高小群，廉哲勛，齊玉軍，遲誠

腎功能損傷對N末端B型利鈉肽原應(yīng)用于心力衰竭診斷的影響

高小群，廉哲勛，齊玉軍，遲誠

目的：探討不同腎功能損傷程度下N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）診斷心力衰竭的價值。

心力衰竭；N末端B型利鈉肽原；腎小球濾過率

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:1189.)

N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平作為指導(dǎo)心力衰竭臨床診斷、治療和判斷預(yù)后的客觀、獨立指標(biāo)，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床[1]。研究表明NT-proBNP主要通過腎小球濾過清除，易受腎功能狀態(tài)的影響，故存在腎功能損傷的患者，NT-proBNP診斷心力衰竭時的臨床價值一直受到質(zhì)疑。本研究旨在探討血清NT-proBNP與估測腎小球濾過率（eGFR）的相關(guān)性及心力衰竭患者在合并腎功能損傷的情況下， NT-proBNP水平的變化，并初步分析不同腎功能損傷程度下應(yīng)用NT-proBNP診斷心力衰竭的最佳截斷值，從而更好地將NT-proBNP應(yīng)用于臨床心力衰竭的診斷。

1 資料與方法

1.1臨床資料

本研究收集自2015-05至2016-05在青島大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的心血管疾病患者420例，包括冠心病185例，高血壓176例，擴張型心肌病59例，年齡50～75歲，其中男219例，女201例。根據(jù)超聲心動圖測定的左心室射血分數(shù)（LVEF），將患者分為心力衰竭組（LVEF＜40%，n=188）和心功能正常組（LVEF≥40%，n=232）。根據(jù)美國腎臟病基金會K/DOQI專家對慢性腎臟病（CKD）分期的建議，eGFR≥90 ml/（min·1.73m2）為腎功能正常，90＞eGFR≥60 ml/（min·1.73m2）為輕度腎損傷；60＞eGFR≥30 ml/（min·1.73m2）為中度腎損傷；eGFR＜30 ml/（min·1.73m2）為重度腎損傷，分別將兩組患者進一步分為腎功能正常亞組、腎功能輕度損傷亞組、腎功能中度損傷亞組及腎功能重度損傷亞組4個亞組。

1.2檢測方法

采集420例患者的性別、年齡、身高、體重、平均動脈壓、有無高血壓、糖尿病、貧血等相關(guān)信息。采集空腹靜脈未抗凝血，采用Roche cobas e411電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析系統(tǒng)檢測血清NT-proBNP水平及血肌酐、血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇等指標(biāo)；采用飛利浦IE Elite心臟超聲診斷儀測定LVEF。eGFR的計算采用簡化的腎臟病膳食改良（MDRD）公式[2]，男性eGFR=186×血清肌酐值-1.154×年齡-0.203，女性eGFR=186×血清肌酐值-1.154×年齡-0.203×0.742。血清肌酐的單位為mg/dl（1 mg/dl=88.41 μmol/L），eGFR的單位為ml/（min·1.73m2）。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析

所有統(tǒng)計分析采用SPSS19.0軟件完成。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料以百分率表示，比較采用卡方檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)法；組間比較采用獨立樣本的t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗；不同腎功能損傷程度亞組應(yīng)用NT-proBNP診斷心力衰竭的最佳截斷值通過繪制受試者工作特征（ROC）曲線得到。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1心力衰竭組與心功能正常組患者臨床一般資料比較（表1）

心力衰竭組患者的血清NT-proBNP水平顯著高于心功能正常組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；血清NT-proBNP與LVEF呈負相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為-0.176（P＜0.05）。兩組患者間年齡、體重指數(shù)、血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇水平、LVEF、有無高血壓、糖尿病、貧血等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 心力衰竭組和心功能正常組患者臨床一般資料比較

