王新華，林美萍，許琳

(1 山東黃河醫(yī)院，濟南250032；2 濟南軍區(qū)總醫(yī)院)

?

不同劑量螺內酯對難治性高血壓患者的療效及糖脂代謝的影響

王新華1，林美萍1，許琳2

(1 山東黃河醫(yī)院，濟南250032；2 濟南軍區(qū)總醫(yī)院)

目的 探討不同劑量螺內酯對難治性高血壓患者的療效及糖脂代謝的影響。方法 選取難治性高血壓患者180例，根據治療方法不同，隨機均分為對照組、觀察1組、觀察2組，對照組給予非洛地平緩釋片5mg，培哚普利4mg，氫氯噻嗪25mg，口服，1次/d；觀察1組在以上3種藥物基礎上，加螺內酯20mg，1次/d；觀察2組在以上3種藥物基礎上，加螺內酯40mg，1次/d。療程均為8周，于治療前、治療后8周觀察血壓控制情況；行超聲心動圖觀察左心房內徑(LA)、左心室內徑、室間隔厚度、左室后壁厚度；檢測血電解質、血糖、血脂、血尿酸、血肌酐，并記錄不良反應。結果 3組治療后8周與治療前相比，SBP、DBP、PP均有降低(P均<0.05)；觀察1、2組血壓控制較對照組明顯(P均<0.05)；兩觀察組組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。3組治療后LA較治療前均有改善(P<0.05)；與對照組比較，觀察1、2組治療后LA差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)；觀察1、2組組間比較，P﹥0.05。結論 小劑量螺內酯可提高難治性高血壓患者常規(guī)治療的效果，能有效控制血壓，可逆轉左室肥厚，對糖脂代謝無影響，且安全，不良反應少。

難治性高血壓；螺內酯；療效；血糖；血脂；代謝

高血壓是最常見的慢性非傳染性疾病之一，是心腦血管疾病重要的危險因素，高血壓的有效控制將明顯減少心血管事件、腦卒中及腎臟損害[1]。難治性高血壓(RH)是高血壓的特殊類型，因受到諸多因素的影響使血壓難以控制，成為高血壓治療的難點。近年來，有關RH治療研究較多，本文探討了不同劑量螺內酯聯(lián)合3種固定組合降壓藥物治療RH療效及安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年1月～2015年12月本院收治的RH患者180例，均符合RH診斷標準[2]。采用隨機數(shù)字表法隨機分為觀察1組、觀察2組、對照組，各60例。男99例、女81例，年齡42～87(60.4±11.5)歲，高血壓病程12.8年?；颊呔涍^包括利尿劑在內的3種或4種降壓藥物治療1個月以上,血壓仍未達標，未應用過醛固酮(ALD)拮抗劑。排除標準：繼發(fā)性高血壓、白大衣性高血壓、單純收縮期高血壓、嚴重心肝腎功能不全、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病，對螺內酯、非洛地平緩釋片、氫氯噻嗪、培哚普利過敏或不適合者。3組年齡、性別、病程、病情具有可比性。

1.2 方法 患者均先尋找并去除引起血壓難以控制的原因或誘因，給予嚴格控制鈉鹽攝入、運動、減肥、戒煙限酒、改善睡眠、調節(jié)心理情緒等干預措施。在此基礎上，對照組給予非洛地平緩釋片5 mg，培哚普利4 mg，氫氯噻嗪25 mg，口服，均1次/d。觀察1組在對照組用藥基礎上，給予螺內酯20 mg，口服，1次/d；觀察2組給予螺內酯40 mg，口服，1次/d。3組均連續(xù)用藥8周，期間不更換其他降壓藥物。

