王福朝　王忠義　李鳳丹　趙海蕊　吳岱　靳紅緒

[摘要] 目的 觀察地佐辛硬膜外預(yù)防性鎮(zhèn)痛對遠(yuǎn)端胃切除患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及免疫功能的影響。 方法 選擇2014年1月～2015年3月河北醫(yī)科大學(xué)附屬衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院擇期行遠(yuǎn)端胃切除手術(shù)的患者60例，ASA分級Ⅰ～Ⅱ級。按隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組各30例。兩組患者硬膜外穿刺置管成功后，觀察組給予地佐辛5 mg（用生理鹽水稀釋到5 mL），對照組給予生理鹽水5 mL。再行全身麻醉，術(shù)中持續(xù)泵注瑞芬太尼及吸入七氟醚維持麻醉。手術(shù)結(jié)束前10 min硬膜外間隙注入0.125%羅哌卡因5 mL，術(shù)后均接鎮(zhèn)痛泵（0.125%羅哌卡因250 mL，每分鐘5 mL）。觀察患者一般資料、手術(shù)時間、術(shù)中鎮(zhèn)痛藥用量，記錄患者術(shù)后4、8、12、24、48 h 視覺模擬評分（VAS）評分及蘇醒后鎮(zhèn)靜評分。分別于術(shù)前（T0）、術(shù)畢（T1）、術(shù)后6 h（T2）、 術(shù)后24 h（T3）、術(shù)后48 h（T4）抽取肘靜脈血檢測CD3+、CD4+、CD8+、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）。觀察記錄患者術(shù)后鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)、應(yīng)用靜脈止痛藥次數(shù)及術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 兩組患者的一般情況、手術(shù)時間及術(shù)中瑞芬太尼用量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；觀察組術(shù)后鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)及應(yīng)用止痛藥的次數(shù)均明顯少于對照組（P < 0.05），術(shù)后4、8、12、24、48 h的VAS評分顯示觀察組疼痛明顯減輕（P < 0.05），術(shù)后惡心、頭暈不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。兩組患者在T1、T2和T3時CD3+與CD4+細(xì)胞比例與T0時點比較均降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05），觀察組CD3+與CD4+細(xì)胞比例均高于對照組（均P < 0.05）；與T0時點比較，兩組NK細(xì)胞比例在T2和T3時均降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05），T2和T3時點，觀察組NK細(xì)胞比例均高于對照組（均P < 0.05）。 結(jié)論 地佐辛硬膜外預(yù)防性鎮(zhèn)痛，可以緩解遠(yuǎn)端胃切除手術(shù)患者術(shù)后疼痛，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物，對機體細(xì)胞免疫功能的抑制較輕。

[關(guān)鍵詞] 地佐辛；硬膜外；預(yù)防性鎮(zhèn)痛；胃切除手術(shù)；免疫功能

[中圖分類號] R735.2 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）10（a）-0064-05

Effect of Dezocine prophylactic epidural analgesia on distal gastrectomy postoperative analgesia and its influence of immune function

WANG Fuchao WANG Zhongyi LI Fengdan ZHAO Hairui WU Dai JIN Hongxu

Department of Anesthesiology， Harrison International Peace Hospital， Hebei Medical University， Hebei Province， Hengshui 053000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of dezocine preventive epidural analgesia on distal gastrectomy postoperative analgesia and its influnce on immune function. Methods Sixty patients from January 2014 to March 2015 carried distal gastrectomy in Harrison International Peace Hospital， Hebei Medical University， （ASA grade Ⅰ-Ⅱ） were randomly divided into observation group and control group according to the random number table， with 30 cases in each group. All patients were received epidural catheterization success， observation group was given Dezocine 5 mg （diluted with saline to 5 mL）. The control group received normal saline 5 mL. Then all patients were received general anesthesia with Sevoflurane and intraoperative continuous infusion of Remifentanil. 10 min before the end of surgery， all the patients were received epidural space injection of 0.125% Ropivacaine 5 mL， and accepted PCEA （0.125% Ropivacaine 250 mL， 5 mL per minute）. General information， operative time and intraoperative analgesics amount of all patients were observed. 4， 8， 12， 24， 48 h postoperative visual analogue scale （VAS score） and sedation score after awake were recorded. CD3+， CD4+， CD8+ in venous blood， natural killer cells （NK cells） of all patients were detected before surgery （T0）， the end of surgery （T1）， 6 h after surgery （T2）， 24 h after surgery （T3）， 48 h after surgery （T4）. Then the postoperative analgesia pressing times， number of intravenous analgesics and postoperative adverse reactions of all patients were observed and recorded. Results There was no significant difference in the general condition of the patient， operative time and dosage of intraoperative Remifentanil between the two groups （P > 0.05）. The postoperative analgesia number of times of pressed pump and analgesics of observation group were significantly less than those of the control group （P < 0.05）， patients′ VAS scores 4， 8， 12， 24， 48 h after surgery showed significantly reduced in observation group （P < 0.05）， postoperative nausea vomiting and other adverse reactions was no significant difference （P > 0.05）. In the time T1， T2 and T3， the percentage of CD3+ and CD4+ cell in the two groups was lower than those at T0； and the observation group was higher than control group （P < 0.05）； in the time T2 and T3， the NK cell ratio of the two groups was lower than T0， and the observation group was higher than control group （P < 0.05）. Conclusion Prophylactic epidural analgesia Dezocine can relieve postoperative pain of patients with distal gastrectomy， reduce postoperative analgesic drugs， and little cell immune function inhibition.