表1 心力衰竭組和心功能正常組患者臨床一般資料比較

注： NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原。1 mmHg=0.133 kPa

項目 心功能正常組(n=232)心力衰竭組(n=188) P值年齡 (歲) 64.69±7.95 63.81±9.84 0.495男性[例 (%)] 119 (51) 98 (52) 0.381 NT-proBNP (pg/ml) 4231.16±8329.54 6818.65±8966.28 0.044體重指數(shù) (kg/m2) 25.73±3.96 24.72±4.26 0.096平均動脈壓 (mmHg) 95.95±10.76 96.60±10.76 0.683總膽固醇 (mmol/L) 4.57±0.91 4.69±1.16 0.135甘油三酯 (mmol/L) 1.89±1.14 1.52±0.86 0.431低密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 2.11±0.81 2.23±0.79 0.226高密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 1.33±0.47 1.24±0.38 0.824血糖 (mmol/L) 6.38±2.67 6.83±3.79 0.334貧血[例 (%)] 16 (7) 13 (7) 0.955心房顫動[例 (%)] 49 (21) 50 (33) 0.200糖尿病[例 (%)] 81 (35) 82 (44) 0.243收縮壓 (mmHg) 145.08±10.75 140.12±10.76 0.732舒張壓 (mmHg) 86.12±7.26 81.47±8.22 0.661左心室射血分數(shù) (%) 56.49±6.32 34.32±5.81 0.000估計腎小球濾過率 [ml/(min·1.73m2)] 60.95±26.53 67.16±22.21 0.100腎功能正常[例 (%)] 28 (12) 25 (13) 0.818輕度腎損傷[例 (%)] 101 (43) 105 (55) 0.072中度腎損傷[例 (%)] 68 (29) 36 (19) 0.097重度腎損傷[例 (%)] 35 (15) 22 (12) 0.177

2.2血清NT-proBNP與eGFR的相關(guān)性分析

血清NT-proBNP與eGFR行Pearson相關(guān)分析，為了更好地顯示數(shù)據(jù)之間的關(guān)系，對變量NT-proBNP取對數(shù)，以達到更好的數(shù)據(jù)可視化效果。結(jié)果顯示NT-proBNP與eGFR呈顯著負相關(guān)性（總樣本r=-0.664；心功能正常組r=-0.686；心力衰竭組r=-0.721，P＜0.05）。

2.3各亞組患者的血清NT-proBNP水平變化（表2）

在心功能正常組中，腎功能正常亞組與腎功能輕度損傷亞組患者血清NT-proBNP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而腎功能輕、中、重度損傷三亞組間兩兩比較結(jié)果示隨腎功能損傷加重，NT-proBNP水平隨之升高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。心力衰竭組中，腎功能正常及腎功能輕、中度損傷三亞組間NT-proBNP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與其他三亞組比較，腎功能重度損傷亞組患者血清NT-proBNP水平均顯著升高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4不同腎功能損傷程度下應(yīng)用NT-proBNP診斷心力衰竭的ROC曲線分析（圖1）

當(dāng) eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2） 時，NT-proBNP用于診斷心力衰竭的最佳截斷值為1 070 pg/ml，敏感性為91.8%，特異性為72.6%，最佳曲線下面積（AUC）為 0.899（95%CI：0.846～0.952；P=0.000）；60＞eGFR≥30 ml/（min·1.73 m2）時，最佳截斷值為7 121 pg/ml，敏感性為80.2%，特異性為89.7%，最佳AUC為0.714（95%CI：0.550～0.878；P=0.022）； 當(dāng) eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）時，最佳截斷值為33 344 pg/ml，敏感性為83.3%，特異性為80.0%，最佳AUC為0.825（95%CI：0.644～1.000；P=0.018）。

