，知母6 g，牛膝6 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服，至放療結(jié)束。

1.3.2 對照組 予安慰劑紅糖水等量服用。

1.4 觀察指標(biāo) 放療第2、4、6 周，由我科醫(yī)師對患者進(jìn)行口腔黏膜放射性損傷、吞咽功能及口腔黏膜疼痛程度評估。將口腔黏膜放射性損傷程度分為5 級[7]，0級：正常；Ⅰ級：黏膜充血可伴輕度疼痛，無需鎮(zhèn)痛藥；Ⅱ級：片狀黏膜炎，可伴炎性分泌物，或伴有中度疼痛，需鎮(zhèn)痛藥；Ⅲ級：纖維性黏膜炎融合，可伴重度疼痛，需麻醉藥；Ⅳ級：出血，潰瘍，壞死。吞咽功能評分標(biāo)準(zhǔn)參照《吞咽障礙評估與治療》[8]，0級：正常；Ⅰ級：輕度吞咽困難，可進(jìn)普食；Ⅱ級：吞咽困難，可進(jìn)軟食、流食；Ⅲ級：不能進(jìn)食，需鼻飼或全靜脈營養(yǎng)；Ⅳ級：危及生命，如穿孔?？谇火つぬ弁礃?biāo)準(zhǔn)采用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)[9]，0分代表無痛，10分代表最痛，患者自行評估疼痛程度， 0分：無痛；1～3分：輕微疼痛，不影響睡眠；4～6分：疼痛能夠忍受，但影響睡眠；7～10分：難以忍受的強烈疼痛，嚴(yán)重影響睡眠，影響食欲及日?；顒?。

2 結(jié) 果

2.1 2組放療第2、4、6 周對口腔黏膜放射性損傷比較 見表1。

表1 2組放療第2、4、6 周對口腔黏膜放射性損傷比較 例(%)

與對照組放療同期比較，*P<0.05

由表1可見，治療組放療第4、6周對口腔黏膜放射性損傷較對照組放療同期減輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組放療第2、4、6 周對吞咽功能的改善作用比較 見表2。

由表2可見，治療組放療第4、6周對吞咽功能的改善作用優(yōu)于對照組放療同期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組放療第2、4、6 周對吞咽功能的改善作用比較 例(%)

與對照組放療同期比較，*P<0.05

2.3 2組放療第2、4、6 周對口腔黏膜疼痛的緩解作用比較 見表3。

表3 2組放療第2、4、6 周對口腔黏膜疼痛的緩解作用比較 例(%)

與對照組放療同期比較，*P<0.05

由表3可見，治療組放療第4、6周對口腔黏膜疼痛的緩解作用優(yōu)于對照組放療同期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

放射線屬中醫(yī)學(xué)火毒之邪，耗氣傷津，導(dǎo)致黏膜損傷。臨床上頭頸部惡性腫瘤放療患者常見的證型有熱毒熾盛型、陰虛火旺型、脾虛濕熱型等[10]。其中“熱毒”貫穿放療始終，患者通常不同程度存在實火(火毒或濕熱)、虛火(陰虛火旺)，通常以虛火占主導(dǎo)地位。中醫(yī)學(xué)者對放射性口腔黏膜炎患者進(jìn)行辨證論治，總結(jié)出多種專病專方，各學(xué)派的藥物配伍有所差異，但都以養(yǎng)陰生津、清熱解毒為主要原則。多項相關(guān)研究表明，在頭頸部惡性腫瘤患者放療期間輔以中藥治療，可以不同程度地改善放射性口腔黏膜損傷，提高患者治療的依從性[11-13]。玉女煎方中石膏、知母為君，清陽明有余之火；熟地黃為臣，補少陰不足之水；麥門冬為佐，滋陰生津；牛膝為使，導(dǎo)熱引血下行，降炎上之火，止上溢之血。該方主治少陰不足，陽明有余之證。玉女煎廣泛用于臨床，對胃火盛、腎陰虛型牙周炎、口腔潰瘍、2型糖尿病患者有良好療效[14-16]。本研究提示，玉女煎可能通過滋陰增液、清胃瀉火作用，消減放射線的火毒之邪，起到改善放射性口腔黏膜損傷的作用。

放射生物學(xué)認(rèn)為，口腔黏膜屬于對射線較為敏感的早反應(yīng)組織，患者通常于放療第2周出現(xiàn)放射性損傷，表現(xiàn)為口腔黏膜水腫、炎性滲出、疼痛、吞咽困難等，并逐步加重[17]。早反應(yīng)組織放射性損傷后修復(fù)主要依靠干細(xì)胞增殖，放療第4周早反應(yīng)組織開始出現(xiàn)加速再增殖，即干細(xì)胞增殖能力增強，部分放療患者黏膜損傷可自行緩解[18]。本研究結(jié)果表明，在放療第2周，治療組和對照組患者均出現(xiàn)口腔黏膜炎，損傷程度無統(tǒng)計學(xué)意義；放療第4周，治療組黏膜損傷較對照組減輕，提示玉女煎可能通過促進(jìn)加速再增殖作用改善放射性口腔黏膜損傷。

綜上所述，玉女煎對放射性口腔黏膜炎具有一定的防護(hù)作用，對頭頸部放療導(dǎo)致的吞咽困難和口腔黏膜疼痛具有改善作用。我們擬開展大樣本研究進(jìn)一步驗證玉女煎對放射性口腔黏膜炎的防護(hù)作用，同時對其防護(hù)作用的分子機制做深入研究。

[1] Cho HK，Jeong YM，Lee HS，et al.Effects of honey on oral mucositis in patients with head and neck cancer: A meta-analysis[J].Laryngoscope，2015，125(9):2085-2092.