[Key words] Dezocine； Epidural anesthesia； Preventive analgesia； Gastrectomy operative； Immune function

手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后疼痛嚴(yán)重影響患者術(shù)后康復(fù)及生活質(zhì)量，其引起的刺激致使機體神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)-免疫調(diào)節(jié)發(fā)生變化，從而引起機體內(nèi)環(huán)境紊亂[1]。預(yù)防性鎮(zhèn)痛可以減輕圍術(shù)期的有害刺激，降低外周和中樞敏化，降低術(shù)后疼痛強度，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。地佐辛作為新型的阿片類受體激動-拮抗藥，具有較強的抑制疼痛感及降低藥物依賴性的作用[2]。本研究擬對60例遠(yuǎn)端胃切除手術(shù)患者采用地佐辛硬膜外預(yù)防性鎮(zhèn)痛，探討其對術(shù)后鎮(zhèn)痛及免疫功能的影響，為臨床安全及有效應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年1月～2015年3月河北醫(yī)科大學(xué)附屬衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院（以下簡稱“我院”）擇期行遠(yuǎn)端胃切除手術(shù)患者60例，美國麻醉師協(xié)會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級，性別不限。年齡48～76歲，體重50～86 kg，所有患者均經(jīng)硬膜外穿刺置管后行全身麻醉。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物者；②既往有精神病史者；③不配合或不能很好交流者；④有全身麻醉或硬膜外麻醉禁忌證者；⑤有脊柱畸形及脊柱手術(shù)史者；⑥因任何原因拒絕或放棄實驗者。采用隨機數(shù)字表法隨機分為兩組（n = 30），觀察組和對照組。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

術(shù)前準(zhǔn)備：兩組患者術(shù)前30 min均使用苯巴比妥鈉0.01 g，阿托品0.5 mg，入室后常規(guī)生命體征監(jiān)測，開發(fā)靜脈通路，選擇T7～T8椎間隙穿刺，穿刺成功后向頭端置入硬膜外導(dǎo)管3 cm。硬膜外間隙注入2%利多卡因3 mL試驗量，觀察5 min無脊麻現(xiàn)象，麻醉平面出現(xiàn)后行麻醉誘導(dǎo)。

麻醉誘導(dǎo)：采用咪達唑侖0.03 mg/kg（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：20130812），舒芬太尼0.4 μg/kg（宜昌人福藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：1130908），順阿曲庫銨0.2 mg/kg（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：13113022），丙泊酚1.0 mg/kg（四川國瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號：1312272）行麻醉誘導(dǎo)。

麻醉維持：術(shù)中機械通氣，潮氣量8～10 mg/kg，呼吸次數(shù)10～12次/min，維持呼氣末二氧化碳分壓（PetCO2）在35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），持續(xù)泵注瑞芬太尼0.2 μg/（kg·min）（宜昌人福藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：6130617），同時吸入七氟醚，維持BIS為45～55，根據(jù)BIS監(jiān)測調(diào)整七氟醚濃度。

術(shù)后鎮(zhèn)痛：兩組患者手術(shù)結(jié)束前10 min硬膜外間隙注入0.125%羅哌卡因5 mL，之后接硬膜外鎮(zhèn)痛泵（0.125%羅哌卡因250 mL，持續(xù)量5 mL/h，單次追加量5 mL）。