表2 各亞組患者血清NT-proBNP水平的比較（±s）

圖1 NT-proBNP用于診斷不同腎功能損傷程度的心力衰竭的ROC曲線

3 討論

心力衰竭是一種由于心臟結(jié)構(gòu)或功能缺陷導(dǎo)致供血能力受損而無法滿足身體需要的一種復(fù)雜的臨床綜合征，是各種心臟疾病的終末階段。NT-proBNP是利鈉肽原（proBNP）的裂解產(chǎn)物，當(dāng)心肌細胞受牽拉、心腔充盈壓增加時，proBNP大量合成和分泌釋放，proBNP在分泌過程中或進入血液時等摩爾分解為具有生物活性的含32個氨基酸的C端片段的利鈉肽（BNP）和無生物活性的含76個氨基酸的N端片段的NT-proBNP。BNP的生物半衰期是20 min，而NT-proBNP的生物半衰期是60～120 min，因此，后者更便于臨床檢測[3]。

本研究也顯示心力衰竭患者的血清NT-proBNP水平較心功能正常組顯著升高，且與LVEF值呈負相關(guān)。NT-proBNP水平已成為診斷心力衰竭和評估預(yù)后的客觀、獨立指標(biāo)，但國內(nèi)外研究證實，除了心功能障礙，血清NT-proBNP水平亦受很多生理學(xué)和病理生理學(xué)因素影響，如性別、年齡、肥胖、血鈉水平及藥物等[4]。由于NT-proBNP分子質(zhì)量較大，沒有清除受體，主要通過腎小球濾過排泄[5]，當(dāng)eGFR顯著降低時，NT-proBNP會大量蓄積，因此，腎功能損傷將會影響循環(huán)中NT-proBNP水平。李迪[6]研究證明NT-proBNP與eGFR呈負相關(guān)（r=-0.459, P＜0.001）；林青等[7]也發(fā)現(xiàn)eGFR是NT-proBNP的獨立影響因素，eGFR每下降10 ml/（min·1.73 m2），NT-proBNP水平就增加27%，本研究亦顯示血清NT-proBNP與eGFR呈顯著負相關(guān)性。在無心功能障礙的情況下，腎功能正常的患者與腎功能輕度損傷患者血清NT-proBNP水平無明顯差異，而當(dāng)腎功能中、重度損傷時，血清NT-proBNP水平會有明顯升高，且隨eGFR降低而逐漸升高，提示由于腎臟的代償作用，輕度腎功能損傷不會明顯影響血清NT-proBNP水平，而腎功能中、重度損傷時，NT-proBNP因大量蓄積導(dǎo)致其水平明顯升高。

本研究心力衰竭組的相關(guān)數(shù)據(jù)提示，心力衰竭合并腎功能損傷的患者，僅在腎功能重度損傷時，血清NT-proBNP水平顯著升高，而在腎功能輕-中度損傷的情況下，心力衰竭患者的血清NT-proBNP水平較無腎功能損傷的患者無明顯升高。

綜上所述，腎功能狀態(tài)會影響循環(huán)中NT-proBNP的水平，當(dāng)合并腎功能中、重度損傷時，心力衰竭患者血清NT-proBNP水平顯著升高。臨床研究顯示，心力衰竭可導(dǎo)致不同程度的腎功能損傷，即通常所說的心腎綜合征[8]，因此，在應(yīng)用NT-proBNP診斷心力衰竭時要充分考慮到腎功能狀態(tài)的影響。

Januzzi等[9]通過一項國際化多中心研究發(fā)現(xiàn)，年齡在50～75歲的患者NT-proBNP最佳診斷臨界值為900 pg/ml，應(yīng)用此值診斷心力衰竭的敏感性和特異性分別為90%和84%。本研究結(jié)論提示，合并腎功能中、重度損傷的患者，NT-proBNP用于診斷心力衰竭的截斷值應(yīng)相應(yīng)提高，根據(jù)eGFR分層界定NT-proBNP診斷伴有腎功能損傷的心力衰竭的臨界值，可提高診斷準(zhǔn)確性。ROC曲線可反映隨診斷界值改變而呈動態(tài)變化的某種診斷方法的敏感性和特異性，是國際公認的用來比較診斷性試驗準(zhǔn)確性的工具。本研究通過繪制ROC曲線得出不同腎功能狀態(tài)下應(yīng)用NT-proBNP診斷心力衰竭的最佳截斷值。腎功能正常或輕度損傷、腎功能中度損傷、腎功能重度損傷情況下NT-proBNP診斷心力衰竭的截斷值分別為1 070、7 121、33 344 pg/ml，其最佳曲線下面積分別為0.899、0.714、0.825，均在0.7～0.9之間，說明該截斷值用于診斷心力衰竭時具有較高的準(zhǔn)確性。

