摘要：缺血性腦血管病高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率，嚴(yán)重威脅人類健康和壽命，腦缺血后激活的小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與神經(jīng)損害密切相關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞與腦缺血之間的關(guān)系為治療缺血性腦疾病提供新的思路。小膠質(zhì)細(xì)胞在腦缺血中具有損害和保護(hù)雙重作用。充分發(fā)揮小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)作用，抑制其損害作用，是治療缺血性腦疾病有價(jià)值的新方向。

關(guān)鍵詞：小膠質(zhì)細(xì)胞；腦缺血；炎癥反應(yīng)

腦血管病是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致人類死亡的第二大疾病，目前已成為我國(guó)第一位致殘和死亡原因的疾病，嚴(yán)重威脅著人類健康和壽命，特別是缺血性腦血管病（ICVD）約占全部腦血管疾病的80%，發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高。自從19世紀(jì)末分離發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞（MG）以來(lái)，隨著研究的深入，越來(lái)越多的研究證明免疫性炎癥在腦缺血后神經(jīng)元損傷和梗死區(qū)的擴(kuò)大即遲發(fā)性腦組織損傷中發(fā)揮著重要作用[1]。參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞包括來(lái)自循環(huán)血液中的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和腦內(nèi)的MG。其中MG的激活是觸發(fā)免疫性炎癥發(fā)生的重要機(jī)制[2]。

1 MG生理學(xué)的特性

MG在中樞系統(tǒng)分布較廣，占膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的5%～10%，是腦組織中排名第三的重要免疫細(xì)胞。處于不同的生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)期以及生理病理狀態(tài)，MG表現(xiàn)出不同的形態(tài)特征。在胚胎時(shí)期，MG呈阿米巴樣，胞體較大呈“圓形”，成年后呈分支樣，胞體較小，有伸向各個(gè)方向的突起。正常的生理情況下，MG表現(xiàn)為分枝樣，處于靜息狀態(tài)的MG以一定的頻率與神經(jīng)元的突觸保持聯(lián)系，形成神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞功能單位。中樞神經(jīng)損傷后，靜息型MG在形態(tài)和功能上迅速發(fā)生可塑性變化，轉(zhuǎn)化為阿米巴樣的活化型MG，并具備變形、分泌、吞噬等功能，參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理過(guò)程及損傷修復(fù)。當(dāng)刺激消除后，活化型MG可逆性恢復(fù)到靜息型狀態(tài)。

2 腦缺血誘導(dǎo)MG的激活

在正常的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中，MG通過(guò)吞噬作用清除死亡細(xì)胞和變性物質(zhì)，使腦細(xì)胞的新生和凋亡維持平衡狀態(tài)，保證腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性和可塑性。MG對(duì)周圍病理變化反應(yīng)表現(xiàn)較強(qiáng)的敏感性，在神經(jīng)系統(tǒng)損傷的早期立即就被激活，是損傷后第一個(gè)做出反應(yīng)的應(yīng)答細(xì)胞。腦缺血事件發(fā)生后數(shù)分鐘后即可監(jiān)測(cè)到MG的相關(guān)反應(yīng)[10]，腦缺血發(fā)生后，閉塞的血管致相關(guān)區(qū)域缺血缺氧，該處腦組織細(xì)胞氧和葡萄糖剝奪導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，隨后產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)、自由基、一氧化氮（NO）和超氧化物等能活化靜息狀態(tài)下具有神經(jīng)元依賴性的MG。生理?xiàng)l件下受到抑制的炎癥反應(yīng)相關(guān)的信號(hào)發(fā)生改變也促進(jìn)了MG的活化。MG的活化機(jī)制是多種因子和通道參與的復(fù)雜過(guò)程。

