王曉亮，趙英水

(1.榆林市第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西 榆林 719000；2.西北大學(xué)，陜西 西安 710000)

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人附睪分泌蛋白4在各分期慢性腎臟疾病患者血清中變化及臨床價(jià)值

王曉亮1，趙英水2

(1.榆林市第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西 榆林 719000；2.西北大學(xué)，陜西 西安 710000)

目的 探討人附睪分泌蛋白4(HE4)在各分期慢性腎臟疾病患者血清中變化及臨床價(jià)值。方法 選取慢性腎臟疾病(CKD)患者136例，根據(jù)腎小球?yàn)V過率(eGRF)值將患者分為CKD1期(n=41)、CKD2期(n=33)、CKD3期(n=17)、CKD4期(n=21)和CKD5期(n=24)，將eGRF<60 mL·min-1作為腎功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同期，選取健康者40例作為對(duì)照組，檢測血尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、尿酸(UA)和胱蛋白酶抑制劑C(CysC)水平，利用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA法)對(duì)血清中HE4水平進(jìn)行檢測，利用受試者工作特征曲線(ROC曲線)對(duì)血清中不同指標(biāo)在預(yù)測腎功能不全中的價(jià)值進(jìn)行分析。結(jié)果 與對(duì)照組相比，CKD患者血清HE4、BUN、Scr、UA和CysC水平均升高，CKD患者中，CKD3期、CKD4期和CKD5期患者血清HE4、BUN、Scr、UA和CysC水平均高于CKD1期和CKD2期患者，且CKD2期患者血清HE4高于CKD1期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Pearson相關(guān)分析顯示，CKD患者血清中HE4水平與BUN、Scr和CysC均呈正相關(guān)(r=0.295、0.342和0.416，P<0.05)，Spearman相關(guān)分析顯示，CKD患者血清中HE4水平與CKD分期呈正相關(guān)(rs=0.497，P<0.05)；ROC曲線分析顯示，CKD患者血清中HE4、BUN、Scr、UA和CysC均對(duì)腎功能不全具有預(yù)測價(jià)值，且HE4在預(yù)測腎功能不全時(shí)，曲線下面積、靈敏度和特異度均優(yōu)于BUN、Scr、UA和CysC。結(jié)論 HE4在CKD患者血清中出現(xiàn)升高，且隨患者分期而逐漸增加，可作為早期發(fā)現(xiàn)腎功能不全的輔助診斷指標(biāo)。

慢性腎臟疾??；人附睪分泌蛋白4；分期；腎功能不全

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)作為腎內(nèi)科常見病，具有發(fā)病率高、伴發(fā)心血管病率高、病死率高等特點(diǎn)，近年來，隨著人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，CKD發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類健康[1]。CKD病程進(jìn)展是個(gè)緩慢的過程，終末期會(huì)導(dǎo)致尿毒癥而威脅患者生命，因此，早期發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行有效的控制干預(yù)，有助于阻止病程進(jìn)展，改善患者預(yù)后[2]。人附睪分泌蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)作為新近發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物，廣泛表達(dá)于生殖系統(tǒng)、乳腺上皮、上呼吸道、腎遠(yuǎn)曲小管等組織中，具有免疫調(diào)節(jié)和抑制細(xì)胞增殖的功能[3]，與卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、泌尿系統(tǒng)移行細(xì)胞癌、肺癌等多種惡性腫瘤發(fā)生有關(guān)，其診斷靈敏度和特異度均優(yōu)于糖類抗原125(CA125)[4]。也有研究指出[5]，血清HE可反映男性腎損傷腎小球?yàn)V過功能。本研究擬對(duì)各分期慢性腎臟疾病患者血清中HE變化進(jìn)行分析，探討其對(duì)嚴(yán)重腎功能衰竭和尿毒癥的診斷價(jià)值，以期為臨床實(shí)踐提供基礎(chǔ)資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年3月至2016年4月在榆林市第一醫(yī)院腎內(nèi)科住院治療的CKD患者136例，其中，男性61例，女性75例，年齡25～79歲，平均年齡(63.8±10.5)歲，原發(fā)病類型：慢性腎小球腎炎35例，腎盂腎炎11例，糖尿病腎病17例，腎病綜合征23例，狼瘡性腎炎9例，紫癜性腎炎2例，IgA腎病13例，高血壓腎病26例。所有患者均符合2002年K/DOQI《慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除腎功能急性惡化者、接受血液透析治療者、心功能嚴(yán)重不全者、急慢性感染者、自身免疫系統(tǒng)疾病者、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者、惡性腫瘤者。根據(jù)CKD-EPI公式計(jì)算的腎小球?yàn)V過率(eGRF)值對(duì)患者進(jìn)行分組[7]：CKD1期41例：eGRF≥90 mL·min-1；CKD2期33例：60 mL·min-1≤eGRF<90 mL·min-1；CKD3期17例：30 mL·min-1≤eGRF<60 mL·min-1；CKD4期21例：15 mL·min-1≤eGRF<30 mL·min-1；CKD5期24例：eGRF<15 mL·min-1；將eGRF<60 mL·min-1作為腎功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)。同期，從體檢中心選取健康者40例作為對(duì)照組，其中，男性18例，女性22例，平均年齡(62.9±9.8)歲，排除腎臟疾病、惡性腫瘤、急慢性感染和其他慢性病史者。本研究獲榆林市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或近親屬對(duì)研究方案簽署知情同意書。