本研究入選的患者可能存在其他導(dǎo)致血清NT-proBNP水平升高的因素，同時患者藥物的使用及其他相關(guān)治療也會影響血清NT-proBNP水平的測定，使在研究開始時實驗組和心功能正常組就存在著除研究因素以外的差異。因此，進行大樣本高質(zhì)量的臨床研究，得到更準(zhǔn)確的截斷值，以更好地診斷合并腎功能損傷的心力衰竭，是我們以后的研究方向。

[1] 王峰, 錢伯勇, 李春仙．慢性腎功能不全患者血清N端B型鈉尿肽前體水平變化的意義．現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué), 2012, 24： 1048-1049．

[2] Kilbride HS, Stevens PE, Raglestone G, et al. Accuracy of the MDRD（modification of Diet in renal disease)study and CKD-EPI（CKD epidemiology collaboration)equations for estimation of GFR in the elderly. Am J Kidney Dis, 2013, 61： 57-66.

[3] 趙愛國, 郭小天, 夏天, 等. 氨基末端腦鈉肽前體在慢性腎功能衰竭合并心力衰竭的診斷價值. 中華臨床醫(yī)師雜志 (電子版), 2011, 5： 726-730.

[4] 侯光友, 李冰, 徐華麗, 等. BNP/NT-proBNP在心力衰竭診斷治療中的應(yīng)用進展. 實用醫(yī)藥雜志, 2013, 30： 345.

[5] Moro C, Berlan M. Cardiovascular and metabolic effects of natriuretic peptides. Fundam Clin Pharmacol, 2006, 20, 1： 41-49.

[6] 李迪. 慢性心力衰竭患者血、尿NT-proBNP的臨床研究. 寧波大學(xué). 2011.

[7] 林青, 楊楓, 陳萍. NT-proBNP對心力衰竭并慢性腎臟病的診斷價值探討. 福建醫(yī)藥雜志, 2011, 33： 93-95.

[8] 劉啟云, 陳彩敏, 梁新劍, 等. N末端B型利鈉肽原在評估慢性心

腎綜合征患者預(yù)后中的價值. 中國循環(huán)雜志, 2013, 28： 442-445.

[9] Januzzi JL, van Kimenade R, Lainchbury J, et al. NT -proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in acute destabilized heart failure： an international pooled analysis of 1256 patients： the International Collaborative of NT-proBNP Study. Eur Heart J, 2006, 27： 330-337.

Impact of Renal Function Injury on the Diagnostic Value of NT-proBNP in Patients With Heart Failure

GAO Xiao-qun, LIAN Zhe-xun, QI Yu-jun, CHI Cheng.
Department of Cardiology, The Afliated Hospital of Qingdao University, Qingdao (266003), Shandong, China Corresponding Author: LIAN Zhe-xun, Email: lianzhexun@medmail.com.cn