[2] Viet CT，Corby PM，Akinwande A，et al.Review of preclinical studies on treatment of mucositis and associated pain[J].J Dent Res，2014，93(9):868-875.

[3] Mod D, Mod H, Jha AK.Oral and dental complications of head and neck radiotherapy and their management[J].J Nepal Health Res Counc，2013，11(25):300-304.

[4] 張代釗.中西結(jié)合治療放化療毒副反應(yīng)[M].北京:人民衛(wèi)生出版杜，2000:71.

[5] Oken MM，Creech RH，Tormey DC，et al.Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group[J].Am J Clin Oncol，1982，5(6):649-655.

[6] 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學(xué)[M].4版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008:383-443.

[7] 徐治鴻.中西醫(yī)結(jié)合口腔黏膜病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008:269-271.

[8] 竇祖林.吞咽障礙評估與治療[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009:63.

[9] Van Roo JD，Lazio MP，Pesce C，et al.Visual analog scale (VAS) for assessment of acute mountain sickness (AMS) on Aconcagua[J].Wilderness Environ Med，2011，22(1)：7-14.

[10] 周小軍，田道法.鼻咽癌古文獻(xiàn)研究[J].中華醫(yī)史雜志，2001，31(2):115-118.

[11] 黃國賢，張蓓，丘惠娟，等.鼻咽癌急性放射性口咽炎的中藥防治[J].中山大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)科學(xué)版，2003，24(1):S1-S2.

[12] 徐伯平，胡丕麗，陳勇，等.養(yǎng)陰清熱方防治急性放射性反應(yīng)的研究[J].癌癥，1999，18(4):457-458.

[13] 王炳勝，劉秀芳，王濤，等.活血益氣養(yǎng)陰方防治急性放射損傷的研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2000，20(3):180-182.

[14] 柴楣才，強璐.清胃散合玉女煎治療慢性牙周炎30例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，2011，52(3):218-220.

[15] 陳麗娟，洪兵，于一江.玉女煎加增液湯化裁方治療糖尿病酮癥酸中毒臨床觀察[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2014，32(5):1235-1237.

[16] 陳傳耀，羅仁瀚，徐凱.加味玉女煎治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍50例臨床觀察[J].貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2008，30(2):33-34.

[17] Jones KB, Jordan R.White lesions in the oral cavity: clinical presentation, diagnosis, and treatment[J].Semin Cutan Med Surg，2015，34(4):161-170.

[18] Al-Ansari S，Zecha JA，Barasch A,et al.Oral Mucositis Induced By Anticancer Therapies[J].Curr Oral Health Rep，2015，2(4):202-211.

(本文編輯：習(xí) 沙)

Clinical observation of Yunvdecoction on the treatment of acute radiation-induced oral mucositis

ZHANGHeng,YANHao,WANGHui.

DepartmentofOncology,TianjinPeoples'Hospital,Tianjin300121

Objective To observe the clinical effects of Yunvdecoction on the treatment of acute radiation-induced oral mucositis. Methods 64 patients receiving radiotherapy for head-neck malignant tumor were randomly divided into two groups, 32 cases in treatment group were treated by Yunvdecoction, and 32 cases in control group were treated by placebo of brown sugar water, continuously treatment until the end of radiotherapy. The radiation-induced oral mucosa injury, swallowing function and the pain degree of oral mucosa were evaluated at the 2, 4 and 6 weeks of radiotherapy. Results The radiation-induced oral mucosa injury in treatment group at the 4, 6 weeks of radiotherapy were lessened than those in control group at the same period (P<0.05). The improvements of swallowing function in treatment group at the 4, 6 weeks of radiotherapy were better than those in control group at the same period (P<0.05). The remission of oral mucosa pain in treatment group at the 4, 6 weeks of radiotherapy were better than that in control group at the same period (P<0.05). Conclusion Yunvdecoction can improve patients' radiation-induced oral mucosa injury, swallowing function and the pain degree of oral mucosa.

Radiation injury; Chinese medicine therapy; Oral mucosa; Injury; Decoction

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.11.023

※ 項目來源：國家自然科學(xué)基金委員會資助項目(編號：81573089)；天津市衛(wèi)生和計劃生育委員會科技基金(編號：2015KZ061)

R781.5；R818；R289.5

A

1002-2619(2016)11-1698-04

2016-03-01)

△ 通訊作者：天津市人民醫(yī)院腫瘤科，天津 300121

作者介紹：張恒(1975—)，男，主治醫(yī)師，博士。從事中西醫(yī)結(jié)合臨床工作。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合惡性腫瘤放療。