摘 要：隨著創(chuàng)新藥技術(shù)的發(fā)展，人們對藥品的質(zhì)量要求也在不斷提高。近20年來，有關(guān)原料藥的起始物料選擇問題一直是人們關(guān)注的焦點。隨著ICH Q11指導(dǎo)原則的出臺，ICH地區(qū)對起始原料的選擇逐漸達成一致。相對而言，我國在起始物料選擇方面存在許多問題。文章通過國內(nèi)外對起始物料選擇的基本原則的分析比較，提出了有關(guān)起始物料選擇的建議，以期提高原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量，進一步完善我國的相關(guān)原則。

關(guān)鍵詞：原料藥；起始物料；ICH

前言

起始物料的選擇及質(zhì)量控制是原料藥開發(fā)的重要組成部分，監(jiān)管藥品、注冊申報原料藥和GMP要求的實施都是從起始物料開始的，而我國監(jiān)管機構(gòu)重點關(guān)注的是原料藥的生產(chǎn)過程，對于原料藥起始物料選擇問題的認識明顯滯后。制定完整的起始物料選擇的準則有助于規(guī)范原料藥的生產(chǎn)，提高原料藥的質(zhì)量。文章針對我國化學(xué)合成原料藥申報中起始物料選擇的問題進行探討，旨在提出建議方案，完善相關(guān)準則，提高藥品生產(chǎn)的質(zhì)量。

1 起始物料選擇的重要性

ICH Q7對起始物料的定義為：起始物料通常具有明確的物理、化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)，主要用于生產(chǎn)某種原料藥并成為該原料藥結(jié)構(gòu)中重要組成部分的原材料、中間藥或者其他原料藥。其可以是商業(yè)來源的物料，可以通過商業(yè)合同或協(xié)議購自一家或多家供應(yīng)商，也可以由申報者自行生產(chǎn)。自1987年美國FDA發(fā)布關(guān)于起始物料的指導(dǎo)原則后，歐盟ENA和ICH等監(jiān)管機關(guān)紛紛對起始物料的選擇做出要求。近年來，有關(guān)起始物料的選擇問題一直是全球所關(guān)注的要點。起始物料是某原料藥的重要組成部分，在對起始物料進行選擇時，如果物料本身含有雜質(zhì)，那么在進行原料藥生產(chǎn)過程中，雜質(zhì)或雜質(zhì)的轉(zhuǎn)化物也很有可能隨之進入后續(xù)反應(yīng)中，從而影響原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量；或是起始物料的某些質(zhì)量屬性受到雜質(zhì)的影響而改變，最后影響原料藥的品質(zhì)。

2 國外對起始物料選擇的基本要求

2.1 美國對起始物料選擇的基本要求

根據(jù)1987年和2004年美國FDA的藥品評價與研究中心發(fā)布的有關(guān)起始物料選擇的指導(dǎo)原則及相關(guān)的參考文獻，我們可以看出美國對于起始物料的選擇有以下四點基本要求：其一，起始物料必須是所生產(chǎn)的原料藥的重要組成成分。其二，申報資料必須包含加工起始物料的工廠地址，如果制造地址是在同一棟建筑內(nèi)進行生產(chǎn)搬遷，或是在制造地址發(fā)生的建筑活動則不需要重新申報，否則將根據(jù)此類變更進行重新申報。其三，選擇使用的起始物料必須是可以在化學(xué)文獻中查到其詳細內(nèi)容的。起始物料、起始物料中的雜質(zhì)和雜質(zhì)在生產(chǎn)過程中的轉(zhuǎn)化物的總含量不得超過原料藥重量的0.10%。其四，起始物料的結(jié)構(gòu)不能太過復(fù)雜，必須是使用普遍的技術(shù)就能夠區(qū)分起始物料和其潛在的異構(gòu)體和類似物。

2.2 歐盟對起始物料選擇的基本要求

根據(jù)歐盟的原料藥審評監(jiān)督機構(gòu)EMA和EDQM發(fā)布的相關(guān)技術(shù)文件，我們可以看出歐盟關(guān)于起始物料的選擇有以下五點基本要求：其一，起始物料是原料藥的重要組成結(jié)構(gòu)，所以起始物料的結(jié)構(gòu)、相對大小和復(fù)雜性都應(yīng)不和原料藥相似。其二，起始物料的性質(zhì)要經(jīng)過完整、充分的化學(xué)檢測。其三，在起始物料合成原料物料時，反應(yīng)過程要包含多個共價鍵的形成或斷裂的步驟。其四，起始物料或中間體的質(zhì)量標準和合成路線及質(zhì)量控制檢測（包括中控、所用所有物料的檢測方法）務(wù)必與已批準的保持一致。其五，申報資料要包含起始物料的生產(chǎn)商名稱和生產(chǎn)地址，生產(chǎn)地點必須保持不變，如有變更，要及時申報并發(fā)表原意接受檢查的聲明，要嚴格按照申報文件和GMP法規(guī)組織生產(chǎn)。