手術(shù)開始前10 min，觀察組硬膜外腔給予地佐辛5 mg（揚子江藥業(yè)集團有限公司，生產(chǎn)批號：13120641）用生理鹽水稀釋到5 mL，對照組給予生理鹽水5 mL。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察患者一般資料、手術(shù)時間、術(shù)中鎮(zhèn)痛藥用量。記錄患者術(shù)后4、8、12、24、48 h的視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）及Ramsay鎮(zhèn)靜評分。分別于術(shù)前（T0）、術(shù)畢（T1）、術(shù)后6 h（T2）、術(shù)后24 h（T3）、術(shù)后48 h（T4）抽取肘靜脈血檢測CD3+、CD4+、CD8+、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）。觀察記錄患者術(shù)后鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)、應(yīng)用靜脈止痛藥次數(shù)及術(shù)后不良反應(yīng)。VAS評分標(biāo)準(zhǔn)：0分為無痛；1～3分為輕度疼痛，不影響睡眠；4～6分為中度疼痛，輕度影響睡眠；7～10分為重度疼痛，患者不能入睡或疼醒。Ramsay鎮(zhèn)靜評分[3]：1分為不安靜煩躁，2分為安靜合作，3分為嗜睡能聽從指令，4分為睡眠狀態(tài)但可喚醒，5分為睡眠狀態(tài)對較強的刺激才有反應(yīng)遲鈍，6分為深睡狀態(tài)呼喚不醒。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)各時點比較采用單因素重復(fù)測量比較的方差分析，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況及手術(shù)時間比較

兩組患者的年齡、體重、手術(shù)時間及術(shù)中瑞芬太尼用量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。觀察組頭暈患者2例，對照組惡心、頭暈患者共3例，兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

2.2 兩組患者術(shù)后VAS評分及鎮(zhèn)靜評分比較

觀察組術(shù)后4、8、12、24、48 h VAS評分低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01），且隨著時間的延長，兩組患者的VAS評分逐漸降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；兩組患者術(shù)后4、8、12、24、48 h各時點鎮(zhèn)靜評分，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），術(shù)后兩組患者的鎮(zhèn)靜評分隨著時間的延長逐漸降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)、應(yīng)用靜脈止痛藥次數(shù)比較，觀察組少于組對照（P < 0.05）。

2.3 兩組患者各時間點T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞的比較

與T0時點比較，兩組患者在T1、T2和T3時CD3+與CD4+細(xì)胞比例均降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；觀察組在T1、T2和T3時，CD3+與CD4+細(xì)胞比例均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；兩組患者各時點CD8+細(xì)胞比例變化不大，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；與T0時點比較，觀察組和對照組NK細(xì)胞比例在T2和T3時均降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），與對照組比較，觀察組NK細(xì)胞比例在T2和T3時均升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。

3 討論

手術(shù)創(chuàng)傷、疼痛刺激、麻醉操作和藥物均可使機體產(chǎn)生一系列復(fù)雜的應(yīng)激反應(yīng)，使機體的內(nèi)環(huán)境發(fā)生異常變化，進而使機體免疫功能受到抑制，增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，影響患者術(shù)后康復(fù)[4]，尤其是創(chuàng)傷較大的手術(shù)。胃腸道等大手術(shù)能抑制機體免疫功能數(shù)日，而且手術(shù)創(chuàng)傷越大術(shù)后免疫抑制的程度越深，維持時間越長[5]。手術(shù)應(yīng)激可作用于免疫系統(tǒng)使免疫細(xì)胞合成并釋放β-內(nèi)啡肽，這種內(nèi)源性阿片肽是重要的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，可影響免疫系統(tǒng)的功能，產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)[6]。而術(shù)后機體的免疫功能狀態(tài)與術(shù)后感染、并發(fā)癥的發(fā)生等密切相關(guān)，術(shù)后疼痛作為一種不良刺激，也會引起機體產(chǎn)生應(yīng)激及炎性反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等一系列的改變[7]。因此，合適的鎮(zhèn)痛方法及鎮(zhèn)痛藥物，不僅可以提高患者術(shù)后的舒適度，還能減輕由疼痛引起的應(yīng)激反應(yīng)，保護機體的免疫功能。