1.3 觀察指標及其測量方法 ①血壓：治療前、治療期間至少每周測一次診室血壓(觀察SBP、DBP)；治療前、治療8周后分別行動態(tài)血壓監(jiān)測(德國愛醫(yī)盟股份公司無創(chuàng)性便攜式動態(tài)血壓監(jiān)護儀MOBIL-O-GRAPS),觀察dSBP、dDBP、dPP、nSBP、nDBP、nPP、24 h SBP、24 h DBP、24 h PP；②超聲心動圖指標:左心房內徑(LA)、左心室內徑(LV)、室間隔厚度(IVS)、左室后壁厚度(LVPW)；③電解質、血脂、血糖、血尿酸、血肌酐。同時，記錄用藥期間出現(xiàn)的不良反應。

1.4 療效判斷標準 顯效：血壓下降至≤140/90 mmHg，或老年人血壓下降至≤150/90 mmHg，或在原血壓基礎上DBP下降≥10 mmHg，SBP下降≥20 mmHg；且伴隨癥狀消失。有效：血壓下降至≤150/95 mmHg 或在原血壓基礎上DBP下降<10 mmHg，SBP下降10～19 mmHg。無效：未達到有效的標準。

2 結果

2.1 3組臨床療效比較 觀察1組顯效43例(71.6%)、有效14例(23.3%)、總有效率94.9%；觀察2組顯效42例(70.0%)、有效15例(25.0%)、總有效率95.0%；對照組顯效35例(58.3%)、有效16例(26.6%)、總有效率84.9%。兩觀察組與對照組總有效率比較，P均<0.05，兩觀察組組間比較，P>0.05。

2.2 3組血壓控制情況 3組治療8周后動態(tài)血壓指標(dSBP、dDBP、dPP、nSBP、nDBP、nPP、24hSBP、24hDBP、24hPP)與治療前相比，均有降低(P均<0.05)；觀察1、2組動態(tài)血壓各項指標與對照組比較下降更明顯(P均<0.05)；兩觀察組間比較，P均>0.05。見表1、2。

表1 3組治療前、后dSBP、nSBP、dDBP、nDBP比較

注：與同組治療前比較，★P<0.05；與對照組同時間比較，*P<0.05。

表2 3組治療前、后dPP、nPP、24 h SBP、24 h DBP、24 h PP比較

注：與同組治療前比較，★P<0.05；與對照組同時間比較，*P<0.05。

2.3 3組治療前后超聲心動圖部分指標比較 對照組治療前LA、LV、IVS、LVPW分別為(39.2±1.5)、(54.5±4.4)、(10.3±1.4)、(10.8±1.8)mm，治療8周時分別為(35.7±1.4)、(50.4±3.4)、(9.7±1.0)、(9.8±2.8)mm；觀察1組治療前分別為(39.4±2.4)、(54.7±4.0)、(11.0±1.0)、(10.1±1.7)mm，治療8周時分別為(33.7±1.3)、(48.5±1.4)、(9.8±1.0)、(9.9±1.0)mm；觀察2組治療前分別為(38.3±2.3)、(53.7±3.6)、(10.6±1.3)、(10.1±1.1)mm，治療8周時分別為(32.3±1.4)、(47.5±1.4)、(10.0±1.0)、(9.8±1.5)mm。3組治療8周后與治療前相比，LA均有好轉，觀察1組、2組與對照組相比改善明顯(P均<0.05)；觀察1組、2組之間比較，P>0.05。3組治療后LV、IVS、LVPW均較治療前下降，但差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。