2.3 ICH對起始物料選擇的基本要求

ICH在調(diào)查分析各成員國和地區(qū)要求的基礎(chǔ)上，從科學(xué)的角度提出了關(guān)于起始物料選擇的五點基本要求：其一，原料藥的物理性質(zhì)大部分取決于生產(chǎn)末端的最后結(jié)晶步驟，所以要注意原料藥生產(chǎn)后期的操作，減少雜質(zhì)的引入。其二，申報資料要詳細的記錄生產(chǎn)原料藥的工藝順序和對雜質(zhì)的控制，轉(zhuǎn)化和清除的化學(xué)步驟等，監(jiān)管部門要根據(jù)申報資料對原料藥和原料藥生產(chǎn)工藝是否得到充分控制進行分析評價。其三，申報資料要包括影響原料藥雜質(zhì)譜的生產(chǎn)步驟。其四，起始物料的每一次使用都要遵循GMP的要求，要依據(jù)GMP的原則進行生產(chǎn)且要結(jié)合正確的控制策略來提高原料藥的質(zhì)量。其五，起始物料必須要具有確定的化學(xué)結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)，一般中間體不可作為起始原料物。

3 國內(nèi)對起始物料選擇的基本要求

根據(jù)我國2005年的《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》、2008年的《化學(xué)藥品技術(shù)標準》及2012年的“化藥共性問題解答——藥學(xué)”等指導(dǎo)原則，有關(guān)起始物料的選擇有以下幾點要求：其一，起始物料是原料藥的重要組成成分。其二，原料藥生產(chǎn)商要對起始物料的雜質(zhì)進行全方面、系統(tǒng)的科學(xué)分析和鑒定，在此研究基礎(chǔ)上采取合理的方法來控制雜質(zhì)的含量，以確保原料藥的質(zhì)量。其三，起始物料要有穩(wěn)定的、可以滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的供應(yīng)來源。其四，起始物料的供應(yīng)商應(yīng)當嚴格按照統(tǒng)一的生產(chǎn)要求生產(chǎn)符合原料藥廠的起始物料。如果起始物料的工藝或控制有變化，供應(yīng)商要及時提供新的數(shù)據(jù)資料給原料藥廠，方便原料藥廠做出調(diào)整。

4 我國起始物料常見問題分析與改善措施

4.1 起始物料選擇的監(jiān)管

起始物料的選擇影響著原料藥的質(zhì)量。它不但是原料藥注冊申報工藝描述的起點，還是GMP實施和變更管理的起點。因此，對起始物料的監(jiān)管是藥品監(jiān)管的重中之重。然而就目前我國的監(jiān)管情況來看，藥品監(jiān)管機構(gòu)沒有將對起始物料的監(jiān)管放在重要位置上，并且監(jiān)管作用的定位不清晰。主要問題有：我國沒有明確的法律和指導(dǎo)要求來清晰的闡述起始物料和GMP實施的關(guān)系。在原料藥的指導(dǎo)批準文件中沒有清楚的劃分起始原料的范圍。對于起始物料的定義不夠準確，沒有將起始物料和其他物料明顯區(qū)分。有關(guān)起始物料的管理原則不明確，規(guī)定過于狹隘，沒有統(tǒng)籌管理。我們要針對上述問題進行改善，可以參考ICH Q7的規(guī)定，確定起始物料在藥品監(jiān)管的地位、完善起始物料的相關(guān)管理規(guī)則、進一步細化起始物料的認定和審查規(guī)定、將起始物料的相關(guān)信息列入原料藥注冊批準文件里。

4.2 起始物料的選擇與確認

起始物料的問題包括起始物料的選擇和起始物料的質(zhì)量控制兩個方面，且起始物料的質(zhì)量控制影響著起始物料的選擇。在質(zhì)量控制方面，我國的相關(guān)要求大致符合國際標準。而在起始物料的選擇方面，我國的要求還不符合標準。對起始物料關(guān)鍵反應(yīng)步驟的要求更是沒有明確體現(xiàn)。針對上述問題，我們可以參考ICH Q11等指導(dǎo)原則完善起始物料選擇的基本要求?？梢哉埶帉W(xué)領(lǐng)域的專家針對起始原料的選擇在藥學(xué)溝通交流會上進行研討，制定出一套適合我國國情的起始原料選擇的原則。細化申請資料，資料中必須要重點體現(xiàn)出雜質(zhì)的控制和生產(chǎn)過程中的轉(zhuǎn)化及清除情況。

4.3 起始物料相關(guān)信息的提交

我國對于起始物料相關(guān)信息的提交要求主要體現(xiàn)在《化學(xué)藥品技術(shù)標準》和《CTD格式申報資料撰寫要求（原料藥）》中，但對于關(guān)鍵的起始原料仍然缺少具體的指導(dǎo)原則。為保證原料藥的質(zhì)量，我們可以參考美國和歐盟的相關(guān)要求，對起始物料信息的提交原則進行改善：申請材料要指出起始物料生產(chǎn)商名稱、聯(lián)系方式和生產(chǎn)地點，要提供各起始物料的質(zhì)量標準、分析方法和檢驗報告，原料藥生產(chǎn)的工藝流程，使用的溶劑、試劑和催化劑。

5 結(jié)束語

隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，進一步提高醫(yī)藥質(zhì)量，強化醫(yī)藥療效是人們迫切需要的。起始物料是決定原料藥質(zhì)量的重要成分。只有完善起始物料選擇標準，才能提高藥品質(zhì)量，為人們的生命安全提供保障。

參考文獻

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