預(yù)防性鎮(zhèn)痛是指治療方案在超過干預(yù)作用持續(xù)的時間之后，與常規(guī)治療、安慰劑治療或無治療比較仍能觀察到疼痛減輕和鎮(zhèn)痛藥用量減少的現(xiàn)象[8]。預(yù)防性鎮(zhèn)痛的目的是減輕或消除圍術(shù)期有害刺激造成的敏化，在創(chuàng)傷開始前采取各種措施阻斷外周損傷沖動向中樞傳遞及傳導(dǎo)，可以預(yù)防創(chuàng)傷或術(shù)后疼痛的發(fā)生。

目前，術(shù)后鎮(zhèn)痛仍以阿片類鎮(zhèn)痛藥物為主，其鎮(zhèn)痛效果佳，但術(shù)后不良反應(yīng)如呼吸抑制、惡心嘔吐及過度鎮(zhèn)靜等發(fā)生率較高，而且較多研究表明，阿片類藥物激動μ受體，可抑制T淋巴細(xì)胞增殖、中性粒細(xì)胞聚集、巨噬細(xì)胞功能和NO的釋放，抑制機體的免疫功能[9-10]，地佐辛是一種新型強效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，可通過激動κ受體，產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛及輕微的鎮(zhèn)靜作用，且對μ受體具有較弱的拮抗作用，無μ受體依賴性，故地佐辛具有良好的鎮(zhèn)痛作用，同時呼吸抑制、惡心嘔吐等不良反應(yīng)較少，且程度較輕微[11-13]。多項研究表明，應(yīng)用地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛效果明確[14-18]。但是地佐辛用于硬膜外麻醉是否與傳統(tǒng)的阿片類藥物一樣，具有免疫抑制作用，目前仍不明確。

本研究結(jié)果顯示觀察組術(shù)后鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)及應(yīng)用止痛藥的次數(shù)明顯少于對照組（P < 0.05），術(shù)后4、8、12、24、48 h的VAS評分顯示觀察組患者術(shù)后疼痛明顯減輕（P < 0.05），術(shù)后惡心、頭暈不良反應(yīng)比較無明顯差異，說明地佐辛應(yīng)用于硬膜外預(yù)防性鎮(zhèn)痛術(shù)后鎮(zhèn)痛效果確切，無明顯不良反應(yīng)，可安全應(yīng)用于臨床。

機體免疫效應(yīng)包括細(xì)胞免疫和體液免疫，其中T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫起重要作用[19]。CD3+可反映細(xì)胞免疫的總體水平；CD4+在細(xì)胞免疫應(yīng)答中起著輔助作用，通過分泌大量細(xì)胞因子而激活炎性反應(yīng)；CD8+為免疫抑制細(xì)胞，通過刺激免疫抑制因子的分泌，發(fā)揮細(xì)胞免疫功能的抑制作用，而NK細(xì)胞在體內(nèi)具有免疫監(jiān)視、防御及調(diào)節(jié)作用[20]。地佐辛具有部分μ受體拮抗作用，可降低部分細(xì)胞免疫的抑制功能[21-22]。本研究中，與術(shù)前比較，兩組患者術(shù)后6、12 h與24 h CD3+與CD4+細(xì)胞比例均降低，NK細(xì)胞在術(shù)后12 h與24 h比例降低，但是與對照組比較，觀察組在T1、T2和T3時，CD3+與CD4+細(xì)胞比例較高，NK細(xì)胞比例在T2和T3時均較高，說明手術(shù)以及麻醉可以影響患者的免疫功能，地佐辛能夠減輕由于手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉藥物及術(shù)后疼痛等對機體免疫功能產(chǎn)生的抑制作用，其原因可能與地佐辛硬膜外預(yù)防性鎮(zhèn)痛可以減輕機體術(shù)后疼痛，降低機體應(yīng)激反應(yīng)水平有關(guān)，另一方面可能與地佐辛具有部分μ受體拮抗作用，可以減輕部分細(xì)胞免疫功能抑制有關(guān)。

綜上所述，地佐辛硬膜外預(yù)防性鎮(zhèn)痛用于遠(yuǎn)端胃切除患者，可以緩解術(shù)后疼痛，并且較少發(fā)生不良反應(yīng)，同時還可以減少手術(shù)以及麻醉對機體的免疫抑制作用，可安全用于臨床。

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（收稿日期：2016-05-30 本文編輯：任 念）

（本欄目主編：王庚）