摘要：膀胱過度活動癥是指以尿急為特征的癥候群，其患者在泌尿外科門診的就診比例不斷增高，發(fā)病機制尚不完全明確，治療方法有限?，F(xiàn)在對于OAB的病因研究有多種學(xué)說，膀胱ICC細(xì)胞與其發(fā)生有密切聯(lián)系。OAB的治療包括行為療法，藥物治療，神經(jīng)調(diào)節(jié)等。

關(guān)鍵詞：膀胱過度活動癥；膀胱ICC細(xì)胞；診斷

近些年膀胱過度活動癥患者在泌尿外科門診的就診比例不斷增高。由于發(fā)病機制不完全明了，尤其在基層醫(yī)院，診斷及治療方法有限，許多患者長期被其困擾，OAB的概念首先由Abrams于1997年提出，膀胱過度活動癥是指以尿急為特征的癥候群，常伴有尿頻和夜尿癥狀，伴或不伴有急迫性尿失禁，不包括由泌尿系感染、結(jié)核、結(jié)石，腫瘤等膀胱病變所致的癥狀。國內(nèi)一項流行病學(xué)統(tǒng)計調(diào)查研究認(rèn)為高齡，糖尿病，肥胖和男性均為OAB發(fā)生的危險因素[1]?，F(xiàn)在，越來越多的深入研究逐漸揭開了OAB的病變機理，越來越多新型治療手段的應(yīng)用也為OAB患者帶來了希望。本文查閱近年國內(nèi)外有關(guān)文獻資料，就膀胱過度活動癥治療的研究進展做一簡要綜述。

1病因

以往對OAB的病因，有多種學(xué)說，包括逼尿肌不穩(wěn)定，盆底肌功能異常，膀胱感覺過敏等。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們也逐漸證實了其中部分發(fā)病機制，漸漸提出神經(jīng)源性學(xué)說及肌源性學(xué)說。雖然普遍認(rèn)為OAB是多種因素作用的結(jié)果，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)逼尿肌活動過度為其最直接原因，可以導(dǎo)致膀胱在即使是未充盈的狀態(tài)下突然收縮。膀胱能夠完成正常的生理功能，是由于支配膀胱的神經(jīng)與膀胱逼尿肌之間存著一種動態(tài)平衡.現(xiàn)在大量的研究已發(fā)現(xiàn)膀胱ICC細(xì)胞（Cajal間質(zhì)細(xì)胞）數(shù)量以及分布變化與逼尿肌功能異常有密切聯(lián)系。組織學(xué)證明ICC細(xì)胞廣泛存在于胃腸道及泌尿系統(tǒng)中，是一種有自發(fā)性節(jié)律性電活動的起搏細(xì)胞，膀胱內(nèi)的ICC細(xì)胞分布于移行上皮及感覺神經(jīng)末梢之間，被認(rèn)為是膀胱逼尿肌興奮收縮的發(fā)起點和原動力，張永革等通過免疫熒光技術(shù)對骶髓上損傷大鼠及正常大鼠的膀胱ICC細(xì)胞自發(fā)性鈣波幅度和頻率的比較發(fā)現(xiàn)前者ICC細(xì)胞的自發(fā)性興奮性高于后者，據(jù)此提出脊髓損傷后膀胱興奮性改變可能與膀胱ICC細(xì)胞的興奮性變化有關(guān)，參與了逼尿肌反射亢進的發(fā)生[2]，并且很多前瞻性的研究發(fā)現(xiàn)，ICC細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的多種離子通道（L型，T型鈣通道，鉀離子通道等）變化導(dǎo)致了其興奮性的改變。其中HCN4通道為近年研究的熱點，正常生理狀況下ICC細(xì)胞的自我節(jié)律性比較弱，不足以引起周圍逼尿肌的收縮，但隨著ICC細(xì)胞上的HCN4通道表達增加，其所引起的Ih電流增加導(dǎo)致細(xì)胞異常放電，從而引起逼尿肌不自主收縮[3]，并通過細(xì)胞間的縫隙連接逐漸擴大作用范圍，引起膀胱功能紊亂。

2診斷

OAB發(fā)病機制尚不清楚，缺乏準(zhǔn)確且臨床切實可行的客觀評估指標(biāo)，現(xiàn)有研究認(rèn)為腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF及神經(jīng)生長因子NGF可能參與到了OAB的發(fā)生，OAB患者尿液中的NGF，BDNF水平上升，提示其今后或許可以作為OAB診斷與療效評估的客觀指標(biāo)[4，5]。