3 MG在腦缺血損傷中的雙重作用

MG具有不同功能的極化表型：具有神經(jīng)毒性的M1型和具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)的M2型。而這種表型極化由組蛋白H3k27me3去甲基化酶Jmjd3所調(diào)控。在MG中敲低Jmjd3后，M2型marker的表達(dá)受到抑制，而M1型marker表達(dá)相應(yīng)上升，這也導(dǎo)致了與其共培養(yǎng)的神經(jīng)元大量死亡。

3.1 MG在腦缺血損傷中的毒性作用 在持續(xù)性局灶性腦缺血的模型中，MG活化高峰在缺血后48h，神經(jīng)元凋亡高峰在72h，可推斷出MG參與了神經(jīng)元的凋亡過(guò)程[3]。MG主要通過(guò)直接和間接兩種途徑發(fā)揮細(xì)胞毒性作用：①與神經(jīng)細(xì)胞直接接觸：MG參與免疫反應(yīng)時(shí)TLR2和TLR4被活化，活化過(guò)程中產(chǎn)生的過(guò)氧化亞硝酸鹽使神經(jīng)元外部的磷脂酰絲氨酸殘基外在化，發(fā)出“吃我”信號(hào)，誘導(dǎo)MG的吞噬作用，造成神經(jīng)細(xì)胞損傷[4]。②通過(guò)釋放和（或）分泌一系列細(xì)胞因子、化學(xué)活性物質(zhì)、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和神經(jīng)毒性物質(zhì)，引發(fā)免疫炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[5]。

3.2小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)作用 MG的吞噬作用能損傷神經(jīng)元，也能減輕炎癥反應(yīng)。激活的MG也具有神經(jīng)保護(hù)作用。腦缺血后，活化后的MG一方面轉(zhuǎn)化為吞噬細(xì)胞，通過(guò)吞噬死亡的神經(jīng)細(xì)胞、變性的突觸、腦內(nèi)浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞等有害物質(zhì)[6]，以及節(jié)約維持電化學(xué)梯度的生物能為神經(jīng)元再生、死亡周邊神經(jīng)元的存活以及形成新的神經(jīng)結(jié)構(gòu)創(chuàng)造了條件。另一方面MG在先前一系列炎癥因子產(chǎn)生后分泌相關(guān)抗炎物質(zhì)IL-4、IL-10以及多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)因子（GDNF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）等[7]。

4 討論

MG在缺血性腦血管疾病中是一把“雙刃劍”，同時(shí)扮演損害和保護(hù)兩種方向相反的作用。M1型和M2型的表達(dá)優(yōu)勢(shì)取決于刺激的強(qiáng)度、刺激的類型和局部因子分布的不同等微環(huán)境的差異。簡(jiǎn)單的抑制MG的激活并不能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元損害的進(jìn)程，甚至截?cái)嗔松窠?jīng)元修復(fù)所必需的條件。缺血早期MG主要表現(xiàn)為M2型，高峰為3～5d，并逐漸轉(zhuǎn)化為M1型，持續(xù)至14d[8]。具有神經(jīng)保護(hù)作用的M2型主要出現(xiàn)在腦缺血后早期且持續(xù)時(shí)間較短，而損害性質(zhì)的M1型表達(dá)高峰較M2滯后但持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)腦梗死早期（12h之內(nèi)）移植的MG減輕了腦梗死后神經(jīng)功能缺損癥狀，提示腦梗死早期的MG具有神經(jīng)保護(hù)作用。MG的分型分化具有明顯的細(xì)胞因子依賴性，LPS和LPS+INF-γ可使N9MG向M1型巨噬細(xì)胞方向極化，IL-4可促使N9膠質(zhì)細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞方向極化[9]。研究調(diào)控MG激活下游過(guò)程中的相關(guān)通路、細(xì)胞分子、受體等的表達(dá)水平，促使MG分型向保護(hù)型轉(zhuǎn)化，充分發(fā)揮MG的神經(jīng)保護(hù)作用，抑制其神經(jīng)損害作用，是治療缺血性腦血管病的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

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編輯/趙恒德