2.4 3組治療前后血鉀、血脂、血糖、血尿酸比較 對照組治療前血鉀、低密度脂蛋白、膽固醇、血糖、尿酸、肌酐分別為(4.1±0.8)、(2.3±0.3)、(4.9±0.4)、(6.2±0.6)mmol/L，(247.7±11.7)、(74.8±7.5)μmol/L；治療8周時分別為(4.0±0.7)、(2.3±0.2)、(4.7±0.6)、(6.3±0.8)mmol/L，(249.8±12.6)、(75.3±8.5)μmol/L。觀察1組治療前分別為(4.1±0.6)、(2.3±0.3)、(4.8±0.4)、(6.5±0.8)mmol/L，(247.7±11.4)、(73.0±8.6)μmol/L；治療8周時分別為(4.1±0.7)、(2.4±0.4)、(4.7±0.4)、(6.7±0.8)mmol/L，(251.3±11.4)、(75.1±6.8)μmol/L。觀察2組治療前分別為(4.0±0.4)、(2.4±0.6)、(4.8±0.4)、(6.0±0.7)mmol/L，(251.3±11.4)、(75.6±8.8)μmol/L；治療8周時分別為(4.3±0.8)、(2.4±0.5)、(4.8±0.2)、(6.1±0.8)mmol/L，(253.7±12.7)、(76.3±8.1)μmol/L。3組治療8周后與治療前相比，血鉀、低密度脂蛋白、膽固醇、尿酸、肌酐比較，P均>0.05。觀察2組治療后血鉀水平較對照組和觀察1組偏高，但尚在正常范圍，且無統(tǒng)計學意義。

2.5 不良反應 觀察2組有2例出現(xiàn)乳腺腫脹，減量后癥狀逐漸消失，無其他不良反應。

3 討論

近年來，針對RH的研究較多，ALD受體拮抗劑在RH中應用越來越受到關注。從RH發(fā)生機制分析，高鹽攝入、肥胖、頸動脈壓力反射功能減退是RH的基本原因[3]，交感神經及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性增強及持續(xù)存在是RH的重要發(fā)病機制之一[4]。在RAAS中，AngⅡ可刺激腎上腺皮質分泌ALD，造成鈉潴留，增加體內容量負荷；AngⅡ作用于血管平滑肌使血管收縮，引起血壓的升高及維持[5]。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)可阻斷AngⅡ作用而降血壓，在高血壓藥物治療中ACEI、ARB被廣泛應用。但在臨床應用中發(fā)現(xiàn)，ACEI或ARB治療高血壓，患者體內ALD在用藥后先降低后又升高，以致血壓難以控制，出現(xiàn)ALD逃逸[6,7]現(xiàn)象。ALD逃逸可使血漿及局部組織ALD水平增高，導致水鈉潴留進一步加重，交感神經興奮性增高，心肌肥大及纖維化，血管內皮功能異常，胰島素抵抗(IR)等[8～10]，從而對心血管系統(tǒng)產生一些不利影響。螺內酯是最早應用的ALD受體拮抗劑，可對腎小管以外的ALD靶器官起作用[11]，主要通過抑制RAAS，進一步減輕水鈉潴留，改善IR，抑制ALD逃逸，改善血管內皮功能，起到降壓及保護靶器官作用，國內外一些研究和臨床觀察[12～14]也支持這一觀點。同時，該藥還作用于腎遠曲小管和集合管，通過阻斷Na+-K+和Na+-H+交換，使Na+、C1-和水排泄增多，K+、Mg2+和H+排泄減少，從而減輕水鈉潴留，利尿降壓。