3 OAB的治療

3.1行為治療 門診對OAB患者最常采用的干預(yù)措施。由于發(fā)現(xiàn)許多OAB患者常常伴有焦慮抑郁等心理疾患，首先對患者進行一些簡單的衛(wèi)生知識宣教是必須的，可以一定程度上打消他們的焦慮情緒及樹立對治療的信心。膀胱訓(xùn)練是治療OAB比較重要的方法。讓患者刻意推遲，逐漸延長每次排尿的間隔時間來改善排尿的反射反饋，從而達到抑制逼尿肌不穩(wěn)定收縮，提高每次排尿量的目的。但是依靠單一行為療法，收效緩慢，患者難以長期堅持，一般需結(jié)合藥物治療，二者也可相互促進。葉發(fā)根通過對60例OAB患者進行膀胱訓(xùn)練與托特羅定遞減聯(lián)合治療實驗發(fā)現(xiàn)，膀胱訓(xùn)練聯(lián)合藥物治療可明顯減少藥物的用量及副作用[6]。

3.2藥物治療 由于OAB的發(fā)生機制尚不完全清楚，目前臨床應(yīng)用的任何藥物治療方式僅僅改善癥狀，無法從根本上達到治愈目的。以往對OAB的治療藥物有抗膽堿能藥物，鈣通道阻滯劑，鉀通道開放劑，前列腺素合成抑制劑，鎮(zhèn)靜抗焦慮藥物等，隨著臨床的實際應(yīng)用，許多藥物臨床效果有限，已逐步淘汰，近些年一些新型藥物的開發(fā)應(yīng)用被逐漸接受?，F(xiàn)在主流的治療藥物有：

3.2.1膽堿能受體阻滯劑 仍為治療OAB的傳統(tǒng)藥物，主要通過抑制副交感神經(jīng)釋放的乙酰膽堿和毒覃堿受體結(jié)合，避免膀胱逼尿肌上的M2及M3受體激活而引起收縮。目前臨床上常用的有托特羅定，索利那新，奧昔不寧。對于托特羅定治療無效或不能耐受的患者，索利那新能顯著減少患者尿急、夜尿和尿失禁次數(shù)[7]。奧昔布寧為第3代治療尿失禁首選藥物，也漸漸被廣泛使用。方桂通過對80例OAB患者應(yīng)用索利那新治療后效果觀察分析發(fā)現(xiàn)患者的最大尿流率Qmax和PVR在治療以后無明顯變化，故對于一些BOO合并OAB患者，如良性前列腺增生，單用抗膽堿能藥物療效差，需要與α受體阻滯劑，如坦洛新聯(lián)合使用提高療效[8]。不容忽視的是此類藥物的副作用，如口干、視物模糊等，絕大多數(shù)患者無法長期應(yīng)用，近年一些新型給藥方式的應(yīng)用減少了抗膽堿藥物的副作用，奧昔布寧經(jīng)皮凝膠能有效改善藥代動力學(xué)，提高患者耐受性。因其脂溶性，可以很容易擴散穿過表皮到達真皮血管，能一定程度減少抗膽堿治療的不良反應(yīng)[9]。值得注意的是一些藥物的相互影響，許多老年癡呆患者應(yīng)用乙酰膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊可提高記憶和認(rèn)知能力，而臨床發(fā)現(xiàn)OAB在老年癡呆患者中的發(fā)病率相當(dāng)高，研究認(rèn)為如同時使用膽堿酯酶抑制劑和治療OAB的膽堿受體阻斷劑可能導(dǎo)致藥物誘發(fā)的阿爾茨海默氏癥發(fā)生，加重病情[10]。

3.2.2 β-3受體激動劑 現(xiàn)在大量研究發(fā)現(xiàn)膀胱的正常功能除了受毒蕈堿型乙酰膽堿受體介導(dǎo)外，還受到腎上腺素受體的調(diào)節(jié)，其中的β3-腎上腺素受體是調(diào)節(jié)人膀胱逼尿肌舒張最重要的因素，這為藥物治療OAB提供了新靶點。在人類膀胱中，β-3AR占所有β-AR的95%以上，被認(rèn)為是使人逼尿肌松弛的主要β-AR。FukashiYamamichi通過對18例被診斷患有OAB并同時疑似膀胱原位癌患者的膀胱粘膜活檢標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)β3-受體的高度表達與OABSS有密切關(guān)系，尤其與尿急迫癥狀相關(guān)[11]。近年來，大量基礎(chǔ)和臨床研究證實β-3AR激動劑有望成為治療OAB的一線用藥。米拉貝隆為目前常用的此類藥物之一。研究認(rèn)為米拉貝隆常用劑量每日50 mg具有良好的效果及耐受性[12]。周鑫通過對近年已發(fā)表米拉貝隆治療OAB文獻的薈萃分析，結(jié)果米拉貝隆每日50 mg在改善24 h的尿失禁平均次數(shù)、排尿的平均排出量、尿急平均次數(shù)方面優(yōu)于安慰劑。另外諸如常見的高血壓、心律不齊、尿潴留等導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰及劑相近，證明其安全性[13]。