1.2 方法 所有研究對(duì)象均抽取晨起空腹靜脈血6 mL，常溫下于3 500 r·min-1離心10 min，留取血清分裝于兩個(gè)抗凝管中，保存于-70 ℃冰箱以備檢。利用日立7600全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑對(duì)尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、尿酸(UA)和胱蛋白酶抑制劑C(CysC)進(jìn)行檢測。利用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA法)對(duì)血清中HE4水平進(jìn)行檢測，試劑盒購自上海研卉生物科技有限公司，所有操作均按照試劑盒說明進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 CKD患者和對(duì)照組血清中HE4、BUN、Scr、UA和CysC比較 與對(duì)照組相比，CKD患者血清HE4、BUN、SCr、UA和CysC水平均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CKD患者中，CKD3期、CKD4期和CKD5期患者血清HE4、BUN、SCr、UA和CysC水平均高于CKD1期和CKD2期患者，且CKD2期患者血清HE4高于CKD1期，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 CKD患者和對(duì)照組血清中HE4、BUN、Scr、UA和CysC比較

注：與對(duì)照組相比，aP<0.05；與CKD1期相比，bP<0.05；與CKD2期相比，cP<0.05；與CKD3期相比，dP<0.05；與CKD4期相比，eP<0.05。

2.2 CKD患者血清中HE4水平與其他指標(biāo)相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析顯示，CKD患者血清中HE4水平與BUN、SCr和CysC均呈正相關(guān)(r=0.295、0.342和0.416，P<0.05)；Spearman相關(guān)分析顯示，CKD患者血清中HE4水平與CKD分期呈正相關(guān)(rs=0.497，P<0.05)。

2.3 CKD患者血清中不同指標(biāo)在預(yù)測腎功能不全中的價(jià)值 ROC曲線分析顯示，CKD患者血清中HE4、BUN、SCr、UA和CysC均對(duì)腎功能不全具有預(yù)測價(jià)值，且HE4在預(yù)測腎功能不全時(shí)，曲線下面積、靈敏度和特異度均優(yōu)于BUN、SCr、UA和CysC，見表2。

表2 CKD患者血清中不同指標(biāo)在預(yù)測腎功能不全中的價(jià)值

3 討論

CKD是發(fā)病率較高、危害較大的腎臟疾病，但該病早期診斷及人群知曉率卻較低，有研究指出[8]，我國成人CKD患病率高達(dá)10.8%，但知曉率不足13.0%。已成為威脅人類健康的一大“殺手”。 HE4作為一種新發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物，是早期診斷女性上皮性卵巢癌的指標(biāo)[9]，有研究指出[10]，HE4可能通過抑制多種蛋白酶活性而參與了腎臟纖維化過程。也有研究指出[11]，HE4可表達(dá)于人腎遠(yuǎn)曲小管中。本研究顯示，與對(duì)照組相比，CKD患者血清HE4升高，CKD患者中，CKD3期、CKD4期和CKD5期患者血清HE4水平均高于CKD1期和CKD2期患者，且CKD2期患者血清HE4高于CKD1期，說明CKD患者血清中HE水平出現(xiàn)升高，且隨著患者分期而逐漸增加，提示血清中HE水平可能與CKD患者病情進(jìn)展有關(guān)。