本文旨在探討不同劑量螺內酯聯(lián)合其他降壓藥物治療RH的臨床療效，對血糖、血脂等代謝指標的影響以及其安全性。目前，臨床上對RH患者聯(lián)合降壓藥物多主張優(yōu)先選擇ACEI或ARB、CCB和噻嗪類利尿劑[15，16]，在此基礎上如血壓仍不能達標，腎功能正常的RH患者，可考慮加ALD拮抗劑。本研究結果顯示，3組對血壓控制均有效，兩觀察組降壓效果優(yōu)于對照組；觀察1、2組之間比較，差異無統(tǒng)計學意義；治療后觀察1、2組LA改善較對照組更明顯；觀察1、2組組間比較，差異無統(tǒng)計學意義；治療8周后，3組LV、LVPW、IVS均有改善，但與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；觀察1、2組，對照組組間比較無統(tǒng)計學意義；3組治療后血脂、血糖、血尿酸、血肌酐、血鉀指標均在正常范圍；在用藥過程中只有觀察2組(螺內酯40 mg/d)有2例出現(xiàn)乳腺腫脹，減量后癥狀逐漸消失，無其他不良反應。提示培哚普利、非洛地平及氫氯噻嗪聯(lián)合治療RH有效；在此基礎上聯(lián)合螺內酯后降壓效果更明顯，與國內一些臨床研究[12,13]一致，但這些研究大多采用自身對照觀察，以螺內酯20～40 mg/d聯(lián)合其他降壓藥物，未明確螺內酯哪種劑量更適宜。本研究分別以螺內酯20 mg/d、40 mg/d設觀察組，結果示：螺內酯20 mg/d降壓效果與螺內酯40 mg/d無差異，且無明顯不良反應。治療8周后，3組LV、LVPW、IVS雖有改善，但較治療前差異無統(tǒng)計學意義，考慮與觀察時間短(8周)有關。

綜上所述，在RH治療中加用小劑量螺內酯，可起到有效降壓作用，且不良反應較少，值得臨床推廣。需要注意的是，在加用螺內酯前應檢測腎功能和血鉀。

[1] 陳灝珠,鐘南山,陸再英,等.內科學[M].8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:257.

[2] 孫寧玲,霍勇,王繼光,等.難治性高血壓診斷治療中國專家共識[J].中國介入心臟病學雜志，2013,21(2):69-73.

[3] Ubaid-Girioli S, Ferreira-Melo SE, Souza LA, et al．Aldosterone escape with diuretic or angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱ receptor blocker combination therapy in patients with mild to moderate′hypertension[J]. J Clin Hypertens(Greenwich), 2007,9(10)：770-774.

[4] 毛興惠.難治性高血壓治療研究進展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2016,32(10):1508-1510.

[5] 陳灝珠,林果為,王吉耀,等.實用內科學[M].14版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:1496-1497.

[6] Tsioufis C, Kordalis A, Flessas D, et al. Pathophysiology of resistant hypertension: the role of sympathetic nervous system[J]. Int J Hypertens, 2011,2011:642416.

[7] 吳增穎,范煜東,楊斌武.血管緊張素轉換酶抑制劑的醛固酮逃逸現(xiàn)象[J].蘭州大學學報(醫(yī)學版),2005,31(2):100-101.

[8] 付紅莉,房振英.醛固酮逃逸和心血管疾病[J].心血管病學進展,2004,25(6):461-463.

[9] 施洋,李瀾,邢曉雪,等.心肌纖維化與慢性心力衰竭研究進展[J].中國臨床藥理學雜志，2016,32(1):87-88.

[10] 康軍聰,段力園,馬慧娟,等.鹽皮質激素與胰島素抵抗的影響[J].醫(yī)學綜述,2015,21(4)：605-607.

[11] Duprez DA．Aldosterone and the vasculature：mechanisms mediating resistant hypertenion[J]． J Clin Hypertens(Greenwich), 2007,9(1 Suppl 1):13-18.

[12] 張波.螺內酯治療難治性高血壓療效觀察[J].吉林醫(yī)學,2012,23(1):105-106.

[13] 楊省利,潘軍強,張殿新,等.小劑量螺內酯治療頑固性高血壓病的療效和安全性[J].心臟雜志,2011,23(6):822-823.

[14] 王翔凌,劉德平.難治性高血壓[J].中國心血管雜志,2015,20(6):414-419.

[15] 黃雨晴,馮穎青.難治性高血壓的臨床研究進展[J].循證醫(yī)學,2014,14(6):323-332.

[16] 孫寧玲.《難治性高血壓診斷治療中國專家共識》要點及解讀[J].中國循環(huán)雜志,2014，29(4):241-243.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.45.027

R544.1

B

1002-266X(2016)45-0080-03

2016-09-11)