Objective: To explore the impact of renal function injury on diagnostic value of NT-proBNP in patients with heart failure (HF).Methods: A total of 420 patients with cardiovascular disease at (50-75) years of age were divided into 2 groups based on left ventricular ejection fraction (LVEF): Control group, the patients with normal cardiac function, LVEF≥40%, n=232 and HF group, LVEF＜40%, n=188. According to estimated glomerular fltration rate (eGFR), each group contained 4 subgroups by Normal renal function (eGFR≥90 ml/min·1.73m2), Mild renal injury (90＞eGFR≥60 ml/min·1.73m2), Moderate renal injury (60＞eGFR≥30 ml/min·1.73m2) and Severe renal injury (eGFR＜30 ml/min·1.73m2). The changes of NT-proBNP level at diferent subgroups were observed and the optimal cut-of values of NT-proBNP for HF diagnosis were measured.Results: Compared with Control group, HF group had increased blood level of NT-proBNP, P＜0.05; NT-proBNP level was negatively related to eGFR (in all patients: r=-0.664, in Control group: r=-0.686 and in HF group: r=-0.721, P＜0.05). Within Control group, NT-proBNP level was similar between Normal renal function and Mild renal injury subgroups, P＞0.05, while it was much higher in Moderate and Severe renal injury subgroups than Normal renal function subgroup, P＜0.05.Within HF group, Severe renal injury subgroup had increased NT-proBNP level than other subgroups, P＜0.05. The best cutof value of NT-proBNP for HF diagnosis in patients with normal or mild renal injury was 1070 pg/mL (sensitivity: 91.8% and specifcity 72.6%); with moderate renal injury was 7121 pg/mL (sensitivity: 80.2% and specifcity: 89.7%); with severe renal injury was 33344 pg/mL (sensitivity: 83.3% and specifcity: 80%).Conclusion: Moderate to severe renal function injury could increase circulating level of NT-proBNP and therefore, the cut-of value of NT-proBNP for HF diagnosis should be elevated accordingly in patients of HF combing renal injury.

Heart failure; NT-pro B type natriuretic peptide; Glomerular fltration rate;

2016-07-01）

（編輯：許菁）

266003 山東省青島市，青島大學(xué)附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科

高小群 碩士研究生 主要從事冠心病研究 Email：gaoxiaoqun199012@sina.com 通訊作者：廉哲勛 Email：lianzhexun@medmail.com.cn

R54

A

1000-3614（2016）12-1189-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.12.010

方法：選取50～75歲的420例心血管疾病患者，根據(jù)超聲心動圖檢查測定的左心室射血分數(shù)（LVEF） 將患者分為心力衰竭組（LVEF＜40%，n=188）和心功能正常組（LVEF≥40%，n=232），再按估測腎小球濾過率（eGFR）將兩組均進一步分為腎功能正常亞組[eGFR≥90 ml/（min·1.73m2）]、腎功能輕度損傷亞組[90＞eGFR≥60 ml/（min·1.73m2）]、腎功能中度損傷亞組[60＞eGFR≥30 ml/（min·1.73m2）]及腎功能重度損傷亞組[eGFR＜30 ml/（min·1.73m2）4個亞組。觀察不同亞組血清NT-proBNP水平的變化及診斷心力衰竭的最佳截斷值。

結(jié)果：心力衰竭組患者NT-proBNP水平明顯高于心功能正常組（P＜0.05）；NT-proBNP與eGFR呈顯著負相關(guān)（總樣本r=-0.664；心功能正常組r=-0.686；心力衰竭組r=-0.721，P＜0.05）；心功能正常組中，與腎功能正常亞組比較，腎功能輕度損傷亞組的NT-proBNP水平無明顯升高（P＞0.05），腎功能中度損傷亞組和腎功能重度損傷亞組的NT-proBNP水平均明顯升高（P＜0.05）；心力衰竭組中，僅腎功能重度損傷亞組的NT-proBNP水平較其他亞組顯著升高（P＜0.05）。腎功能正?；蜉p度損傷時NT-proBNP診斷心力衰竭的最佳截斷值為1 070 pg/ml（敏感性為91.8%，特異性為72.6%），腎功能中度損傷時最佳截斷值為7 121 pg/ml（敏感性為80.2%，特異性為89.7%），腎功能重度損傷時最佳截斷值為33 344 pg/ml（敏感性為83.3%，特異性為80.0%）。

結(jié)論：腎功能中、重度損傷會影響循環(huán)中NT-proBNP水平，心力衰竭患者合并腎功能損傷時， NT-proBNP水平明顯升高，且與腎功能損傷程度呈正相關(guān)；在腎功能損傷情況下，應(yīng)用血清NT-proBNP診斷心力衰竭的截斷值應(yīng)相應(yīng)提高。