BUN和SCr是反映腎功能的常用指標(biāo)，在腎功能損害早期不敏感，但可在正常范圍內(nèi)，當(dāng)腎小球率過濾降低至正常值50%以下時(shí)，濃度迅速上升[12]，UA亦是反映腎臟排泄功能的指標(biāo)，但易受年齡、性別、飲食等因素的影響[13]，CysC作為近年來廣泛用于評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過功能的指標(biāo)，可更好的反映腎小球?yàn)V過功能[14]，本研究顯示，與對(duì)照組相比，CKD患者血清BUN、SCr、UA和CysC水平均升高， CKD患者中，CKD3期、CKD4期和CKD5期患者血清BUN、SCr、UA和CysC水平均高于CKD1期和CKD2期患者，說明CKD患者腎小球?yàn)V過功能受損，且四項(xiàng)指標(biāo)均在CKD3期及以上時(shí)迅速升高，提示這些指標(biāo)對(duì)早期腎功能變化不敏感。Pearson相關(guān)分析顯示，CKD患者血清中HE4水平與BUN、SCr和CysC均呈正相關(guān)，Spearman相關(guān)分析顯示，CKD患者血清中HE4水平與CKD分期呈正相關(guān)，進(jìn)一步說明CKD患者血清中HE4水平與患者腎小球?yàn)V過功能有關(guān)，可作為評(píng)估CKD患者病情嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)。ROC曲線分析顯示，CKD患者血清中HE4、BUN、SCr、UA和CysC均對(duì)腎功能不全具有預(yù)測價(jià)值，且HE4在預(yù)測腎功能不全時(shí)，曲線下面積、靈敏度和特異度均優(yōu)于BUN、SCr、UA和CysC，說明CKD患者血清中HE4對(duì)早期發(fā)現(xiàn)腎功能不全具有重要輔助診斷價(jià)值。

綜上所述，CKD患者血清中HE4水平出現(xiàn)升高，且隨患者分期而逐漸增加，可作為早期發(fā)現(xiàn)腎功能不全的輔助診斷指標(biāo)，因此，對(duì)于臨床上發(fā)現(xiàn)患者血清HE4水平升高時(shí)，應(yīng)排除CKD的可能。

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Changes of serum HE3 levels in various stages of chronic kidney disease and its clinical significance

WANG Xiaoliang1,ZHAO Yingshui2

(1.DepartmentofLaboratory,FirstHospitalofYulinCity,Yulin，Shaanxi719000，China;2.NorthwestUniversity,Xi’an,Shaanxi710000,China)

Objective To investigate the changes of serum human epididymis protein 4(HE3)levels in various stages of chronic kidney disease and its clinical significance.Methods Totally136 cases of patients with chronic kidney disease(CKD)were selected.According to estimated glomerular filtration rate(eGRF),the patients were assigned stage 1 group(n=41),stage 2 group(n=33),stage 3 group(n=17),stage 4 group(n=21)and stage 5 group(n=24).The eGFR<60 mL·min-1was used as the diagnostic criteria for renal dysfunction.In the same period,40 healthy subjects were selected as control group.The blood urea nitrogen(BUN),serum creatinine(Scr),uric acid(UA)and cystatin C(CysC)were detected.The serum level of HE4 was detected by using enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA method).The values of different indicators in predicting renal dysfunction were analyzed by using receiver operating characteristic curve(ROC curve).Results Compared with the control group,the serum levels of HE4,BUN,Scr,UA and CysC in patients with CKD were increased.Among the patients with CKD,the serum levels of HE4,BUN,Scr,UA and CysC in stage 3 group,stage 4 group and stage 5 group were higher than stage 1 group and stage 2 group,and the serum level of HE4 in stage 2 group was higher than stage 1 group.The differences were statistically significant(P<0.05).Pearson correlation analysis showed that the serum level of HE4 in patients with CKD was positively correlated with BUN,Scr and CysC(r=0.295,0.342 and 0.416,respectively;P<0.05).Spearman correlation analysis showed that the serum level of HE4 in patients with CKD was positively correlated with CKD staging(rs=0.497,P<0.05).ROC curve analysis showed that the serum levels of HE4,BUN,Scr,UA and CysC in patients with CKD all had values in predicting renal dysfunction,and as for HE4,the area under the curve,sensitivity and specificity were better than BUN,Scr,UA and CysC.Conclusions The serum level of HE4 was elevated in patients with CKD,and was gradually increased with the staging of patients,which could be used as adjuvant diagnostic marker for early detection of renal dysfunction.

Chronic kidney disease;HE4;Staging;Renal dysfunction

陜西省科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2011K12-69)

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.11.019

2016-06-20，

2016-10-09)