3.2.3 A型肉毒素逼尿肌注射 肉毒桿菌毒素是肉毒梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的神經(jīng)毒素，通過阻止乙酰膽堿釋放，達到抑制弱且不穩(wěn)定的逼尿肌收縮，卻不影響正常排尿。并且逼尿肌麻痹是暫時性的，一般3個月左右消失，需要重復(fù)給藥[14]。由于生產(chǎn)和儲存相對容易，目前常用的為A型肉毒素（BTA）[15]。肉毒素注射后一般7～10 d達最大效果，作用持續(xù)6～12個月，但也取決于注射劑量，大劑量注射后持續(xù)時間長，但同時尿潴留的風(fēng)險也加大。注射肉毒素的副作用包括注射部位的疼痛，血尿，尿路感染，尿潴留等。劉欣健對膀胱不同部位注射肉毒素A治療難治性膀胱過度活動癥文獻的Meta分析，三種注射方式治療OAB的安全性和療效無明顯差異，但不建議在膀胱三角區(qū)注射肉毒素治療OAB[16]。

3神經(jīng)調(diào)節(jié)治療

藥物治療副作用影響了患者OAB對持續(xù)治療的依從性。基于對膀胱排尿反射通路的研究，目前神經(jīng)調(diào)節(jié)成為了一種新興療法，成為藥物治療無效后的一種選擇。機理是利用電流刺激骶髓的特定神經(jīng)根，從而影響排尿反射神經(jīng)通路。目前應(yīng)用較多的是骶神經(jīng)刺激及外周電刺激，其中骶神經(jīng)刺激（SNS）效果明顯，但由于其植入性電極為侵入性電刺激，費用高昂，有手術(shù)創(chuàng)傷，一些非侵入性電刺激治療，比如經(jīng)脛后神經(jīng)電刺激也取得一定療效，Sadk[17]通過對30例年齡20～59歲的女性患者進行經(jīng)皮脛后神經(jīng)電刺激治療的研究發(fā)現(xiàn)其對排尿次數(shù)及急迫性尿失禁癥狀的改善作用明顯。

4結(jié)論

OAB雖不危及性命，但對患者生活影響極大，目前OAB還是一種慢性疾病，需要長期反復(fù)的治療來改善生活質(zhì)量，隨著OAB研究的深入，發(fā)病機制也被逐步揭示，未來可能尋求到新的治療靶點，比如針對膀胱ICC細(xì)胞離子通道研發(fā)更加安全且高效的藥物，有望從根本上治愈OAB。

參考文獻：

[1]廖義翔.中老年人膀胱過度活動癥危險因素調(diào)查分析[J].臨床泌尿外科雜志，2015，09.

[2]張永革.逼尿肌反射亢進大鼠膀胱ICC細(xì)胞興奮性變化及意義[J].臨床泌尿外科雜志，2015，02.

[3]薛力.HCN4通道在OAB大鼠模型膀胱中的表達和意義[J].臨床泌尿外科雜志，2015，10.

[4]楊明州.尿液NGF與BOO伴發(fā)OAB疾病關(guān)系的研究進展[J].臨床泌尿外科雜志，2015，04.

[5]侯瑞鵬.腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在膀胱過度活動癥無創(chuàng)診斷中的應(yīng)用研究[J].臨床泌尿外科雜志，2015.

[6]葉發(fā)根.膀胱訓(xùn)練與托特羅定遞減聯(lián)合治療老年女性膀胱過度活動癥30例[J].中國老年學(xué)雜志，2013.

[7]殷鋒彥.索利那新治療前列腺電切術(shù)后膀胱過度活動癥的臨床觀察[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志，2012.

[8]高中偉.坦索羅辛聯(lián)合索利那新在治療輕中度良性前列腺增生合并膀胱過度活動癥中的療效分析[J].中華男科學(xué)雜志，2014.

[9]Rajan Rajabalaya.Transdermal delivery of oxybutynin chloride proniosomal gels for the treatment of overactive bladder[J].Drug Delivery，2015.

[10]楊磊.膀胱過度活動癥的抗膽堿治療及其不良反應(yīng)[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)，2014，24.

[11]Fukashi Yamamichi1.Beta-3 adrenergic receptors could be significant factors for overactive bladder-related symptoms[J].Int J Clin Exp Pathol，2015，8（9）：11863-11870.

[12]Christopher R Chapple.Mirabegron 50 mg once-daily for the treatment of symptoms of overactive bladder： An overview of efficacy and tolerability over 12 weeks and 1 year[J]. International Journal of Urology ，2014，21：960-967.

[13]周鑫.米拉貝隆治療膀胱活動過度癥的薈萃分析[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志，2015，07：16.

[14]南勛義.A型肉毒素在泌尿外科臨床應(yīng)用的現(xiàn)狀[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志，2013.

[15]劉欣健.膀胱不同部位注射肉毒素A治療難治性膀胱過度活動癥的Meat分析[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志，2015.

[16]Marius Alexandru Moga.Botulinum-A Toxin's efficacy in the treatment of idiopathic overactive bladder[J].2015， 65（1）.

[17]Sadk Kzlyel.Role of percutaneous posterior tibial nerve stimulation either alone or combined with an anticholinergic agent in treating patients with overactive bladder[J].Turk J Urol，2015，41（4）：208-214.

編輯/申磊